1929年，Henrik Dam饲喂雏鸡无脂饲粮时，意外观察到其硬膜下和肌肉出血，发现饲粮中缺乏某种抗出血因子，于1935年提出雏鸡饲粮中的抗出血因子是一种新的维生素，命名为维生素K[1]。人们早期认为维生素K的功能局限于肝脏及正常的凝血机制。1975年和1980年，Hauschka等[2]和Price等[3]分别在人、小牛和鸡骨中分离提取了γ-羧基谷氨酸(Gla)蛋白，后命名为骨钙素(osteocalcin, OC)。骨钙素参与骨代谢，它的发现引起了一系列关于维生素K与骨骼质量的研究。近年来随着研究的深入，发现维生素K不仅参与凝血和骨代谢，而且在抑制血管钙化[4]和癌症[5]、调节糖代谢和组织钙代谢、细胞生长和增殖、氧化应激和炎症反应等方面具有重要作用[6-7]。目前，对维生素K的作用效果与机制的研究多集中在动物的病理模型以及对人的临床治疗上，以畜禽为对象的研究较少。
1 维生素K的理化性质维生素K是一类具有凝血作用的2-甲基-1, 4-萘醌及其所有衍生物的统称，包含维生素K1、维生素K2、维生素K3和维生素K4这4种形式。维生素K1和维生素K2在自然界广泛存在，大多数蔬菜中都含有维生素K1，尤其是绿色蔬菜；维生素K2则主要由动物肠道微生物菌群合成[7]。维生素K1和维生素K2在常温下为黄色油状物，不溶于水，微溶于乙醇，易溶于乙醚、氯仿和油脂等。维生素K2有一系列不同的类型，根据萘醌环3-位含有的异类戊二烯的个数命名为萘醌n(MKn)，n值通常在6~10个之间，最多达到13个[8]。维生素K3和维生素K4的化学基本结构在自然界中不存在，主要来自工业合成，呈水溶性，工业合成的维生素K3多用于生产饲料添加剂[9]。维生素K的化学结构式见表 1。维生素K的相同之处是都有1个萘醌环，这是维生素K发挥生物活性的部位，不同之处在侧链基团，其中维生素K1和维生素K2的C3位含有1个较长的羟链，维生素K4的C1位和C4位为CO单键[10]。
2 维生素K的合成及其衍生物 2.1 维生素K的生产工艺
维生素K1和维生素K2在自然界广泛存在，但是提取困难、成本较高，难以满足工业化生产需要，因此目前维生素K主要由化学合成法生产。
维生素K1的合成从2-甲基萘开始，经氧化为甲萘醌后，催化为相应的氢醌(KH2)，然后采用合成苯甲酰衍生物的方法将与甲基相邻的羟基保护起来，再与异植醇缩合，水解去除苯甲酰基，最后氧化为醌结构而得[13]。
1958年，Isler等首先化学合成出维生素K2系列产品，但是其方法产率较低，经过多年的改进，现在维生素K2的生产多以环戊二烯作为辅助试剂，甲萘醌作为起始反应物，同环戊二烯在室温反应得到无色晶体Diels-Alder加成物，用烷基化试剂进行烷基化，得到维生素K2-环戊二烯加成物，维生素K2-环戊二烯加成物对热环境不稳定，在室温下已开始缓慢分解，加热到70~120 ℃，很快转化为维生素K2[14-15]。
维生素K族中维生素K3的活性最高，其抗出血能力是维生素K1和维生素K2的2~3倍[16]，是最常用的饲料添加剂。它的合成最初是采用铬酐和浓硫酸来氧化2-甲基萘转化为2-甲基-1, 4萘醌，再用亚硫酸氢钠加成而得到，但是该方法对环境污染严重[17]。现在多采用联产工艺，该工艺采用红矾钠、铬酸酐等作为氧化剂，氧化β-甲基萘，其氧化残液经调制制成制革行业用的铬鞣剂[18]。联产工艺是世界上用得最多的工艺，该工艺的特点是将维生素K3的生产与制革行业联系起来，减少了资源浪费和环境污染，经济效益好。
2.2 维生素K3的衍生物目前作为饲料添加剂的维生素K3衍生物主要有亚硫酸氢钠甲萘醌(menadione sodium bisulfite, MSB)和亚硫酸氢烟酰胺甲萘醌(menadione nicotinamide bisulfite, MNB)，其活性成分为甲萘醌。
MSB是一种自由流动的白色到黄色结晶状的几乎没有气味的粉末，其暴露在空气中是稳定的，但对光和热敏感。在配合饲料中，其活性在几周内消退，并且在含有胆碱和微量元素的预混料中容易遭到破坏，用明胶包被处理的MSB微胶囊制剂含量(多为50%)有所下降，但是稳定性优于高浓度MSB产品。在碱性介质(pH>11)中，MSB被转化为甲萘醌[19]。针对其不稳定性，后来又发展出一种亚硫酸氢钠甲萘醌复合物(MSBC)，MSBC成分与MSB相同，只是MSBC在形成亚硫酸氢钠复合物时，添加了过量的亚硫酸氢钠，以提高甲萘醌的稳定性。此制剂中亚硫酸氢钠含量较多，活性成分甲萘醌含量较少，稳定性优于MSB，但是也不能保证在预混料中长时间保持其活性[20]。MNB是后开发的新型的水溶性维生素K3制剂，它是在MSB的基础上，结合烟酰胺分子团，取代MSB中的钠离子及3个结晶水，一方面消除了引发产品不稳定的因素——水分子的存在，另一方面, 大分子团遮蔽了异构体转化的路径，抑制异构体的形成[21]。相比其他维生素K衍生物，其稳定性更好，生物效价更高。维生素K3衍生物的理化性质见表 2。
|
表 2 维生素K3衍生物的理化性质 Table 2 Physicochemical properties of vitamin K3 derivatives |
在预混料或配合饲料中，水分、胆碱、微量元素及碱性条件等会影响维生素K的稳定性，降低其生物学效价[22]。不同维生素K3衍生物的稳定性差异很大，FEEDAP[23]指出，MSB和MNB在(25±5) ℃的条件下分别有18和30个月的保质期，并在3种不同的预混料中测试了MSB和MNB的稳定性，3种预混料分别为：1)不含微量元素(MSB：2 000 mg/kg；MNB：2 273 mg/kg); 2)含微量元素(MSB：400 mg/kg；MNB：455 mg/kg); 3)含微量元素和胆碱(MSB：400 mg/kg；MNB：455 mg/kg)。1个月之后MSB的保留率依次为84.2%、82.3%和72.7%，MNB的保留率依次为93.1%、91.3%和87.2%；3个月之后MSB的保留率依次为71.1%、67.2%和49.6%，MNB的保留率依次为82.3%、80.9%和73.5%。这些数据证实了微量元素和胆碱对维生素K3稳定性的破坏，且胆碱对维生素K3的破坏性较微量元素大。本实验室的研究数据(表 3)表明，在长期储存条件下，胆碱对维生素K3的稳定性破坏较大，与Feedap[23]结果相一致，同时表明包被处理后的MSB稳定性有所提高，微胶囊技术开始应用，但是其生物学效价如何，还需要进一步研究。
|
|
表 3 不同时间点下不同剂型和氯化胆碱对维生素K3 (MSB)存留率的影响 Table 3 Effects of different dosage forms and choline chloride on retention rate of vitamin K3 (MSB) at different time points |
γ-谷氨酸羧化酶是一种微粒体酶，催化前体蛋白中肽链上的谷氨酸(Glu)残基在翻译后转化为成熟蛋白肽链上的Gla残基[24]。在γ-谷氨酸羧化酶参与反应时，维生素K作为辅因子，活性部位是萘醌环，其活性形式是KH2，为羧化反应提供能量，并被氧化为维生素K环氧化物，氧化形式的维生素K在环氧化物还原酶的作用下被还原为维生素K醌，维生素K醌在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的作用下又被还原为KH2，构成“维生素K循环”[25-26]，其中维生素K环氧化物还原酶催化产生还原性维生素K是产生Gla的限速步骤[27]。如图 1所示，如果维生素K缺乏或者维生素K循环中某一环节受阻，羧化反应不能进行，维生素K依赖性蛋白处于前体形式，没有活性。
|
图 1 维生素K循环 Fig. 1 Vitamin K cycle[28] |
维生素K在凝血因子(凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)的形成中起着重要作用，并促进凝血酶原(凝血因子Ⅱ)的激活，启动凝血过程，维持正常凝血时间。维生素K也参与抗凝蛋白C、S和Z的生物合成，除在许多组织中产生的蛋白S外，所有这些蛋白质都是在肝脏中合成的[29]。这些凝血因子和抗凝血蛋白在合成时不具备生物活性，在以维生素K为辅因子的γ-谷氨酸羧化酶的作用下，分子中的多个Glu经羧化反应成为Gla，Gla具有很强的结合钙的能力，并能连接磷脂表面活性蛋白，从而使这些凝血因子和抗凝蛋白具有活性，经羧化的凝血酶原被分泌到细胞外液中，此Gla与钙离子(Ca2+)特异性结合，诱发凝血反应，凝血因子与抗凝蛋白活化的实质就是维生素K依赖性蛋白的羧化反应[30-31]。当维生素K缺乏或者给予维生素K拮抗剂时，肝细胞只能产生未羧化的凝血酶原，导致有活性的凝血因子减少，出现凝血时间延长的现象[32]。
3.2 参与骨代谢骨组织中含有3种维生素K依赖性蛋白，分别为骨钙素、基质γ-羧基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein, MGP)和骨膜蛋白[33]。骨钙素是最典型的维生素K依赖性蛋白质，由成骨细胞和一些其他细胞合成并分泌于骨基质中，是骨组织中的一种特异性非胶原蛋白。骨钙素基因的转录和翻译受1, 25-羟维生素D3[1, 25(OH)2D3]调节，但其结合钙离子的能力取决于维生素K，其负责骨钙素分子17、21和24位的Glu的γ-羧化[24, 34]。未羧基化和亚羧基化的骨钙素对羟基磷灰石的亲和力很低，很容易释放到血液中，循环骨钙素是一种良好的骨形成的生物标记物。MGP是一种肝外Gla蛋白，由软骨细胞、骨细胞和血管平滑肌细胞合成，抑制动脉中膜和软骨的钙化，促进正常的骨代谢。已经证明，MGP在翻译后的羧化反应中获得最佳的生物活性[35-36]。富含Gla蛋白和骨膜蛋白是另外2种维生素K依赖性蛋白，旨在调节骨细胞外基质矿化[37]。维生素K依赖性蛋白S主要在肝脏合成，参与凝血作用，它由成骨细胞分泌，其参与骨转换的机制尚不清楚[38-39]。
维生素K不仅作为辅因子参与骨钙素的羧化，而且影响成骨细胞的增殖和分化。如体外研究结果表明，维生素K(特别是维生素K2)通过诱导成骨细胞的增殖、减少成骨细胞凋亡、增加成骨基因的表达来提高成骨细胞的功能，并抑制破骨细胞的形成，增强碱性磷酸酶的活性和骨钙素水平[40-41]。碱性磷酸酶活性越高，骨中有机基质和矿物质的形成越多，骨钙素和羟基磷灰石的沉积也越多[7]。维生素K虽然本身对骨基质细胞没有保护作用，但是可以通过抑制组织蛋白酶的合成，从而减轻骨基质被溶解、破坏的程度，减少骨吸收。
3.3 其他作用维生素K不仅促进凝血、参与骨代谢，还在抑制血管钙化、控制糖代谢等方面具有调节作用。钙化在过去一直被认为是一种被动过程，是对组织损伤或坏死的非特异性反应。现有证据表明，血管钙化至少在一定程度上是一个主动的并且可以调控的过程，与生长因子、基质蛋白和其他相关蛋白的表达有关[42]。血管中含有MGP、富含Gla蛋白和生长抑制特异蛋白等，维生素K依赖性蛋白是有效的钙化抑制蛋白[4]。这些蛋白质的共同特点为：其Glu需要以维生素K为辅助因子经γ-谷氨酸羧化酶催化生成Gla，从而发挥生物学效应[43]。Sakamoto等[44]研究表明，低维生素K摄入会导致大鼠早期胰岛素反应不良和胰岛素释放高峰延迟。维生素K依赖性蛋白骨钙素通过脂联素调节胰岛素的敏感性，从而改善胰岛细胞的功能，即羧化完全的骨钙素可以提高胰岛素的产量，促进组织对胰岛素的代谢和阻止脂肪的积累[45]。临床观察表明，2型糖尿病患者血清骨钙素水平明显降低，血糖控制改善后恢复正常，也符合这一观点[46]。
4 维生素K在畜禽生产上的应用 4.1 维生素K在猪生产上的应用正常情况下，缺乏症很少出现，但是当患有胃肠道疾病和肝脏疾病时，会影响维生素K的吸收和代谢。一些饲料中存在一些抗营养因子，如草木樨中含有与维生素K化学结构类似的物质双香豆素，通过酶的竞争性抑制，降低维生素K的活性。在猪饲粮中添加一些抗菌剂会导致微生物菌群抑制维生素K的产生，也会引起营养不良的症状[47]，一些霉菌毒素可以产生抗维生素K因子，导致其缺乏症状[48]。维生素K缺乏的主要症状是凝血时间延长和贫血。仔猪缺乏维生素K会发生血液凝固不全症，腹部皮下出现出血点，断脐、断尾时会引起血流过多，厌食，身体虚弱、生长缓慢，形成僵猪，甚至死亡；生长猪缺乏维生素K会出现出血性胃溃疡、胃肠道出血、大面积皮下出血、血尿和呼吸异常；母猪缺乏维生素K会引起产仔数下降、仔猪免疫力差、生长缓慢等[49-50]。
我国《猪饲养标准》(NY/T 65—2004)[51]和NRC(2012)[52]规定，在所有年龄和生产阶段，饲粮维生素K需要量为0.5 mg/kg。商业推荐量(表 4)比饲养标准推荐的量要高，以补偿各种因素影响动物对维生素K的吸收。实际生产中为了发挥动物的最佳生产性能和保持良好的健康状况，维生素K3的添加量是标准推荐量的4~10倍[11]。生理状态良好、生产状况良好的猪缺乏维生素K的现象尚未见报道。Shearer[53]报道，初生仔猪饲养在铁丝笼中，仔细清扫，并饲喂液态纯合饲粮，其中含有减少肠道合成维生素K的磺胺噻唑(ST)和土霉素2种药物，结果发现，它对甲萘醌磷酸钠的需要量为5 μg/kg BW。Seerley等[54]研究表明，每千克饲粮添加1.1 mg的MPB可以防止抗凝血剂在断奶仔猪的影响。消化系统合成的维生素K通过食粪被吸收，可以减少饲粮添加维生素K的必要性。新田正惠等[55]试验中发现，高床式猪舍饲养的仔猪出现维生素K缺乏症，而饲喂相同饲粮的平床式猪舍的仔猪无明显的维生素K缺乏现象，也证明了这一观点。
|
|
表 4 部分企业对于猪维生素K建议添加量 Table 4 Some enterprises recommended addition amount of vitamin K to pigs |
家禽可以在肠道合成维生素K，但程度非常有限，不能满足其自身需要。Dale[56]指出家禽饲粮维生素K需要量为0.5 mg/kg，商业推荐量比NRC(1994)推荐量高4~8倍，以满足其自身合成的局限性。此外，它的抗凝血作用受到黄曲霉毒素[57]和长期使用抗菌药物的影响，这会消除其合成维生素K的肠道菌群[58]。其中危害最大的是磺胺喹喔啉。Esmail[59]指出，在球虫病的情况下，维生素K的需求量上升到8 mg/kg，比目前推荐的补充量高出2~4倍，比NRC(2002)的推荐量高出20倍。家禽维生素K缺乏症表现为幼禽胸部、腿部、翅膀、内脏和肌肉出现出血点，凝血减慢和骨髓发育不全，断喙时易流血，病鸡的鸡冠、肉鬃、皮肤干燥苍白，出现贫血症状，且易受到球虫病的侵袭[60]；严重时，身体各部位蓄积血液，肝脏甚至出现血斑，肌胃糜烂，可能由于轻微擦伤或其他损伤而血流致死。过量的维生素A和维生素E会降低维生素K的活性，对家禽凝血时间和死亡率有影响[61-62]。
蒋国文等[63]报道，大剂量维生素K有促生长的趋势和促进睾丸重量极显著增大，7周龄大剂量维生素K组公鸡第二性征发育较其他组显著。维生素A与维生素K互作显著降低增重，增加料重比，对肝脏、肾脏重量上的影响呈现相互拮抗作用，而对大脑重量上的影响呈现协同作用。种母鸡维生素K补充不足时，鸡蛋的维生素K含量低，在孵化的最后阶段，由于出血性过程，胚胎死亡率较高，可以通过在母鸡饲粮中补给维生素K3来预防这种情况。Fernandes等[64]指出，蛋鸡饲粮中添加维生素K会增加其生产性能和骨矿化，但是不影响蛋壳质量。Zhang[65]在研究饲粮维生素K3水平对肉仔鸡骨骼质量的影响中发现，为了得到最佳骨骼质量和肉鸡生产性能，对于幼雏期、育雏期和育成期的饲粮中最佳维生素K水平应为8、2和2 mg/kg，育雏期是改善骨骼质量的重要阶段。然而，维生素K在实际情况下对骨骼发育的重要性还没有得到证实[66]。
5 小结综上所述，维生素K具有重要的生理功能，是动物必不可少的一种微量营养素。但关于维生素K在动物生产上的应用研究很少，且大多数已经过时，无法确定当前养殖环境下其最佳需要量和维生素K对动物生产性能的影响，因此需要进一步研究维生素K在不同品种和不同生理阶段的动物的添加水平及其作用机制，为维生素K在畜禽生产上的应用奠定理论基础。维生素K是脂溶性维生素中稳定性最差的维生素，如何通过制剂工艺来改善其稳定性，以及不同制剂加工后产品的稳定性和生物利用度如何，值得进一步研究。
| [1] |
RUCKER R B, SUTTIE J W, MCCORMICK D B, et al. Handbook of vitamins[M]. 3rd ed. New York: Marcel Dekker, 2001: 112.
|
| [2] |
HAUSCHKA P V, LIAN J B, GALLOP P M. Direct identification of the calcium-binding amino acid, gamma-carboxyglutamate, in mineralized tissue[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1975, 72(10): 3925-3929. DOI:10.1073/pnas.72.10.3925 |
| [3] |
PRICE P A, NISHIMOTO S K. Radioimmunoassay for the vitamin K-dependent protein of bone and its discovery in plasma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1980, 77(4): 2234-2238. DOI:10.1073/pnas.77.4.2234 |
| [4] |
WILLEMS B A G, VERMEER C, REUTELINGSPERGER C P M, et al. The realm of vitamin K dependent proteins:shifting from coagulation toward calcification[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 58(8): 1620-1635. |
| [5] |
DAHLBERG S, EDE J, SCHÖTT U. Vitamin K and cancer[J]. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2017, 77(8): 555-567. DOI:10.1080/00365513.2017.1379090 |
| [6] |
王计艳. 维生素K对糖代谢的影响[J]. 国际病理科学与临床杂志, 2011, 31(3): 253-255. |
| [7] |
AKBARI S, RASOULI-GHAHROUDI A A. Vitamin K and bone metabolism:a review of the latest evidence in preclinical studies[J]. BioMed Research International, 2018, 2018: 4629383. |
| [8] |
小杰拉德·F.库姆斯.维生素: 营养与健康基础[M]. 3版.张丹参, 杜冠华译.北京: 科学出版社, 2009: 58-59.
|
| [9] |
MONEGUE J S.Evaluation of the effects of vitamin K on growth performance and bone health in swine[D]. Ph.D.Thesis.Lexington, KY: University of Kentucky, 2013.
|
| [10] |
HARA K, AKIYAMA Y, NAKAMURA T, et al. The inhibitory effect of vitamin K2 (menatetrenone) on bone resorption may be related to its side chain[J]. Bone, 1995, 16(2): 179-184. DOI:10.1016/8756-3282(94)00027-W |
| [11] |
AL RAJABI A, BOOTH S L, PETERSON J W, et al. Deuterium-labeled phylloquinone has tissue-specific conversion to menaquinone-4 among fischer 344 male rats[J]. The Journal of Nutrition, 2012, 142(5): 841-845. DOI:10.3945/jn.111.155804 |
| [12] |
计成. 动物营养学[M]. 北京: 高等教育出版社, 2008: 150-151.
|
| [13] |
郑建仙. 维生素生产关键技术与典型范例[M]. 北京: 科学技术文献出版社, 2006: 27-28.
|
| [14] |
许薇.维生素K2的合成研究[D].硕士学位论文.杭州: 浙江大学, 2006.
|
| [15] |
陶轶, 焦淑清, 杨明波, 等. 维生素K2类化合物合成研究进展[J]. 化学通报, 2013, 76(3): 238-243. |
| [16] |
张天永, 刘晓思, 李彬, 等. β-甲基萘催化氧化合成维生素K3的研究进展[J]. 化工进展, 2017, 36(1): 316-323. |
| [17] |
杨孟昕, 杨英杰, 康文超, 等. 绿色合成β-甲基萘醌的研究进展[J]. 广州化工, 2016, 44(9): 13-15, 45. |
| [18] |
献彭莉. 维生素K3的合成及应用[J]. 中国兽药杂志, 2003, 37(10): 50-52. |
| [19] |
DEMIRKAYA-MILOGLU F, KADIOGLU Y, BILICI M, et al. Levels of vitamin K3 in healthy volunteers and in patients with different types of stomach cancer after a single vitamin K3 administration[J]. Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 2013, 36(11): 1467-1477. |
| [20] |
张彩云.维生素K3影响肉仔鸡骨骼质量变化机理的研究[D].硕士学位论文.北京: 中国农业大学, 2003. http://d.wanfangdata.com.cn/Thesis/Y556605
|
| [21] |
王留成, 宋成盈, 赵建宏, 等. 稳定型维生素K3(MNB)的合成[J]. 精细化工, 2003, 20(2): 85-87. |
| [22] |
COELHO M.Vitamin stability in premixes and feeds a practical approach in ruminant diets[C]//Proceedings 13th Annual Florida Ruminant Nutrition Symposium.Gainesville: University of Florida, 2002: 127-145.
|
| [23] |
EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP). Scientific opinion on the safety and efficacy of selenium compounds (E8) as feed additives for all animal species:sodium selenite (coated granulated preparation), based on a dossier submitted by Doxal Italia S.p.A.[J]. EFSA Journal, 2015, 13(11): 4271. |
| [24] |
GONG X, GUTALA R, JAISWAL A K. Quinone oxidoreductases and vitamin K metabolism[J]. Vitamins & Hormones, 2008, 78: 85-101. |
| [25] |
TIE J K, STAFFORD D W. Structural and functional insights into enzymes of the vitamin K cycle[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2016, 14(2): 236-247. DOI:10.1111/jth.13217 |
| [26] |
王洋, 徐奇友. 水产动物对维生素K需要量的研究进展[J]. 饲料研究, 2010(8): 17-20. |
| [27] |
TIE J K, STAFFORD D W. Functional study of the vitamin K cycle enzymes in live cells[J]. Methods in Enzymology, 2017, 584: 349-394. DOI:10.1016/bs.mie.2016.10.015 |
| [28] |
SUTTIE J W. Vitamin K-dependent carboxylase[J]. Annual Review of Biochemistry, 1985, 54: 459-477. DOI:10.1146/annurev.bi.54.070185.002331 |
| [29] |
VERMEER C V. Vitamin K:the effect on health beyond coagulation-an overview[J]. Food & Nutrition Research, 2012, 56(1): 5329. |
| [30] |
VERMEER C. γ-carboxyglutamate-containing proteins and the vitamin K-dependent carboxylase[J]. Biochemical Journal, 1990, 266(3): 625-636. DOI:10.1042/bj2660625 |
| [31] |
NELSESTUEN G L. Enhancement of vitamin-K-dependent protein function by modification of the γ-carboxyglutamic acid domain:studies of protein C and factor Ⅶ[J]. Trends in Cardiovascular Medicine, 1999, 9(6): 162-167. DOI:10.1016/S1050-1738(99)00024-9 |
| [32] |
陶天遵, 杨小清, 陶树清, 等. 维生素K与骨代谢[J]. 国外医学内分泌学分册, 2005, 25(5): 298-301. |
| [33] |
张月雷, 丁浩, 高悠水, 等. 维生素K参与骨代谢研究进展[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2015, 8(3): 251-255. |
| [34] |
LOMBARDI G, PEREGO S, LUZI L, et al. A four-season molecule:osteocalcin.Updates in its physiological roles[J]. Endocrine, 2015, 48(2): 394-404. DOI:10.1007/s12020-014-0401-0 |
| [35] |
KRUEGER T, WESTENFELD R, KETTELER M, et al. Vitamin K deficiency in CKD patients:a modifiable risk factor for vascular calcification?[J]. Kidney International, 2009, 76(1): 18-22. DOI:10.1038/ki.2009.126 |
| [36] |
BOOTH S L, TUCKER K L, CHEN H L, et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women[J]. The American Journal of Clinical Nutrition, 2000, 71(5): 1201-1208. DOI:10.1093/ajcn/71.5.1201 |
| [37] |
BOOTH S L, CENTI A, SMITH S R, et al. The role of osteocalcin in human glucose metabolism:marker or mediator?[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2013, 9(1): 43-55. |
| [38] |
MAILLARD C, BERRUYER M, SERRE C M, et al. Protein-S, a vitamin K-dependent protein, is a bone matrix component synthesized and secreted by osteoblasts[J]. Endocrinology, 1992, 130(3): 1599-1604. |
| [39] |
BOOTH S L. Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins:not just for clotting anymore[J]. Nutrition Reviews, 1997, 55(7): 282-284. |
| [40] |
KOSHIHARA Y, HOSHI K, OKAWARA R, et al. Vitamin K stimulates osteoblastogenesis and inhibits osteoclastogenesis in human bone marrow cell culture[J]. Journal of Endocrinology, 2003, 176(3): 339-348. |
| [41] |
POON C C W, LI R W S, SETO S W, et al. In vitro vitamin K2 and 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 combination enhances osteoblasts anabolism of diabetic mice[J]. European Journal of Pharmacology, 2015, 767: 30-40. DOI:10.1016/j.ejphar.2015.09.048 |
| [42] |
SAGE A P, TINTUT Y, DEMER L L. Regulatory mechanisms in vascular calcification[J]. Nature Reviews Cardiology, 2010, 7(9): 528-536. DOI:10.1038/nrcardio.2010.115 |
| [43] |
CHATROU M L L, WINCKERS K, HACKENG T M, et al. Vascular calcification:the price to pay for anticoagulation therapy with vitamin K-antagonists[J]. Blood Reviews, 2012, 26(4): 155-166. DOI:10.1016/j.blre.2012.03.002 |
| [44] |
SAKAMOTO N, WAKABAYASHI I, SAKAMOTO K. Low vitamin K intake effects on glucose tolerance in rats[J]. International Journal for Vitamin and Nutrition Research, 1999, 69(1): 27-31. DOI:10.1024/0300-9831.69.1.27 |
| [45] |
LEE N K, SOWA H, HINOI E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J]. Cell, 2007, 130(3): 456-469. DOI:10.1016/j.cell.2007.05.047 |
| [46] |
ROSATO M T, SCHNEIDER S H, SHAPSES S A. Bone turnover and insulin-like growth factor Ⅰ levels increase after improved glycemic control in noninsulin-dependent diabetes mellitus[J]. Calcified Tissue International, 1998, 63(2): 107-111. DOI:10.1007/s002239900498 |
| [47] |
BARROETA A C, BAUCELLS M D, PÉREZ A B, et al.Optimum vitamin nutrition[M]. Sheffield: 5M Publishing, 2012.
|
| [48] |
OSWEILER G D, PANKRATZ D C, PRASSE K W, et al. Porcine hemorrhagic disease[J]. Modern Veterinary Practice, 1970(11): 35-37. |
| [49] |
博礼敦. 维生素K在动物生产中的应用[J]. 中国饲料, 2000(21): 21-22. |
| [50] |
吴伟伟. 畜禽维生素K缺乏症的发生、诊断和防治[J]. 黑龙江畜牧兽医, 2016(10): 154-155. |
| [51] |
李德发, 王康宁, 谯仕彦, 等.猪饲养标准[C]//山东畜牧兽医学会养猪专业委员会第一届学术研讨会论文集.济南: 山东畜牧兽医学会, 2007.
|
| [52] |
NRC. Nutrient requirements of swine[M]. Washington, D.C.: National Academies Press, 2012.
|
| [53] |
SHEARER M J. Vitamin K metabolism and nutriture[J]. Blood Reviews, 1992, 6(2): 92-104. DOI:10.1016/0268-960X(92)90011-E |
| [54] |
SEERLEY R W, CHARLES O W, MCCAMPBELL H C, et al. Efficacy of menadione dimethylpyrimidinol bisulfite as a source of vitamin K in swine diets[J]. Journal of Animal Science, 1976, 42(3): 599-607. DOI:10.2527/jas1976.423599x |
| [55] |
新田正惠, 李琦. 高床式猪舍饲养的仔猪维生素K缺乏症[J]. 国外兽医学(畜禽疾病), 1994, 15(3): 15-19. |
| [56] |
DALE N. National research council nutrient requirements of poultry-ninth revised edition (1994)[J]. The Journal of Applied Poultry Research, 1994, 3(1): 101. DOI:10.1093/japr/3.1.101 |
| [57] |
DAGHIR N J.Nutrition and climatic stress[C]//Proceedings of the ⅩⅩth World Poultry Congress WPSA, New-Delhi: [s.n.], 1996.
|
| [58] |
BAINS B S.A guide to the application of vitamins in commercial poultry feed[M]. Australia: Rath Design Communications, 1999.
|
| [59] |
ESMAIL S H M. Nutrition is a major player in disease prevention[J]. World Poultry, 2002, 18(6): 16-17. |
| [60] |
李有业, 耿凤琴, 徐占红. 维生素K在家禽营养研究中的新进展[J]. 中国家禽, 1997(11): 40-41. |
| [61] |
ABAWI F G, SULLIVAN T W. Interactions of vitamins A, D3, E, and K in the diet of broiler chicks[J]. Poultry Science, 1989, 68(11): 1490-1498. DOI:10.3382/ps.0681490 |
| [62] |
FRANK J, WEISER H, BIESALSKI H K.Interaction of vitamins E and K: effect of high dietary vitamin E on phylloquinone activity in chicks[J]. International Journal for Vitamin and Nutrition Research.Internationale Zeitschrift fur Vitamin-und Ernahrungsforschung.Journal International de Vitaminologie et de Nutrition, 1997, 67(4): 242-247.
|
| [63] |
蒋国文, 张子英, 张大伟, 等. 大剂量维生素A、维生素K及其互作对AA肉鸡生产性能和肉鸡脏器的影响[J]. 吉林畜牧兽医, 1997(6): 42-43. |
| [64] |
FERNANDES J I M, MURAKAMI A E, SCAPINELLO C, et al. Effect of vitamin K on bone integrity and eggshell quality of white hen at the final phase of the laying cycle[J]. Revista Brasileira de Zootecnia, 2009, 38(3): 488-492. DOI:10.1590/S1516-35982009000300013 |
| [65] |
ZHANG C Y, LI D F, WANG F L, et al. Effects of dietary vitamin K levels on bone quality in broilers[J]. Archives of Animal Nutrition, 2003, 57(3): 197-206. DOI:10.1080/0003942031000136620 |
| [66] |
WALDENSTEDT L. Nutritional factors of importance for optimal leg health in broilers:a review[J]. Animal Feed Science and Technology, 2006, 126(3/4): 291-307. |