白藜芦醇是天然存在的一种多酚类化合物,于1940年被日本科学家Takaoka首先从毛叶藜芦中提取得到[1]。它广泛存在于葡萄、花生、虎杖等70余种植物或其果实中,是植物的一种次生性代谢产物,在植物抵抗病菌感染时起着重要的作用。20世纪90年代,流行病学调查发现,虽然西方人饮食习惯相似,动物性脂肪的摄入均较高,但法国人心血管疾病的发病率最低,人们把这一现象称为“法兰西悖论”,后来研究发现这一现象与法国人喜爱喝富含白藜芦醇的葡萄酒有关[2-4]。1997年,Jang等[5]发现,白藜芦醇是一种潜在的抗肿瘤剂。2003年,Howiitz等[6]发现,白藜芦醇能延长酵母的寿命达70%。随后,Wood等[7]和Baur等[8]分别发现白藜芦醇能延长后生动物(蠕虫和果蝇)和小鼠的寿命。这些具有里程碑意义的研究推动了人们对白藜芦醇生物学功能的持续关注,研究结果表明其具有广泛的生物学活性,如抗氧化、抗炎症、调节糖脂代谢、保护心血管和延长寿命等[9]。近年来,随着人们对抗生素副作用认识的增强及对畜禽产品安全性要求的提高,天然植物提取物以其安全高效、无残留、不产生抗药性等特点,替代抗生素等传统的饲料添加剂应用于畜禽生产已经成为热点,现在将白藜芦醇应用于畜禽生产已见报道。本文就白藜芦醇所具有的抗氧化、抗炎症、抗肥胖功能及其在畜禽生产中的应用现状进行综述。
1 白藜芦醇的理化性质和生物学利用率白藜芦醇的化学名为3, 4, 5-三羟基-反-均二苯代乙烯,分子式为C14H12O3,相对分子质量为228.2,难溶于水,易溶于有机溶剂甲醇、乙醇和丙酮等[10]。自然界中,白藜芦醇以自由态及其糖苷2种形式存在,具有顺式和反式2种异构体,即顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇及顺式白藜芦醇糖苷、反式白藜芦醇糖苷,其中反式异构体的活性远高于顺式异构体。反式异构体的稳定性好,而顺式异构体不稳定,在紫外线诱导下较易转变成反式异构体,因此植物体内白藜芦醇及其糖苷主要以反式异构体为主[11]。
白藜芦醇的生物学利用率低,这主要是由于其低水溶性、高代谢率和高排出速度造成的[12-13]。肠道、肝脏和肺脏是白藜芦醇代谢的主要器官[14]。Wenzel等[13]指出,约75%的白藜芦醇通过尿液和粪便排出,生物学利用率几乎为零。Azorín-Ortuño等[12]发现,给猪灌服白藜芦醇(5.9 mg/kg BW)6 h后,白藜芦醇及其代谢产物65.1%存在于胃肠道,7.7%存在于尿液,1.2%存在于胆汁,但仅仅0.5%存在于组织器官。
2 白藜芦醇的生物学功能及机理 2.1 抗氧化功能及机理正常生理状态下,动物机体内活性氧簇(ROS)含量处于动态平衡状态,但当动物遭受应激刺激后,机体内ROS会大量积聚,诱使组织细胞脂质氧化、蛋白质变性及DNA氧化损伤[15-16],最终导致畜禽生产性能下降甚至疾病发生。因此,及时清除机体内多余ROS对于维持动物健康及生产具有重要意义。大量研究表明,白藜芦醇具有很强的清除自由基和提高机体抗氧化能力的功能。体外试验表明,人角化细胞经过10 mmol/L的白藜芦醇预处理24 h可显著降低烟雾诱导产生的ROS和蛋白羰基含量[17]。体内试验表明,小鼠饲粮中添加2 000和4 000 mg/kg白藜芦醇显著降低肝脏中ROS含量和血清中的丙二醛(MDA)含量[18]。抗氧化酶在清除自由基过程中起着重要的作用。超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶共同组成了机体内的酶性抗氧化系统。研究表明,白藜芦醇显著提高小鼠肝脏中SOD和GPx活性及血清中SOD活性[18]。Bujanda等[19]以大鼠为研究对象发现,饲粮添加白藜芦醇可显著增强肝脏中CAT活性。谷胱甘肽(GSH)在消除自由基方面起着重要作用,是动物机体非酶性抗氧化系统的重要组成部分。体内试验[18]和体外试验[20-21]均表明,白藜芦醇能够显著提高GSH的表达量。
核因子E2相关因子2(Nrf2) 作为转录因子调控一系列抗氧化相关基因的表达,从而调控抗氧化能力[22-23]。Nrf2的转录活性受到胞质阻抑蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap-1) 的调控。正常生理条件下,Nrf2在细胞质中与Keap-1结合形成复合体,诱导Nrf2经过泛素-蛋白酶体系统降解,从而阻止Nrf2进入细胞核中启动靶基因的表达;但当遭受氧化应激等刺激后,Keap-1与Nrf2解偶联,Nrf2的泛素化受到抑制,易位进入细胞核中发挥转录因子的作用,启动相关靶基因的表达[24]。在细胞核中,Nrf2与小Maf结合形成二聚体后与多种抗氧化基因前端启动子区抗氧化反应元件(ARE)结合,激活这些基因表达,以此增强机体对氧化应激的抗性。这些受调控的抗氧化酶基因包括:还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸苯醌氧化还原酶1(NQO1)、CAT、SOD、谷胱甘肽还原酶、亚铁血红素加氧酶1(HO-1) 等[23]。Ghanim等[25]研究表明,口服100 mg白藜芦醇5 h后,受试者单核细胞中Keap-1含量显著下降,Nrf2的DNA结合能力显著上升,并且伴随NQO1含量的上升。Ungvari等[26]用原代人冠状动脉内皮细胞研究表明,白藜芦醇能显著增加Nrf2及其下游抗氧化基因NQO1和HO-1的表达量,且白藜芦醇对这些基因的调控是Nrf2依赖性的。因此,白藜芦醇可能介导Nrf-2信号通路发挥其抗氧化功能。
2.2 抗炎功能及机理动物免疫系统常受到细菌、病毒、内毒素等刺激而处于激活状态。免疫系统激活常引起动物行为、代谢和神经内分泌的改变,最终导致动物的生长受阻和健康状态的恶化,这种现象称为免疫应激。动物处于免疫应激状态时会迫使机体产生炎性反应,从而缓解或者抵抗免疫应激的伤害。因此炎性反应的高低是动物体处于免疫应激状态强弱的标志。体内外试验均表明,白藜芦醇具有抗炎功能。Bujanda等[19]发现,大鼠饲粮中添加白藜芦醇可显著降低血清中肿瘤坏死因子(TNF)-α含量。Ghanim等[25]研究表明,白藜芦醇可显著降低受试者血浆中脂多糖(LPS)浓度,并显著降低单核细胞中Toll样受体4蛋白和白细胞介素(IL)-1β基因的表达量。Ølholm等[27]研究表明,白藜芦醇的干预显著缓解IL-1β刺激而提高的人脂肪组织移植体IL-6、IL-8及IL-1的基因表达量。Boscolo等[28]研究表明,白藜芦醇能显著抑制植物血凝素诱导的人外周血单核细胞的增殖和干扰素γ及TNF-α的释放。Ahn等[29]以3T3-L1脂肪细胞为研究材料发现,白藜芦醇显著降低经TNF-α诱导产生IL-6的分泌量及基因表达量。Zhu等[30]的研究也得到了相似的结果,并且表明这一过程与白藜芦醇抑制核转录因子kappa B(NF-κB)的活性有关。
NF-κB调控着一系列与炎症相关的基因表达,因此NF-κB信号通路在炎症发生发展过程中起着重要作用[31]。NF-κB的激活受NF-κB抑制性蛋白(IκB)和IκB激酶复合体(IKK)的调节。当NF-κB与IκB结合时,使NF-κB不能进入细胞核中发挥转录活性。TNF、IL-1、过氧化氢(H2O2)和内毒素等促炎因子可促进IκB的降解,从而释放NF-κB进入细胞核中发挥转录活性,调控炎症相关基因的表达,最终激发炎症反应[32]。研究表明,白藜芦醇能显著抑制不同类型细胞炎性因子的表达,如TNF-α、IL-β等,从而抑制NF-κB的活化[30, 31, 33-35]。Pellegatta等[36]以人内皮细胞为研究对象发现,白藜芦醇影响NF-κB的合成及磷酸化具有时间效应,短时间内并不能抑制NF-κB的合成,但延长处理时间(过夜)能显著降低IκB酪氨酸磷酸化,下调NF-κB转录水平,从而抑制NF-κB的合成。Ashikawa等[32]指出,白藜芦醇主要通过降低IKK活性,阻止IκB的磷酸化,进而抑制NF-κB的活化。因此,白藜芦醇可能是介导NF-κB信号通路发挥其抗炎症功能。
2.3 抑制脂肪沉积的抗肥胖功能及机理肥胖已经成为当今世界影响人类健康的主要疾病。肥胖与许多的慢性疾病密切相关,比如糖尿病、中风、高血压等[37]。因此,如何防止和治疗肥胖及由肥胖带来的相关问题是当今科学研究的热点之一。对于畜禽生产而言,脂肪的过量沉积不仅造成饲料资源的浪费,而且导致动物产品品质下降、繁殖性能降低等问题。因此,控制畜禽脂肪沉积对于畜禽生产而言至关重要。
研究表明,白藜芦醇能调节脂质代谢,抑制脂肪沉积[38]。体外试验表明,白藜芦醇显著促进脂肪细胞的凋亡[39-40],显著抑制前体脂肪细胞的增殖和分化[41-42],且显著降低脂肪细胞的生脂能力[43]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰-CoA羧化酶(ACC)等是脂肪代谢过程中重要的调控因子。Floyd等[44]研究表明,白藜芦醇显著降低3T3-L1脂肪细胞PPARγ和LPL的基因表达。Alberdi等[45]研究表明,白藜芦醇显著降低大鼠的皮下脂肪、肠系膜脂肪、附睾脂肪和肾周脂肪组织的沉积量,其机理可能与白藜芦醇显著降低FAS、ACC等生脂因子的基因表达,显著提高脂肪降解因子的基因表达有关。Zhang等[46]以猪为研究对象证实,白藜芦醇能通过调控脂肪代谢相关基因的表达,从而降低机体脂肪沉积。因此,白藜芦醇可能是通过抑制脂肪合成及转运相关调控因子的表达,同时提高脂肪分解代谢相关因子的表达,进而发挥其抗肥胖功能。
3 白藜芦醇在畜禽生产中的应用效果 3.1 提高畜禽生产性能Sahin等[47]研究表明,饲粮添加白藜芦醇对鹌鹑采食量(FI)、产蛋率、蛋重、蛋形指数和蛋壳厚度无显著影响,但显著提高蛋黄宽度。本实验室的研究结果显示,饲粮添加400 mg/kg白藜芦醇,饲喂科宝肉鸡21 d,显著提高饲料转化效率(FCR)[48]。热应激会导致畜禽生产性能降低,而白藜芦醇可有效缓解热应激对肉鸡生产性能的不利影响。研究发现,饲粮添加白藜芦醇(200、400、600 mg/kg)线性提高乌骨鸡FI、平均日增重(ADG)及FCR[49]。疫苗接种使肉鸡遭受应激,影响生产性能。Zhang等[50]研究表明,饲粮添加白藜芦醇(200、400、800 mg/kg)线性提高疫苗接种应激肉鸡的ADG。猪上的研究结果表明,饲粮添加白藜芦醇(300、600 mg/kg)对育肥猪体增重和FI无显著影响[46],但可显著提高猪卵母细胞的发育能力[51]。因此,白藜芦醇具有提高畜禽生产性能的功能,但其在不同畜禽生产动物及其不同生理阶段饲粮中的适宜添加比例尚需研究确定。
3.2 改善畜禽胴体品质和肉品质研究发现,饲粮添加白藜芦醇(300、600 mg/kg)饲喂育肥猪49 d,显著降低内脏脂肪重、肝脏重[46]、背膘厚和背最长肌滴水损失、剪切力、糖酵解潜能及24 h亮度(L24 h*)值,显著提高背最长肌粗蛋白质及肌红蛋白含量、24 h pH(pH24 h)和红度(a*)值[52]。刘丽莉[53]研究发现,白藜芦醇显著提高热应激乌骨鸡全净膛率,此外有提高腿肌率和半净膛率的趋势。众所周知,运输应激和热应激均会导致肉鸡肉品质下降。本实验室的研究结果显示,饲粮添加400 mg/kg白藜芦醇,饲喂科宝肉鸡21 d,可显著降低运输应激肉鸡胸肌滴水损失和乳酸脱氢酶活性,有降低L24 h*值和提高pH24 h的趋势[48]。此外,本实验室研究发现,饲粮添加白藜芦醇(400 mg/kg)显著提高热应激肉鸡胸肌a*和pH24 h,显著降低L24 h*和滴水损失[54]。因此,白藜芦醇具有改善畜禽胴体品质和肉品质的功能,但其作用机理尚需研究确定。
3.3 提高畜禽免疫功能法式囊、胸腺和脾脏是家禽重要的免疫器官,在家禽体液免疫及细胞免疫中起着关键作用,提高其指数对于家禽免疫功能有积极的意义[53]。张彩云等[55]研究发现,饲粮添加白藜芦醇(500、1 000、2 000 mg/kg)可线性提高肉鸡法氏囊指数,同时1 000 mg/kg的添加水平可显著提高血清中免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)含量。Liu等[49]研究表明,饲粮添加白藜芦醇(200、400、800 mg/kg)线性提高热应激乌骨鸡法式囊指数、胸腺指数和脾脏指数。Zhang等[50]研究表明,饲粮添加白藜芦醇(200、400、800 mg/kg)线性降低疫苗接种应激肉鸡肝脏NF-κB基因及脾脏IL-1β、IL-6和TNF-α基因表达量,线性提高脾脏指数。Liu等[56]研究表明,饲粮添加400 mg/kg白藜芦醇可显著降低热应激肉鸡空肠中NF-κB含量。此外,以猪为研究对象发现,白藜芦醇可显著降低接种蓝耳病弱毒苗育肥猪血清中IL-1β含量,显著提高蓝耳病特异性抗体滴度[57]。因此,白藜芦醇提高畜禽免疫功能可能是通过提高免疫器官指数及调控NF-κB信号通路相关因子表达实现的,但目前研究报道较少且不深入,还有待进一步研究。
3.4 提高畜禽抗氧化能力Zhang等[52]以育肥猪为研究对象发现,饲粮添加白藜芦醇(300、600 mg/kg)饲喂49 d可显著提高肌肉总抗氧化能力(T-AOC)和GPx基因表达量,同时显著降低肌肉MDA含量。以肉鸡为研究对象发现,饲粮添加2 000 mg/kg白藜芦醇显著提高肉鸡肌肉和肝脏中T-AOC和SOD活性,同时显著降低MDA含量[58]。Liu等[49]研究表明,饲粮添加白藜芦醇(200、400、800 mg/kg)线性提高热应激乌骨鸡血清中GSH含量及GPx、SOD和CAT活性,线性降低血清MDA含量。与此一致,本实验室的研究结果显示,饲粮添加白藜芦醇(400 mg/kg)显著提高热应激肉鸡肌肉T-AOC及CAT活性,显著降低肌肉MDA含量[54]。此外,饲粮添加白藜芦醇(400 mg/kg)可显著提高运输应激肉鸡肌肉SOD活性,显著降低肌肉MDA含量[48]。如前所述,Nrf2信号通路在机体抗氧化过程中起着至关重要的作用。Sahin等[59]以鹌鹑为研究对象发现,白藜芦醇可线性提高肝脏中Nrf2含量,并线性提高肝脏SOD、CAT及GPx活性。据此,白藜芦醇提高畜禽抗氧化能力可能通过介导Nrf2抗氧化信号途径实现,但尚需进一步研究予以阐明。
4 小结研发高效、无抗药性和安全的饲料添加剂是动物营养研究的一个重要方向。天然植物提取物因其多功能性、高效性等独特的特性受到了越来越多的关注。近年来,白藜芦醇的生物学功能陆续被报道,引起了动物营养领域研究者的关注。但是,当前关于白藜芦醇生物学功能的研究主要是以啮齿动物为研究对象开展,在畜禽上的研究报道还较少。因此,真正将白藜芦醇应用于畜禽生产实践仍然面临挑战。首先,白藜芦醇应用于畜禽生产的安全性还需评定;其次,白藜芦醇应用于不同畜禽生产的适宜添加量还需大量研究予以确定;最后,白藜芦醇对畜禽生产的作用机理还鲜有报道,还需深入的研究予以阐明。
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