2. 农业部奶及奶制品质量监督检验测试中心(北京), 北京 100193;
3. 中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所, 动物营养学国家重点实验室, 北京 100193
2. Ministry of Agriculture-Milk and Dairy Product Inspection Center, Beijing 100193, China;
3. State Key Laboratory of Animal Nutrition, Institute of Animal Science, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100193, China
霉菌毒素是一类主要由丝状真菌或霉菌次生代谢产生的天然生物性污染物[1]。常见的霉菌毒素有黄曲霉毒素(aflatoxin,AF)、赭曲霉毒素(ochratoxin,OTA)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivalenol,DON)、伏马菌素(fumonisin,FBs)、玉米赤霉烯酮(zearalenone,ZEA)、雪腐镰刀菌烯醇(nivalenol,NIV)等[2]。霉菌毒素会污染饲料和动物性食品(肉、蛋、奶等),对动物生产性能和人类健康造成极大的危害[3]。值得关注的是,在大多数情况下,霉菌毒素对饲料和食物的污染是混合型污染。通常饲喂自然污染的霉菌毒素饲料产生的中毒症状往往比饲喂纯化霉菌毒素的毒性效应要大,这是由于2种或2种以上的霉菌毒素存在互作效应导致的,多种霉菌毒素同时存在时的毒性可能表现为加性效应、亚加性效应、协同效应、增效效应或拮抗作用[4]。食物中残留的霉菌毒素在被吸收时会首先引起机体先天性免疫反应(包括促炎和抗炎细胞因子的分泌),但先天性免疫反应往往不足以完全消除危害因子[5-6]。而肠道作为抵抗外来污染物的首要器官,负责了机体70%的免疫防御。当肠道的第1道生物屏障——肠道黏膜屏障发生功能障碍时,不仅会引起肠道炎症的发生,还会大大增加机体暴露于外源性化学物质和病原菌的几率[7]。高浓度的霉菌毒素会通过影响肠道黏蛋白的mRNA表达水平、形成、分泌以及单糖组成等,导致肠道黏膜屏障功能受损,从而引起肠道功能的改变和肠道炎症等疾病的发生。基于肠道黏蛋白对于肠黏膜屏障防护作用的重要意义,本文就霉菌毒素对肠道黏蛋白产生的影响及作用机制进行综述。
1 肠道黏蛋白概述肠道黏膜屏障主要由肠道黏液层、肠道上皮细胞及共生的微生物群落共同构成。肠道黏液层的失常会导致整个机体的机能紊乱,如免疫功能受损、体重减轻、食物转化率降低等[8]。由肠道杯状细胞分泌的黏蛋白是构成肠道黏液层的主要成分,其与水结合形成黏液层覆盖在上皮游离面,发挥润滑和拮抗致病菌的肠道黏附和侵袭的作用[9-10]。肠道黏蛋白是一类相对分子质量较高的糖蛋白[11]。其分子由肽核心和糖链组成,肽核心富含苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基,糖链多以O-型糖苷键与肽核心的苏氨酸、丝氨酸残基连接,占黏蛋白分子质量的50%~70%[12](图 1)。肠道黏蛋白的显著特点为高度糖基化,在很大程度上黏蛋白的糖基化程度也决定着其对黏膜的保护程度[13]。
肠道黏蛋白主要分为膜结合型黏蛋白和分泌型黏蛋白2种,其中膜结合型黏蛋白(细胞表面黏蛋白)主要包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC17等。分泌型黏蛋白主要包括寡聚体黏蛋白MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6等[14-15]。不同类型的肠道黏蛋白其表达部位也不尽相同。迄今为止发现的21种黏蛋白基因中,就有15种表达于胃肠道的不同区域[16-17]。通常在正常人体的整个消化道均能发现分泌型黏蛋白,而膜结合型黏蛋白则高表达于肠上皮细胞,如在小肠主要表达的黏蛋白是MUC3[9, 19],MUC12主要表达于结肠[20],MUC17主要表达于小肠且高表达于十二指肠,但在横结肠中也有表达[21]等。分泌型黏蛋白主要在呼吸道、消化道上皮表面及实质性脏器的管道形成凝胶状的物理屏障,提供重要的物理、化学保护作用,并能捕捉上皮细胞表面的外来物质,维持上皮细胞表面生长因子浓度;而膜结合型黏蛋白的功能一般认为是形成立体位阻为易受损的上皮细胞提供保护,免于外界因子的攻击,同时也参与形成保护性的细胞外黏蛋白凝胶[22]。在正常情况下,在人类结直肠中的MUC2主要在肠腔的上皮表面形成保护屏障,以抵抗霉菌毒素等有害物质对黏膜的损伤[12, 23]。而膜结合型黏蛋白主要参与细胞信号传导、细胞黏附、细胞生长及免疫调节等[9]。但以往的研究证明膜结合型黏蛋白MUC1也是肠道黏膜屏障的一个重要成分,当肠道受到病原菌感染时,会引起MUC1蛋白水平的上调,从而抑制病原菌引起的炎症反应[24-26]。
2 霉菌毒素对肠道黏蛋白的影响 2.1 霉菌毒素对肠道黏蛋白单糖组成的影响霉菌毒素在与肠道接触时会使得肠道黏蛋白的单糖组成发生变化,进而导致肠道黏蛋白O-聚糖的低聚糖成分、结构发生改变,最终影响黏液层的完整性和肠道菌群的组成。黏蛋白中常见的单糖有N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine,GalNac)、N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine,GlcNac)、半乳糖(galactose,Gal)、岩藻糖(fucose,Fuc)、N-乙酰神经氨酸(N-acetylneuraminic acid,NeuAC,又称唾液酸),同时也发现了少量的N-甘露糖(mannose,MAN)类[27]。其中α-和β-连接的GalNac、GlcNac、Gal是肠道黏蛋白O-聚糖结构的主要组成部分。而O-聚糖的核心结构会被Fuc及NeuAC糖基进一步拉长和不断修饰。
Antonissen等[10]研究表明,与对照组相比,饲喂被霉菌毒素DON(4.6 mg/kg饲粮)、FBs(FB1+FB2,25.4 mg/kg饲粮)污染或DON(4.3 mg/kg饲粮)与FBs(22.9 mg/kg饲粮)混合污染的饲粮后,肉仔鸡十二指肠的黏蛋白单糖侧链中GalNac的比例在FBs或DON+FBs组中显著上升,而半乳糖的比例则显著下降;而在所有霉菌毒素组中,N-乙酰神经氨酸的比例均显著上升;甘露糖比例在FBs组呈下降趋势,海藻糖比例在DON组呈下降趋势。该结果提示霉菌毒素DON和FBs会通过改变黏蛋白的单糖组成对肉仔鸡的十二指肠黏液层产生影响。Applegate等[28]研究表明,分别给蛋鸡饲喂含0、0.6、1.2、2.5 mg/kg黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1,AFB1)的霉菌毒素污染饲粮2周后,观察到蛋鸡体重、采食量、产蛋量、杯状细胞数量、密度、粗黏蛋白分泌量等指标无显著变化;但随着AFB1浓度的升高,肠道隐窝深度呈线性增长,且AFB1浓度从0.6 mg/kg升高到1.2 mg/kg后唾液酸的分泌量显著增加12%。这表明低浓度的霉菌毒素也会引起蛋鸡肠道形态及肠道黏蛋白单糖组成的改变,而这些相应的改变可能有助于增强肠道对霉菌毒素的抵御作用。
2.2 霉菌毒素对肠道黏蛋白表达水平的影响一些针对人、小猪、小鼠体内或体外的研究表明,霉菌毒素(甚至较低浓度)可能会对肠道杯状细胞数量、黏蛋白mRNA表达水平及蛋白表达水平产生影响,从而导致肠道黏液层受损及肠道炎症的发生。
Bracarense等[29]证明,饲喂仔猪较低浓度的DON(3 mg/kg)或DON(3 mg/kg)+FBs(6 mg/kg)混合污染的饲粮5周后,观察到仔猪空肠及回肠内产生黏蛋白的杯状细胞数量减少,提示霉菌毒素可能会通过影响肠道杯状细胞数量进而对肠道黏蛋白的分泌水平产生影响。Wan等[30]研究表明,DON和ZEA混合毒素显著导致杯状细胞数量增加(杯状细胞增生),而杯状细胞特异性蛋白MUC2的mRNA表达水平也分别高出对照组和PF组(该组饲喂前1天霉菌毒素组的食物摄入量的平均值)约100%和118%。单独或混合的霉菌毒素DON、ZEA、NIV、FB1对不同比例的肠上皮细胞黏蛋白的影响表明霉菌毒素能够显著改变MUC5AC、MUC5B的mRNA表达水平和蛋白表达水平,但MUC5AC、MUC5B蛋白表达水平的变化程度相似且均小于转录水平的变化程度[31]。这表明至少转录后或翻译后的部分调控机制与霉菌毒素影响黏蛋白的分子合成和分泌密切相关。另外,Pinton等[32]研究表明人类杯状细胞(HT29-16E)和猪小肠外植体在暴露于霉菌毒素DON 48 h后,MUC1、MUC2和MUC3 mRNA表达水平及蛋白表达水平呈剂量依赖性下调,其中浓度为1 μmol/L时影响已达显著水平。这些研究表明霉菌毒素会对肠道黏蛋白的mRNA表达水平及蛋白表达水平产生影响,进而影响肠道黏膜屏障。上述报道中霉菌毒素所导致的肠道杯状细胞减少和增生、肠道黏蛋白表达水平上调和下调看似矛盾的现象可能是由于霉菌毒素激发了肠道黏膜屏障的不同机制(保护和损伤机制)引起的,这需要进一步的研究才能得以阐明。而霉菌毒素对肠道黏蛋白的调控作用也并非绝对的上调或下调,也可能因为霉菌毒素种类、剂量、时间、试验对象等相关试验条件的不同造成不同的结果。
2.3 霉菌毒素影响肠道黏蛋白的相关机制霉菌毒素主要以2种方式对肠道黏蛋白产生影响:1)直接通过激活细胞信号通路影响肠道黏蛋白的表达;2)通过破坏黏液层及紧密连接后使病原菌等有害物质的入侵直接激活细胞信号通路或间接影响细胞因子的水平进而引起肠道黏蛋白的改变(图 2)。已有的一些研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、蛋白激酶(protein kinase,PKR)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)等细胞信号转导通路及细胞因子白细胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ等可能会影响霉菌毒素对肠道黏蛋白表达水平的调节。
大量研究表明霉菌毒素DON会激活多种信号通路。Pinton等[32]对DON对肠道黏蛋白的作用机理的研究表明,DON主要依靠PKR和MAPK p38的活化,最后通过抑制抵抗性样分子β(RELMβ,为黏蛋白表达的正调控因子)的表达对黏蛋白的mRNA表达水平和蛋白表达水平产生影响。研究表明DON在最初结合核糖体后会激活PKR途径进而导致MAPK p38和ERK1/2通路的活化,最终会诱导NF-κB通路的激活[34-37]。而NF-κB通路的活化是胃肠道炎症过程中的常见事件,且已证明在MUC2中含有NF-κB结合位点的启动子。Nagashima[38]研究也提示NF-κB是NIV发挥毒性中的重要因素。以上证据表明由霉菌毒素激活的PKR、MAPK和NF-κB等细胞信号通路可能是影响肠道黏蛋白的重要细胞信号转导通路,尤其是NF-κB通路,可能与霉菌毒素调控MUC2蛋白的表达水平存在密切的联系。
不仅如此,霉菌毒素还会间接通过影响细胞因子的分泌对肠道黏蛋白表达水平产生影响。Wan等[39]研究表明,4种单独的或组合的霉菌毒素(DON、NIV、ZEA、FB1)在具有细胞毒性的浓度下会上调猪空肠上皮细胞(IPEC-J2)中促炎性细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等mRNA的表达水平。DON会通过PKR、p38、NF-κB等信号通路调节肠上皮细胞IL-1和IL-8的表达[40],而细胞因子对肠道黏蛋白的表达水平具有调控作用。如Ahn等[41]证明TNF-α会激活NF-κB途径上调MUC2的转录,同时TNF-α会通过激活JNK通路抑制MUC2的转录。同样MUC3的表达会受到IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ等的调控,IL-4、IL-9、TNF-α、IFN-γ等会促进MUC4的表达[41-43]。这提示细胞信号转导通路可能贯穿了霉菌毒素影响细胞因子进而调控肠道黏蛋白表达水平的整个过程。
除上述影响因子外,还存在其他可能与霉菌毒素调节黏蛋白分泌相关的重要因素——瘦素(leptin)。瘦素是胃和或局部在炎症期间释放的对黏蛋白基因有重要影响的激素,也是IL-6家族的成员之一。Otero等[44]研究瘦素在体内(大鼠结肠灌注模型)和体外模型(大鼠黏膜细胞DHE和人类杯状细胞HT29-MTX)中的作用时发现,瘦素能显著刺激黏蛋白的表达,但黏蛋白的分泌和表达不依赖于内源性分泌瘦素。在大鼠黏膜细胞DHE中,瘦素刺激呈剂量依赖性(0.01~10.00 nmol/L,60 min)地增加肠道黏蛋白MUC2、MUC3、MUC4的mRNA表达水平。在大鼠结肠灌注模型中,瘦素同样会上调MUC2、MUC3、MUC4 mRNA的表达水平。在人类杯状细胞HT29-MTX中,瘦素呈剂量依赖性地提高MUC2、MUC5AC、MUC4的mRNA表达水平。通常瘦素结合瘦素受体(Ob-R)后可能会触发多个信号通路,既包括酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)和MAPK通路,也包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)通路。但瘦素增加黏蛋白的表达水平主要通过激活PKC、PI3K和MAPK通路而不是JAK/STAT通路来实现的[45]。另外,冯光德[46]研究表明,肉鸭采食自然霉变玉米饲粮(AFB1超标)后,导致死亡率升高,采食量、增重和料重比降低,饲粮养分表观消化率提高;进一步分析发现,自然霉变玉米导致的增重下降主要是通过降低肉鸭的采食量所致,其机制与血清中瘦素含量的提高和神经肽(neuropeptide Y,NPY)含量的降低有关,证明肉鸭可能通过提高血清中瘦素的含量并降低血清中神经肽的含量来缓解霉菌毒素的危害。综上所述,瘦素可能在结肠黏膜屏障在防御毒素的过程中扮演重要角色,其可能参与肠道黏蛋白的调制,从而对暴露在霉菌毒素下的肠道黏膜屏障起一定的保护作用。
3 小结肠道与高浓度的霉菌毒素接触时会引起肠道黏膜损伤,进而导致肠道炎症及癌症等疾病的发生。而肠道黏膜屏障的主要组分——肠道黏蛋白在霉菌毒素导致的肠道炎症及癌症的作用机制中具有重要意义。当肠道遭受到霉菌毒素的入侵时,会发生肠道杯状细胞的改变(包括增生)、肠道黏蛋白分泌的失调以及肠道黏蛋白O-聚糖结构的改变等现象。而肠道黏蛋白O-聚糖结构的改变与肠道炎症及相关癌症的进程密切相关。通常肠道黏蛋白O-聚糖结构的缺陷会大大增加自发性结肠炎的发病率。不仅如此,肠道黏蛋白还与其他器官中肿瘤的发生、发展及预后密切相关。但就目前来说,霉菌毒素对肠道黏膜屏障损伤机制如对肠道黏蛋白的调节机制的相关研究还比较少。在今后的研究中,可以将霉菌毒素、细胞信号通路、细胞因子、肠道黏蛋白联合起来,进一步阐明霉菌毒素对肠道黏膜屏障的影响机制,从而为减少和修复霉菌毒素引起的肠道损伤提供理论依据,在从根本上减少生产中由霉菌毒素引起的动物肠道炎症、癌症及其他相关疾病发生率的同时,也能最大程度地保障人类的食品安全。
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