氧化应激是指在某些特定条件下，机体的氧化还原平衡被破坏，体内活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生速率超过了体内抗氧化系统的清除速率，导致氧自由基大量积累。过量的氧自由基可引起细胞损伤和凋亡，与多种疾病有着密切关系[1-3]。随着集约化养殖的迅猛发展，高温、有害气体、高脂高蛋白质饲粮、饲养方式改变等因素都会引起动物发生氧化应激。大量研究表明，氧化应激造成畜禽采食量下降、生长发育缓慢，从而影响畜产品品质。肝脏是体内以代谢和合成功能为主的器官，肝细胞含有多达上千个线粒体，是生物体氧化还原反应的主要场所。因此，肝脏既产生大量的ROS也是受ROS攻击的主要器官[4]。近年来，国内外学者在研究氧化应激对畜禽危害时多数以肝脏为靶器官，在氧化应激引发肝功能障碍方面取得了一定进展。本文结合前人研究进展，就机体氧化应激的产生、氧化应激对肝脏造成的损伤以及氧化应激影响肝脏功能的可能分子机制等方面进行综述，旨在阐明氧化应激对肝脏的作用途径和机制，为畜禽健康养殖提供思路。
1 ROS与氧化应激自由基是指那些具有单个不成对电子的原子或分子[5]。严格意义上来说，ROS既包括氧自由基，如超氧阴离子自由基(O2-·)和羟自由基(·OH)，也包括非自由基如过氧化氢(H2O2)等。大多数ROS是线粒体呼吸作用的产物，在线粒体呼吸链电子传递过程中会发生电子漏失，该现象主要发生在复合物Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶)和复合物Ⅲ(泛醌-细胞色素C还原酶)处，泄露的电子可以与分子氧发生反应形成O2-·，其可被视为大多数ROS的前体[6]。大多数ROS因其携带的未成对电子而具有很强的配对倾向，通常具有很高的反应活性且极不稳定。正是这种特殊的化学性质，当机体ROS积累过多时就很容易会引起氧化应激。然而，由于机体具有抗氧化系统，能够在一定程度上清除ROS，因此ROS在正常生理条件下非但不是身体的威胁反而能发挥其重要的功能[7-8]。
2 机体氧化应激的产生 2.1 机体的氧化与抗氧化平衡除了在线粒体电子传递链生成ROS，细胞色素P450酶参与的代谢反应也可在肝脏中产生ROS[9]，此外，微粒体和过氧化物酶体等也是ROS的来源[10]。当机体处于正常生理状态时，ROS的产生与抗氧化系统对其的清除是动态平衡的。抗氧化系统并不会彻底清除所有的ROS，而是将其控制在正常生理水平内，这可以减少不必要的能量消耗并且有助于ROS发挥生理作用[11]。机体ROS的产生与清除路径如图 1所示，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)对O2-·的歧化作用产生H2O2[12]，H2O2相对稳定，可扩散至整个线粒体并进入其他细胞发生后续反应[13]。H2O2既可以被过氧化氢酶(catalase, CAT)或谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPx)清除，也可以进一步发生Fenton反应或Haber-Weiss反应生成·OH。·OH半衰期很短，扩散范围小，但具有很强的氧化活性，几乎可以与所有细胞成分发生反应，对机体造成严重损伤[14]。除各种抗氧化酶之外，体内还有很多小分子物质也具有抗氧化功能，如维生素C、维生素E、谷胱甘肽(glutathione, GSH)、类胡萝卜素、尿素及一些微量元素等。因GSH主要在肝脏中合成，在保护肝脏细胞免受氧化损伤方面发挥至关重要的作用[15]。GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽化合物，其可以提供电子，既可以直接清除ROS，也可在GPx的催化下与H2O2反应被氧化为氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione, GSSG)。GSSG在谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase, GR)的作用下又重新还原成GSH[16]。上述过程构成GSH循环，是维持机体氧化还原平衡的重要反应。因此，GSH与GSSG的比值被视为反映抗氧化能力的典型指标[17]。
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O2-·：超氧阴离子自由基superoxide anion free radical；·OH：羟自由基hydroxyl radical；H2O2：过氧化氢hydrogen peroxide；H2O：水water；O2：氧气oxygen；CAT：过氧化氢酶catalase；SOD：超氧化物歧化酶superoxide dismutase；GPx：谷胱甘肽过氧化物酶glutathione peroxidase；GSH：谷胱甘肽glutathione；GSSG：氧化型谷胱甘肽oxidized glutathione；GR：谷胱甘肽还原酶glutathione reductase。 图 1 ROS的产生与清除路径 Fig. 1 ROS generation and removal path |
集约化饲养模式下，畜禽对养殖环境要求较高，环境不佳即可导致畜禽发生氧化应激，如动物饲养密度过高[18]、环境温度高于或低于临界温度[19-20]以及氨气、硫化氢等有害气体在畜舍内浓度过高[21]等，均可扰乱动物体内氧化还原平衡，影响抗氧化酶活性，诱发畜禽产生氧化应激并造成肝脏损伤。畜禽饲粮的成分及品质对机体氧化还原状态有着重要的影响，断奶仔猪采食高脂高蛋白质饲粮可使机体新陈代谢显著加快，自由基大量产生，抗氧化物质减少[22]。此外，目前养殖的动物品种大都经过高度选育，生产性能较高，但其抗氧化能力相对较弱，因此在断奶、转群、运输、注射等刺激下极易发生氧化应激[23]。另外，当畜禽机体遭到细菌、病毒、寄生虫等入侵时，将导致组织发炎，吞噬细胞活化、呼吸爆发，产生大量的ROS，这些产物在杀伤入侵者的同时对肝脏等机体组织也会产生氧化损伤[24]。
3 氧化应激对肝脏功能的影响畜禽发生氧化应激可引起肝脏结构损伤和功能紊乱。过多的ROS可引起炎症反应并氧化肝脏处的甘油三酯，导致脂肪浸润、肝脏肿大，造成脂肪肝、肝纤维化等疾病的发生[25-26]。随着研究不断深入，对氧化应激影响畜禽肝脏功能的研究已从组织器官水平深入到了细胞分子水平，大量研究表明ROS对肝细胞产生了影响，主要体现在以下几个方面。
3.1 损伤生物大分子物质氧化应激对生物大分子的损害及后果是近期研究的焦点，诸多研究已阐明ROS可导致蛋白质修饰、脂质过氧化、核酸损伤。磷脂中的多不饱和脂肪酸对氧化反应尤为敏感，O2-·和·OH等氧自由基可以引发多不饱和脂肪酸过氧化反应，从而破坏细胞结构。一旦开始脂质过氧化，就会发生链式反应，直至产生终止产物[27]。脂质过氧化反应可产生大量醛类物质，如丙二醛(malondialdehyde, MDA)，常用MDA含量来衡量细胞和组织氧化应激的损伤程度[28]。这些醛类具有比ROS更长的半衰期，通过扩散作用在血管中自由循环或与脂蛋白结合，从而到达并攻击靶位点[29]。大量产生的ROS也可能导致蛋白羰基(protein carbonyl, PCO)的形成，引起蛋白质交联，通过修饰某些氨基酸侧链结构来改变蛋白质的结构和功能[30-31]，特别是半胱氨酸，作为许多代谢酶、激酶、磷酸酶和转录因子中的重要残基，一旦被氧化修饰，则可能导致多种蛋白质正常功能丧失[30, 32]。DNA被氧化是引起基因不稳定和衰变的主要原因，在DNA碱基中，鸟嘌呤最易受氧化损伤[33]。ROS可使鸟嘌呤氧化为8-氧鸟嘌呤(又称8-羟基鸟嘌呤), 其与腺嘌呤而非胞嘧啶碱基配对，导致在复制后产生突变[34]。RNA也会受到ROS攻击，非编码的MicroRNAs的氧化可引起细胞凋亡，与多种疾病的发生有关[35-36]。畜禽遭受氧化应激后的生物大分子和细胞结构的损伤情况如表 1所示。总之，通过不同的途径诱导畜禽产生的不同的氧化应激都出现了损伤生物大分子的现象，几种生物大分子的氧化产物含量的变化是判断畜禽是否发生氧化氧化应激的重要依据。
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图 2 机体的氧化与抗氧化平衡 Fig. 2 Balance of oxidation and antioxidant in body |
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表 1 氧化应激对肝脏生物大分子的破坏 Table 1 Damage of liver biomacromolecules by oxidative stress |
肝细胞线粒体异常是氧化应激引起的许多肝脏疾病的特征之一。线粒体是一种将物质代谢、能量代谢和遗传变异三大基本生命活动形式融于一体的半自主性细胞器，承担ATP产生、信号转导等多种重要的生命功能[42-43]。同时，线粒体作为体内产生ROS的主要部位，也是氧自由基起破坏作用的敏感靶标。Korolczuk等[44]对小鼠皮下注射药物环孢菌素A引发小鼠肝脏氧化应激，通过电镜观察到肝细胞内线粒体肿胀，线粒体内膜和嵴的结构明显被破坏。Zhang等[45]发现热应激引起的氧化应激诱发肉鸡线粒体肿胀，损伤线粒体膜完整性。氧化应激对线粒体结构的破坏会进一步引发线粒体的功能障碍，受损的线粒体释放更多ROS，使损伤加剧，进入恶性循环[46]。
内质网作为细胞内生物大分子合成的基地，也易受氧化应激的影响，机体发生氧化应激时通常也伴随有内质网应激的出现，这两者相互作用、互为因果。内质网应激时常出现的未折叠蛋白反应，被认为是许多肝脏疾病的特征[47]。前人研究发现，蛋白质的正确折叠和二硫键的形成取决于内质网内的氧化还原状态[46]。Yao等[48]研究发现缺硒可引起肉鸡氧化应激，检测G蛋白偶联受体94(G-protein coupled receptor 94，GRP94)和G蛋白解耦联受体78(G-protein coupled receptor 78，GRP78)这2个内质网应激的标志蛋白在mRNA水平上增加。Cui等[49]运用蛋白质组学技术检测到慢性热应激引起猪体内多个与氧化应激和内质网应激相关的蛋白质间存在相关性，其表达水平共同升高。上述结果均说明氧化应激与内质网应激之间存在联系。
3.3 诱发细胞凋亡细胞内的氧化还原状态对细胞凋亡有着精密的影响，正常机体细胞的凋亡和产生维持动态平衡，氧化应激可以使这种平衡被打破，加快细胞凋亡速率，加剧ROS对肝脏的损伤作用，导致肝脏生理功能异常[50]。Du等[51]研究，患有酮病的奶牛肝脏脂肪堆积、MDA含量增加，多种细胞凋亡相关分子在患病奶牛肝脏中的表达水平显著高于健康奶牛。Zhu等[41]研究发现，在阿维菌素诱导的鸽子肝脏氧化应激中，肝细胞超微结构遭到破坏，细胞凋亡数量增加。Zeng等[52]通过对热应激与适温条件下北京鸭的肝脏差异表达蛋白进行基因本体学(gene ontology，GO)分析得知，差异蛋白主要行使细胞凋亡与死亡、氨基酸代谢和氧化还原等功能。Luo等[53]研究发现，仔猪断奶可引起肝脏H2O2含量升高，激活多条与细胞凋亡有关的信号通路。随着研究的深入，氧化应激造成凋亡过程紊乱的机制逐渐被揭示。
4 氧化应激影响肝脏功能的可能机制 4.1 ROS的直接损伤效应脂质、蛋白质等生物大分子是构成细胞内物质的主要成分，因此ROS与生物大分子发生氧化反应直接影响肝细胞的结构与功能。ROS可与细胞膜上的脂质、蛋白质发生反应，改变细胞膜的通透性，使膜的物质转运和免疫等功能受损。与细胞膜相比，细胞器膜上富含不饱和脂肪酸，更容易遭到ROS的直接攻击，特别是线粒体的膜结构，一旦损伤可导致多种细胞损伤因子释放并引发细胞凋亡[54]。除脂质外，线粒体DNA因靠近电子传递链且没有核膜包被，相比核DNA对氧化应激更为敏感，ROS通过损伤线粒体DNA引发一系列级联反应，可使线粒体DNA发生突变或缺失，从而干扰线粒体DNA的转录与翻译，影响其编码多肽的合成与表达，进一步影响线粒体的氧化磷酸化，降低细胞内的ATP合成[6, 55]。其他细胞器，如溶酶体含有多种水解酶，一旦膜系统受到ROS破坏就被会释放出来，从而水解其他物质，影响细胞正常功能的发挥。ROS还可以直接作用于内质网的细胞器膜，影响钙离子释放通道的调控。端粒作为存在于真核细胞染色体末端的DNA-蛋白质复合体，它的缩短是引起衰老的主要原因，而这一过程又与细胞内的氧化还原水平直接相关。ROS可直接作用于端粒酶的催化亚基，导致其活性丧失。DNA氧化产物8-氧鸟嘌呤的大量产生可降低端粒DNA对端粒酶的亲和力，从而干扰端粒酶介导的单链DNA的延伸[56]。ROS通过直接或间接调节端粒的完整性，在细胞衰老中起关键作用。总之，ROS的直接损伤效应体现在通过与大分子物质发生过氧化反应，引起肝细胞在结构和功能上发生多种变化，这些变化可加速细胞衰老，引发后续的细胞凋亡，进一步影响肝脏功能。
4.2 ROS诱发细胞凋亡的分子机制如前文所述，ROS通过对线粒体、内质网造成损伤，引起线粒体途径、内质网应激途径介导的细胞凋亡发生。线粒体途径介导的细胞凋亡机制较为复杂，涉及许多细胞凋亡因子与蛋白酶家族，其中关于氧化应激引起线粒体膜上通透性转换孔道异常开放(mitochondrial permeability transition，MPT)及后续反应的研究较为深入。如图 3所示，线粒体膜通透性转换孔道(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)是存在于线粒体内外膜之间的一组蛋白质复合体，是一种非特异性通道，在细胞凋亡中发挥重要的作用。氧化应激可持续引发MPT现象，导致线粒体内膜的通透性非特异性增大[57-58]，线粒体发生膜通透性转换。随后膜电位降低，线粒体吸水肿胀，外膜先涨破，促使细胞凋亡启动因子细胞色素C(cytochrome C, Cytc)等促凋亡因子从线粒体内外膜间隙释放到胞浆。B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族蛋白可对这一过程起调节作用，其中Bcl-2因能够抑制MPTP的开放而具有抑制凋亡的作用，而其成员Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein，Bax)、Bcl-2同源拮抗蛋白(Bcl-2 homologous antagonist，Bak)等可与MPTP相互作用，引起Cytc的释放，拮抗Bcl-2的保护效应[59]。释放的Cytc可与凋亡蛋白酶激活因子-1(apoptotic protease activating factor 1，Apaf-1)以及半胱天冬酶(cysteinyl aspartatespecific proteinases, Caspase)-9前体结合形成凋亡复合体[60]，激活了Caspase-9，触发Caspase级联反应，作用于效应凋亡蛋白酶Caspase-3或Caspase-7，依次激活DNA酶以降解DNA，并启动细胞降解程序[59, 61]。线粒体外膜间隙上还存在着凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor，AIF)，可直接介导不依赖Caspase活性的凋亡途径。一旦氧化应激引起MPT发生，AIF即可被释放出来，在相关酶的催化下，可进入细胞核诱导染色质聚集及DNA片段化，引起细胞凋亡的发生[62]。
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ROS:活性氧reactive oxygen species; Bcl-2：B淋巴细胞瘤-2 B-cell lymphoma-2；Bax：Bcl-2相关X蛋白Bcl-2-associated x protein；Bak：Bcl-2同源拮抗蛋白Bcl-2 homologous antagonist；MPTP:线粒体膜通透性转换孔道mitochondrial permeability transition pore; Cytc:细胞色素C cytochromes C; Apaf-1：凋亡蛋白酶激活因子-1 apoptotic protease activating factor 1；Pro-Caspase-9：半胱天冬酶-9前体pro-cysteinyl aspartatespecific proteinase-9；Caspase-3：半胱天冬酶-3 cysteinyl aspartatespecific proteinase-3；Caspase-7：半胱天冬酶-7 cysteinyl aspartatespecific proteinase-7。 图 3 ROS诱发线粒体介导的细胞凋亡途径 Fig. 3 ROS induces apoptotic pathways mediated by mitochondria |
ROS可作为内质网介导的细胞凋亡途径的上游信号分子，当内质网应激反应程度过强或持续时间过长，损伤超过机体自身修复能力，无法维持内质网的稳态时，即可启动细胞凋亡程序，诱导细胞凋亡，最终导致肝脏损伤。内质网应激相应的凋亡途径不止一条，其中最有特点的是Caspase-12的活化，Caspase-12是内质网所特有的一种凋亡相关蛋白，位于内质网腔中[63]，其他的凋亡途径无法使其活化。研究发现在内质网应激时Caspase-12可以被钙离子依赖性蛋白酶直接剪切并激活，同时会抑制Bc1-2的表达[64]，使其具有的抗凋亡功能也被减弱。被激活的Caspase-12可进入细胞质，作用于Caspase-9，继而激活Caspase-3，引发级联反应造成细胞凋亡[65]。发生氧化应激时，内质网介导的细胞凋亡途径可以与线粒体介导的细胞凋亡途径相互影响，共同调控凋亡进程[66]。
此外，氧化应激可以诱发死亡受体介导的细胞凋亡。例如，通过促进肿瘤坏死因子的表达，与细胞膜上的肿瘤坏死因子受体相结合诱导细胞凋亡。与氧化应激有关肝细胞凋亡途径众多，相关级联反应十分复杂，且几种凋亡途径之间还有互相关联，因此还需进一步深入研究。
5 小结与展望规模化生产过程中，畜禽经常因环境、饲粮、养殖方式等原因处于氧化应激状态，影响畜禽的生产与健康。近年来，氧化应激对畜禽影响的研究主要集中在2个方面：一是研究不同环境因子诱发氧化应激对机体的影响机制；二是研究抗氧化剂对畜禽氧化应激的缓解作用。本文以氧化应激影响畜禽肝脏功能为切入点，概述了ROS在机体内的产生与清除途径，着重对肝脏在细胞分子水平上的氧化损伤情况与可能机制做了详细阐述。但氧化应激在机体内影响广泛，作用机制比较复杂，如活性氮等其他自由基对畜禽的影响、ROS对细胞凋亡的调控机制还有待进一步研究。另外，在免应激或无损畜禽细胞抗氧化能力指标体系构建、体内各种ROS含量快速准确检测、正常生理状态下ROS功能及调控机制、降低机体氧化应激方法等方面尚需进一步深入研究，进而系统准确调控畜禽体内的氧化与抗氧化平衡，促进畜禽养殖业绿色健康发展。
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