2. 湖南农业大学动物科学技术学院, 长沙 410128;
3. 湖南家禽安全生产工程技术研究中心, 长沙 410128
2. College of Animal Science and Technology, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China;
3. Hunan Poultry Safety Production Engineering Technology Research Center, Changsha 410128, China
在现代养殖业禁抗的发展趋势下，植物多酚凭借其突出的抗氧化、抗炎和抗应激等特点成为研究关注的热点。规模化养殖中在动物饲粮中适宜添加植物多酚可提高养殖效益已获得共识，开发易获取、性质稳定、生物学效价高的植物多酚已经成为畜禽行业的迫切需求[1]。厚朴为木兰科植物厚朴(Magnolia officinalis Rehd. et Wils.)或凹叶厚朴(Magnolia officinalis Rehd. et Wils. var. biloba Rehd. et Wils.)干燥干皮、根皮及枝皮，是我国传统中药，资源丰富，广泛分布于南北多个省区，其中富含多种酚类物质，统称为厚朴总酚。近年来，厚朴总酚的提取工艺的日趋完善，已广泛应用于食品、日化、营养、药理和植保等领域[2]。随着研究的不断深入，已确认厚朴总酚中的主要活性物质是厚朴酚(magnolol)与和厚朴酚(honokiol)，且其具有抗氧化功能和多种免疫活性[3]。本文对厚朴酚与和厚朴酚的生物学功能进行综述，旨在为其饲用化研究提供依据。
1 厚朴多酚及其理化特性厚朴酚与和厚朴酚被普遍认为是中药厚朴发挥药理作用的主要成分，两者总量在不同地区含量不同，含量在1.49%~7.87%[4]。厚朴还含有四氢厚朴酚、异厚朴酚、和厚朴新酚、龙脑基厚朴酚、辣薄荷基厚朴酚、辣薄荷基和厚朴酚、二辣薄荷基厚朴酚、台湾檫木醛、厚朴三醇、厚朴木脂素A~I、厚朴醛B~E、2, 2′-二羟基-5-烯丙基-联苯-5-丙烯醛、丁香脂素、2, 2′, 5′-三羟基-5-烯丙基连二苯、丁香脂素4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、6′-O-甲基和厚朴酚、8, 9-二羟基二氢和厚朴酚以及8, 9-二羟基-7-甲氧基二氢和厚朴酚等。
厚朴酚是一种联苯酚类化合物，学名为5′, 5-二烯丙基-2, 2′-联苯二酚，分子式C18H18O2，相对分子质量266.32。单体为无色针状结晶，易溶于苯、乙醚、氯仿和丙酮等有机溶剂，难溶于水。其主要活性基团是酚羟基和烯丙基，酚羟基易氧化，烯丙基易发生加成反应。和厚朴酚学名3′, 5-二-2-丙烯基-1, 1′-联苯-2, 4′-二酚，分子式同厚朴酚，产品性状同厚朴酚，为棕褐色至白色精细粉末，气香、味辛辣、微苦，但是单体为无色鳞片状晶体，可溶于一般有机溶剂如苯、乙醚、氯仿和乙醇等。和厚朴酚可发生多种显色反应，在氯仿中与氯化铁作用呈蓝色；与三氯化铁甲醇溶液反应，显蓝黑色；与米伦(Millon)试剂反应，现棕色沉淀；与间苯三酚盐酸溶液反应现红色沉淀。厚朴酚、和厚朴酚互为同分异构体，其化学结构见图 1。厚朴酚与和厚朴酚是一种性质较为稳定的酚类物质。魏泽英等[5]对云厚朴超临界二氧化碳萃取(SFE-CO2)所得的厚朴酚与和厚朴酚的热稳定性进行研究，结果显示萃取液中厚朴酚与和厚朴酚在25 ℃下可贮存期分别为1 125.6和975.5 h；80 ℃及以下处于较慢降解状态；温度达到100 ℃时分解较快，半衰期分别为69.6和36.0 h。这表明厚朴多酚具有较长的贮存时间和较为良好的热稳定性。
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图 1 厚朴酚(左)与和厚朴酚(右)化学结构式 Fig. 1 Chemical structural formula of magnolol (left) and honokiol (right) |
牛晓晨等[6]通过麻醉Wistar大鼠后建立在体单向肠灌流模型，采用高效液相色谱(HPLC)法测定厚朴酚、和厚朴酚在大鼠不同肠道部位的吸收情况及与药物浓度的关系，结果表明厚朴酚、和厚朴酚在大鼠肠道上部吸收效果好，均为十二指肠>空肠>回肠>结肠，且与药物浓度无关。贾晖等[7]通过对大鼠尾静脉注射20 mg/kg和厚朴酚后药-时曲线符合三室开放模型，说明和厚朴酚在体内分布快，消除快；注射15 min后，各组织单位重量中和厚朴酚的含量分别为脑>肾>心>肝，不受血脑屏障限制。Böhmdorfer等[8]通过离体大鼠肝脏灌注10 μmol/L和厚朴酚，测定胆汁和灌注液中羟基化和厚朴酚及单糖醛酸和厚朴酚的含量，证实葡萄糖醛酸化和硫酸化是和厚朴酚在大鼠体内的主要代谢方式，提示其对清除体内自由基的可能机制。进一步研究中，利用重组的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)同工酶证实和厚朴酚主要通过UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A10在肝脏和小肠中进行葡萄糖醛酸化[8]。
3 厚朴酚与和厚朴酚的生物学功能 3.1 抗氧化功能研究表明，厚朴酚与和厚朴酚都具有较强的抗氧化能力，主要是由于酚羟基易被氧化，烯丙基具有清除超氧阴离子自由基(O2-·)或羟自由基的能力，并且和厚朴酚的抗氧化能力较厚朴酚强[9]。Zhao等[10]研究发现厚朴酚与和厚朴酚能有效降低过氧亚硝酸根(ONOO-)和单线态氧(1O2)水平，和厚朴酚清除2，2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS+)和1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH·)的效果更好；当和厚朴酚消除2.5个自由基时，厚朴酚仅消除1.8个自由基。Chen等[11]研究发现，厚朴酚可抑制铜离子诱导的低胆固醇血症家兔低密度脂蛋白(LDL)氧化，降低动脉粥样硬化面积，其抗氧化能力可能与其抑制内膜增生和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达有关，而不是降低血清胆固醇。Shen等[12]研究发现，厚朴酚不仅可以清除O2-·，还可以通过减少丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)诱导的中性粒细胞内过氧化氢(H2O2)的沉积。此外，和厚朴酚还可以通过激活核转录因子E2相关因子2(Nrf2)，提高机体抗氧化防御能力，减轻H2O2诱导的细胞毒性。Nrf2从胞质溶胶转移到细胞核是诱导机体抗氧化基因[血红素氧合酶-1(HO-1)、醌NADH脱氢酶1(NQO1)、硫氧还蛋白1(Trx1)、硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节亚基(GCLM)]表达的前提，而和厚朴酚可以诱导Nrf2向细胞核转移，促进核内Nrf2的累积，微量但显著地上调总Nrf2表达水平，并上调一组这些基因编码的产物的表达，增加机体内源性抗氧化分子[13]。
3.2 抗菌功能细菌感染是动物发生疾病和死亡的重要因素，残留在动物产品中的病原菌给食用者的健康带来不利影响。在畜禽领域常见的感染源有沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和链球菌[14]。厚朴酚、和厚朴酚对革兰氏阳性菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌等均有明显的抗菌活性。Hu等[15]使用无菌纸片浸泡不同浓度(1%、2%、4%和6%)的乙醇厚朴提取物，将纸片放置在不同菌种相应的培养基表面，观察其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌和鼠伤寒沙门氏菌的抑菌作用，结果表明各细菌的最低抑制剂量分别为金黄色葡萄球菌(0.02 mg/mL)、炭疽杆菌(0.05 mg/mL)、大肠杆菌(0.10 mg/mL)和鼠伤寒沙门氏菌(1.2 mg/mL)，厚朴提取物能显著抑制金黄色链球菌、大肠杆菌和炭疽杆菌的生长，对鼠伤寒沙门氏菌的抑制作用较弱(显著)。革兰氏阳性菌比革兰氏阴性菌对厚朴提取物更敏感是由于革兰氏阴性菌的亲水性细胞壁是由一种脂多糖构成，能够阻止疏水油的渗透，避免厚朴提取物在细胞膜中的聚积。病原菌在感染动物的过程中，依赖其自溶作用和与底物的黏附作用[16]。自溶指的是细菌死后由于自身酶的作用，细胞逐渐软化和液化进而使内容物释放的现象[17]。研究表明，厚朴酚分别使金黄色葡萄球菌的主要自溶基因atl、sle1和cidA显著下调，使抑制自溶的基因lrgA和lrgB显著上调，并抑制金黄色葡萄球菌黏附基因clfB与宿主细胞角蛋白10(CK10)的特异性结合，实现对金黄色葡萄球菌感染的抑制作用[18]。
3.3 抗肿瘤功能和厚多酚具有对人胃癌细胞、人前列腺癌细胞和大肠癌细胞等多方位的抑制效果，其机制得到广泛研究[19-26]。厚朴树皮中分离得到的3种新木脂素厚朴酚、和厚朴酚和新单萜厚朴酚的抗肿瘤作用在1991年被Konoshima等[27]对小鼠的2阶段致癌试验中被发现，研究表明厚朴中的新木脂素提取物对小鼠皮肤癌的抑制作用显著。此后研究表明，厚朴多酚可通过抑制癌细胞扩散防止肿瘤扩大。Nagase等[28]研究发现，厚朴酚与和厚朴酚提取物在高浓度(100 μmol/L)下，抑制人纤维肉瘤HT-1080细胞迁移，而HT-1080细胞分泌基质金属蛋白酶-9(MMP-9)能够降解细胞外基质，推测厚朴酚与和厚朴酚通过抑制MMP-9的活性达到抑制癌细胞扩散的机制。厚朴多酚的抑癌效果也可以通过改变细胞周期和诱导癌细胞凋亡实现。厚朴酚能够通过诱导半胱天冬酶3(caspase-3)的激活和聚ADP核糖聚合酶(PARP)的裂解，降低核转录因子-κB/Rel A(NF-κB/Rel A)的表达水平来抑制人肺癌A549细胞的生长，并调节细胞周期[29]。和厚朴酚可直接通过上调促凋亡蛋白B淋巴细胞瘤因子相关X蛋白(Bax)和下调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-XL(Bcl-XL)的表达量来诱导细胞凋亡[30]。同时，在应激条件下，内质网中未折叠或折叠错误的蛋白质的积累继而导致内质网应激，通过线粒体功能障碍诱导癌细胞死亡[31]。和厚朴酚可以通过改变膜电位增加细胞膜通透性，使内质网钙储存减少，而细胞溶质钙水平升高，导致细胞应激[30]。Lin等[32]研究表明厚朴酚是通过增加脂肪酸合成酶(FAS)抗体的活性阻止半胱天冬酶8(caspase-8)的激活，并以钙离子、细胞色素C和FAS作为信号因子来使HepG2细胞凋亡；但也有研究认为厚朴酚通过与上游细胞分裂周期蛋白42(Cdc42)、Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac1)蛋白的支架蛋白1(IQGAP1)相互作用，来抑制HepG2的细胞增殖[33]。此外，有研究表明厚朴多酚可促进癌细胞的自噬死亡而抑制肿瘤。和厚朴酚通过激活活性氧(ROS)介导的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶分子(mTOR)信号通路促进自噬相关的Ⅱ型微管相关蛋白1轻链3(LC3-Ⅱ)蛋白表达水平，抑制骨肉瘤细胞PI3K、磷酸化蛋白激酶B(P-Akt)和磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(P-mTOR)蛋白表达水平来诱导恶性胶质瘤细胞自噬死亡[34-35]。
3.4 其他功能厚朴多酚对神经系统和心血管系统亦被发现具有一定保护作用。通过对抑郁模型大鼠给药厚朴酚(20、40 mg/kg)28 d，发现厚朴酚通过细胞外信号调节激酶(ERK)通路影响微管相关蛋白-2(MAP-2)的磷酸化增加其表达，起到抗抑郁作用[36]。Xu等[37]研究表明，和厚朴酚对应激性啮齿类动物有明显的抗抑郁作用。厚朴多酚对心脑血管系统也有一定的保护作用，厚朴酚能够降低脑梗死体积，降低脑水含量，并且能够显著修复血脑屏障通透性，保护脑损伤[38]。厚朴多酚还可以抑制NF-κB通路中的环氧化酶2(COX-2)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)炎症因子的表达发挥其抗炎活性[39]。此外，厚朴酚与和厚朴酚均可以与过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)配体结合域和视黄醛类X受体α(RARα)结合，激活PPARγ/RARα，而PPARγ和RARα在代谢性疾病中发挥重要作用，他们的共同激活可以有效改善糖脂代谢[40-41]。固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)是控制脂肪形成的关键核受体转录因子，通过激活PPARγ促进脂肪的生成[42]。Seo等[43]通过对C57B/6小鼠饲喂高脂饲粮并灌胃和厚朴酚10 mg/(kg·d)，试验结果表明和厚朴酚能通过肝脏激酶B1-丝裂原活化蛋白激酶(LKB1-AMPK)信号通路诱导乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化来抑制SREBP-1c的表达，减少肝细胞中脂肪积累。
4 厚朴酚与和厚朴酚在畜禽生产中的应用目前，以厚朴酚与和厚朴酚为代表的厚朴多酚在有限的应用研究中，表现出良好的抗应激、促生长和改善肠道健康等作用效果。杨秋生等[44]研究表明，饲粮中添加25 mg/kg厚朴提取物可以显著缓解7日龄鸡分离应激，具有稳定心境和舒缓紧张的作用。Lin等[45]研究表明，饲粮中添加200、300 mg/kg厚朴酚能显著提高临武鸭的生长性能和肝脏抗氧化能力，并能改善肠道黏膜形态。程迪等[46]分别在肉仔鸡饲粮中添加50、100和200 mg/kg的厚朴总酚，结果显示3种剂量的厚朴总酚均使21和42日龄时的平均日增重、饲料转化率和成活率显著提高，并使血清抗体水平、溶菌酶的活性及免疫器官指数显著提高。
5 小结综上所述，厚朴酚、和厚朴酚具有良好的抗氧化、抗炎等生物学功能，具备良好的饲用化开发潜力。目前直接以厚朴酚与和厚朴酚为对象的报道多见于小鼠等模型动物与中药学方面，而在畜禽领域，有关厚朴酚、和厚朴酚相关的作用机制、应用条件、影响因素和效用评估标准等，仍存在较多空白，需要进行系统深入的研究。
致谢: 感谢湖南农业大学动物科学技术学院贺喜教授对文稿所提的宝贵意见。| [1] |
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