牛磺酸(taurine)又称β-氨基乙磺酸,由德国科学家Tiedemann等人于1827年首次从牛的胆汁中分离提取得到。虽然牛磺酸不属于氨基酸,但其缺乏会导致某些疾病产生,早期研究发现猫科动物缺乏牛磺酸会导致视网膜病变和心肌病[1],这为牛磺酸的研究奠定了基础。进入20世纪,有学者发现牛磺酸可调节软体动物的渗透压[2]。近几年关于牛磺酸作用机理的报道逐渐增多,Miao等[3]研究发现,牛磺酸可通过影响Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)-核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)信号通路来调节结核链球菌感染期间的炎症反应,并预防大鼠乳腺组织损伤。Zhai等[4]研究报道,牛磺酸通过调节环一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号轴抑制猪肾-15(porcine kidney-15,PK-15)细胞的自噬,从而抑制赭曲霉毒素A对猪圆环病毒复制的促进作用。随着研究不断深入,牛磺酸的生物学功能陆续被报道,如抗炎[5]、免疫调节[6]、抗应激[7]和抗氧化[8]等。在动物营养研究中,已发现牛磺酸可提高猪[9]、家禽[6]和鱼类[10]的生产性能,其应用价值十分可观。但是,目前牛磺酸在动物肠道方面的研究相对较少,本文就牛磺酸在维持肠道功能方面的作用与潜在机理,及其在猪和家禽生产中的应用研究进展进行综述,以期为进一步探索其生物学功能和分子机制提供参考。
1 牛磺酸的来源、吸收、转运和代谢在常温常压条件下,牛磺酸为白色或无色斜状晶体,化学性质较稳定,易溶于乙酸,但微溶于水,熔点为300 ℃[11],其化学结构式见图 1。牛磺酸中的1个羧基被磺酸基所取代,因此不参与生物体内蛋白质的合成,并不属于氨基酸。牛磺酸的内源性合成主要发生在脑和肝脏中[12],可由甲硫氨酸和半胱氨酸等含硫氨基酸经脱羧和氧化等过程合成,此过程中半胱氨酸亚硫酸羧酶(cysteine sulfilic acid decarboxylase,CSAD)是限速酶[13]。CSAD的活性决定牛磺酸的合成速度,尽管动物本身能合成牛磺酸,但是其合成量根本无法满足机体正常的生理需求(仅占正常需要的30%~40%),因此大部分的牛磺酸需要从食物中(海鲜类、肉类等)摄取[12-13],成年人平均每日牛磺酸摄入量在40~400 mg[14]。
牛磺酸转运蛋白(taurine transporter,TAUT)是牛磺酸转运过程中的主要转运蛋白,其缺乏将导致机体出现功能障碍。研究发现,TAUT缺乏导致小鼠的脑、肝脏和肾脏中的牛磺酸含量降低70%~90%,心肌和骨骼肌中的牛磺酸含量降低98%[15]。Ito等[16]研究表明,将小鼠TAUT基因敲除后,小鼠脑和骨骼肌中牛磺酸含量显著降低,并出现心肌细胞萎缩、线粒体和肌纤维损伤及心脏功能障碍。因此证明,牛磺酸在体内的代谢受TAUT基因表达的调控,TAUT对维持牛磺酸平衡状态起到关键作用。摄入体内的牛磺酸通过TAUT在小肠中被吸收进入血液,经血液输送到身体各个器官以达到平衡浓度[17]。牛磺酸在体内的代谢路径主要有以下几条:1)部分牛磺酸与胆汁结合,少部分转化为羧乙磺酸,经尿液排泄;2)与胆酸可结合转化为牛磺胆酸(taurocholic acid,CAS),在肝脏中通过转氨基转化为乙基硫氨酸、脒基硫氨酸和N-氨基甲酰牛磺酸(N-carbamoylmethyl taurine,ACES)[13, 18]。肝脏可通过调节TAUT基因的表达来维持牛磺酸吸收和排出的动态平衡,使牛磺酸含量处于相对正常的水平[13](图 2)。
肠道不仅是动物消化和吸收的重要场所,同时也是机体最大的免疫器官。肠道健康对维持动物正常生长尤为重要,维持完整的肠道功能对促进动物生长、提高生产水平及食品安全意义重大。牛磺酸作为一种非营养性饲料添加剂,研究发现其在维持动物肠道健康方面具有很好的效果。
2.1 促进肠道发育牛磺酸对肠道长度和重量、绒毛高度、隐窝深度等有明显改善作用。黄春喜等[19]研究发现,在小鼠饮水中添加2.5、5.0、10.0、20.0和40.0 g/L牛磺酸可提高小肠的相对重量和绝对重量,且呈现二次曲线关系,同时线性提高小肠的绝对长度,提高肠道绒毛高度以及绒毛高度/隐窝深度,降低空肠的隐窝深度。细胞凋亡进程加快不仅损害肠道绒毛的形态和功能,还会增加肠黏膜更新的营养需要,对动物生长发育不利。DNA浓度体现细胞群体的规模与数量,与细胞增殖紧密相关,蛋白质/DNA含量可体现细胞体积的大小[20]。黄春喜等[19]研究发现,5.0 g/L牛磺酸不仅可以提高肠道蛋白质/DNA含量,还可以减少肠上皮细胞凋亡,对肠道发育有利。另有研究报道,添加0.05%~0.40%牛磺酸不仅能促进青鱼肠道绒毛生长,还可促进肠道淋巴细胞和杯状细胞的增殖,牛磺酸具有促进肠道发育功能[21]。
胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factors,IGF-Ⅰ)是一种在消化道器官发育成熟过程中发挥重要作用的胃肠激素,其分子结构与胰岛素相似,可促进新生儿的肠道发育[22]。研究发现,牛磺酸可促进IGF-Ⅰ表达[23],IGF-Ⅰ通过与胃肠黏膜细胞表面的酪氨酸激酶受体结合,进而促进肠黏膜细胞增殖,提高肠道绒毛高度[24]。β-连环蛋白(β-catenin)是Wnt/β-catenin信号通路关键部分,Wnt/β-catenin信号通路在黏膜损伤修复、肠上皮细胞增殖中发挥重要作用[25]。在过氧化氢(H2O2)构建的人成纤维细胞的氧化模型中,检测发现β-catenin的表达水平显著升高,而抑制Wnt/β-catenin信号活化可缓解氧化应激[26]。牛磺酸通过降低肠道β-catenin的表达水平[13],抑制Wnt/β-catenin信号活化和β-catenin的核内转移及堆积[27],进而阻止肠道肿瘤癌细胞的生长,促进肠上皮细胞的增殖。
2.2 修复肠道损伤在畜禽生产中,应激通常会降低动物的生产性能,影响生产效益。应激按诱因可分为断奶应激、冷应激和热应激等,其危害之一就是会造成肠道损伤,影响肠道发挥正常功能,危害机体健康。断奶应激会导致肠道发育受阻,消化酶系统发育不完善,是影响仔猪正常生长发育的重要因素,近年来寻找缓解断奶应激的措施一直是研究热点。张建斌等[28]研究发现,0.1%牛磺酸能增强仔猪肠道的吸收功能,提高粗蛋白质、干物质、钙和磷的消化率。另外,牛磺酸还可以增强仔猪空肠内容物和胰脏中的胰蛋白酶活性[8]。由此可见,牛磺酸在一定程度上可缓解仔猪的断奶应激。在集约化养殖模式下,热应激对畜禽影响极大,其对肠道的危害表现在:缩短肠道绒毛高度和加深肠道隐窝深度,诱发肠炎并损害肠上皮屏障功能,干扰肠道内环境平衡,导致能量失衡等[29]。研究表明,牛磺酸可通过增加肠道绒毛高度和降低肠道隐窝深度,维持肠黏膜正常结构,修复热应激造成的肠道损伤[30]。由此可见,牛磺酸具有修复肠道损伤功能,其机理与抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能密切相关。
2.2.1 缓解氧化损伤正常情况下,肠道的抗氧化与氧化水平相对平衡;当肠道功能出现障碍时,自由基积累会引发肠道氧化损伤。牛磺酸具有抗氧化功能,可缓解肠道的氧化损伤。张建斌等[8]研究发现,牛磺酸能够提高仔猪小肠黏膜中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性及谷胱甘肽(glutataione,GSH)的含量,可增强小肠的抗氧化能力。丙二醛(mmalondialdehyde,MDA)的含量代表机体遭受的氧化损伤程度,是脂质过氧化产物。在2,4,6-三硝基苯磺酸(2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)诱导的结肠炎大鼠模型中,TNBS显著增加结肠组织的MDA含量,降低抗氧化物GSH含量;而添加牛磺酸可降低结肠MDA含量,并通过提高GSH的含量抑制脂质过氧化,防止肠道遭受氧化损伤[31]。核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是抗氧化应激过程中的转录调控因子[32],正常情况下,Nrf2存在于细胞质中;当机体遭受氧化应激时,Nrf2可发生磷酸化并解离进入细胞核,与核内抗氧化应答元件(antioxidant responsive element,ARE)结合,进而促进抗氧化酶基因的表达,增强机体的抗氧化功能[33-34]。晏良超[10]研究发现,牛磺酸通过促进信号分子Nrf2的表达,提高过氧化氢酶(catalase,CAT)和锰超氧化歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)等抗氧化酶的mRNA表达水平,提高CAT和MnSOD等抗氧化酶的活性以及GSH的含量,增强草鱼肠道抗氧化功能,缓解肠道氧化损伤。肠上皮细胞刷状缘膜(brush border membrane,BBM)存在着多种与营养物质消化、吸收、转运及代谢密切相关的酶,如γ-谷氨酰转移酶(GGT)、亮氨酸氨肽酶(LAP)和碱性磷酸酶(AKP)等[35-36]。在溴酸钾(KBrO3)诱导的氧化损伤模型中,KBrO3产生的活性氧自由基可对BBM酶直接修饰,导致BBM酶活性降低,继而造成细胞损伤[37]。Ahmad等[37]研究发现,牛磺酸不仅可改善由KBrO3造成的BBM酶(AKP、GGT、LAP和蔗糖酶)活性降低,保持BBM酶免受自由基破坏,还能维持碳水化合物代谢酶的活性和营养物质的正常代谢途径,进而维持肠道的正常消化吸收功能,缓解机体的氧化应激(图 3)。
牛磺酸具有很好的抗炎作用,因此饲粮中添加牛磺酸可缓解肠道炎症。体外试验表明,牛磺酸可抑制人单核细胞白血病(THP-1)源巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对人结直肠腺癌细胞(Caco-2)的结构损伤,进而缓解炎症反应[5]。NF-κB在调节炎症反应中发挥重要作用,其活化通常会加重炎症反应[38]。晏良超[10]研究表明,牛磺酸通过抑制NF-κB p65的mRNA表达,促进主要抗炎细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-10、IL-11和转化生长因子β1等mRNA的表达,抑制主要促炎细胞因子TNF-α、干扰素γ2、IL-1β、IL-8和IL-17D等mRNA的表达,进而缓解草鱼肠道炎症反应。在腹腔注射脂多糖(LPS)建立的LPS血症小鼠模型中,LPS组出现肠绒毛结构异常、线粒体变性、细胞结构受损等现象,而牛磺酸通过降低炎性因子IL-6和TNF-α的含量,抑制肠道中NF-κB的活化,进而维持肠黏膜屏障功能[39]。除此之外,牛磺酸还可通过调节分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,SIgA)的分泌,防止肠道出现炎症,继而维持肠道健康。费东亮等[40]报道,牛磺酸可显著提高热应激条件下肉鸡小肠黏膜SIgA的含量,显著降低血浆中促炎症因子IL-1和TNF-α含量。由此可见,牛磺酸可通过促进SIgA分泌和抑制NF-κB活化,增强肠道局部免疫,降低肠道炎症反应。
2.2.3 抑制细胞凋亡正常情况下,凋亡的肠上皮细胞局限于肠黏膜表面,基底隐窝上皮细胞可通过再生新的细胞来取代凋亡细胞。机体细胞凋亡和再生处于动态平衡状态时肠黏膜保持完整[41]。B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)表达产物中有2类对细胞凋亡调节具有相反作用的蛋白:促凋亡成员[Bcl-2相关X蛋白(Bax)、Bcl-xs]促进程序性细胞死亡,而抗凋亡成员(Bcl-2、Bcl-xl)保护细胞免受凋亡[42-43]。Giriş等[44]研究发现,牛磺酸可抑制结肠炎大鼠结肠组织中促凋亡蛋白Bax表达,同时促进抗凋亡蛋白Bcl-2表达,可见牛磺酸通过抑制细胞凋亡来维持肠道正常结构。另有研究表明,牛磺酸可促进Bcl-2和髓细胞白血病基因-1的表达,抑制促凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase)-3、caspase-7、caspase-8、caspase-9、Bax和凋亡蛋白酶活化因子-1、死亡因子Fas配体表达,抑制细胞凋亡,进而维持肠道细胞结构完整性[10]。此外,牛磺酸还可通过改善线粒体膜通透性,增强上皮细胞增殖和杯状细胞功能,进而维持肠道正常的生理功能[45]。
2.2.4 调节肌球蛋白轻链激酶(myosin ligh chain kinase,MLCK)表达肠黏膜的机械屏障是肠道发挥正常功能的基础,主要由肠上皮细胞与相邻细胞间的连接组成。细胞间的连接方式主要包括黏着连接(adhesion junction,AJ)、桥粒连接(desmosome junction,DJ)、间隙连接(gap junction,GJ)和紧密连接(tight junction、TJ)[46],其中TJ调控着细胞间的通透性以及多种小分子物质的跨上皮转运,是最为重要的一种连接方式[47]。TJ的结构蛋白主要由外周支架蛋白[紧密连接蛋白闭合小环蛋白(ZO)]和跨膜蛋白家族[紧密连接蛋白闭锁蛋白(occludin)和闭合蛋白(claudin)]组成[48]。MLCK是一种可造成肠上皮功能异常的钙调素激酶[48],MLCK可通过调节ZO、claudin和occludin的表达,进而增加肠黏膜的通透性,造成肠黏膜功能障碍[49]。研究表明,牛磺酸通过抑制MLCK的mRNA表达,提高细胞间紧密连接蛋白ZO-1、ZO-2、occludin、claudin-b和claudin-c等的mRNA表达水平,降低孔状疏松蛋白claudin-12和claudin-15的mRNA表达水平,继而保持肠道细胞间结构完整性[10]。
综上所述,牛磺酸维持动物肠道正常功能的潜在作用机理为:1)提高肠道抗氧化物水平和抗氧化酶活性,清除氧化自由基,维持肠道黏膜屏障功能;2)抑制促炎症因子的分泌,防止肠道遭受炎症损伤;3)抑制肠黏膜细胞凋亡,保持细胞凋亡和再生的动态平衡状态,维持肠黏膜完整;4)改善线粒体膜通透性,增强肠道杯状细胞功能,进而维持肠道的健康和稳态;5)抑制肌球蛋白轻链激酶的表达,维持肠黏膜屏障功能的完整性。
2.3 调节肠道菌群人和动物肠道中存在着数万亿种细菌,其数量大约是体细胞的10倍[50],这些肠道微生物对宿主的新陈代谢和健康极其重要,不仅参与到宿主的整个生命活动中,还可以调节宿主的各种生理功能[51-52]。大多数变形杆菌被认为是致病菌,如幽门螺杆菌感染可严重影响胃肠道正常菌群结构,损伤肠黏膜,引起胃溃疡、十二指肠溃疡和胃癌等疾病[53-54]。Yu等[50]研究发现,牛磺酸可以降低小鼠肠道中变形菌的数量,尤其可降低幽门螺杆菌的数量,同时提高杆菌属的丰度值。此外,牛磺酸还可以使肠道致病菌脱硫弧菌属的丰度降低[55]。进一步探讨牛磺酸调节菌群的机理发现,牛磺酸可提高肠道中短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)的含量,并降低血清中LPS的含量[50],而SCFA可提供能量、促进钠的吸收、改善肠道循环和抑制病原微生物的增殖[56-57]。因此,牛磺酸可能是通过加速SCFA的形成来调节肠道微生态结构,从而维持肠道健康。
牛磺酸调节肠道菌群的作用与其增强机体天然免疫功能密不可分。晏良超[10]研究表明,牛磺酸可提高草鱼肠道中溶菌酶和酸性磷酸酶的活性及免疫球蛋白M(IgM)、补体3(C3)、补体4(C4)的含量,促进肝脏表达的抗茵肽-2(1iver expressed antimicrobial peptide-2,LEAP-2)A、LEAP-2B、β-防御素(β-defensin)-1、铁调素(hepcidin)和黏蛋白2(mucin 2)等抗菌肽的mRNA表达,继而增强肠道的抗菌能力。总体而言,牛磺酸具有调节肠道菌群的作用,但目前有关牛磺酸调节肠道菌群的报道还相对较少,其作用机理也不明确,牛磺酸及其代谢产物在调节肠道菌群方面的作用及其机理值得深入探究。
3 牛磺酸在畜禽生产中应用的研究进展迄今为止牛磺酸在畜禽生产中应用的研究报道主要集中在猪和家禽,并且取得了不错的成效,但其在反刍动物中应用的研究还很少。
3.1 在猪生产中的应用近几年牛磺酸在猪生产中的应用多见于仔猪,研究发现,其具有促生长、提高饲料报酬、维持肠道健康等作用。马娅君等[9]研究发现,仔猪饲粮中添加0.1%牛磺酸能显著提高其平均日增重(ADG)和平均日采食量(ADFI),同时降低腹泻率,其效果优于1%谷氨酰胺添加组。张小龙[13]研究表明,饲粮中添加0.1%牛磺酸可显著提高早期断奶仔猪的胸腺指数、ADFI和ADG,显著提高血清AKP、SOD和CAT活性,还能显著提高空肠绒毛高度,显著降低隐窝深度。除此之外,牛磺酸可抑制常温保存条件下猪精子质量的下降,能提高人工授精的效率,牛磺酸添加量为5 mmol/L时效果最佳[58]。另有研究发现,牛磺酸可通过提高断奶仔猪血浆中的GSH-Px、SOD的活性及GSH的含量,进而增强仔猪的抗氧化能力[59]。牛磺酸还可提高母猪的繁殖性能。陈钊等[60]研究发现,在哺乳母猪饲粮中添加0.1%牛磺酸可极显著提高仔猪的断奶个体重和ADG。
3.2 在家禽生产中的应用牛磺酸应用于家禽生产中已取得较好的效果,研究发现,其具有提高生产性能、改善畜产品品质的作用。李越[6]报道,饲粮中添加0.1%牛磺酸能显著降低生长期蛋鸭的料重比,0.10%~0.15%牛磺酸能显著提高蛋鸭的ADG。Lv等[61]研究发现,与饲喂含2%蛋氨酸饲粮相比,以50%、75%和100%牛磺酸代替蛋氨酸的饲粮饲喂爱拔益加肉鸡可显著提高ADG和饲料转化率,显著降低血清高密度脂蛋白胆固醇的含量,且第1~21天、第22~42天和第1~42天牛磺酸的最佳替代率分别为58%、61%和61%。王芙蓉[62]研究发现,在鹌鹑饲粮中添加0.01%牛磺酸可显著提高蛋形指数、蛋黄指数、蛋壳强度和蛋壳厚度等指标,可提高鹌鹑蛋品质。
研究表明,牛磺酸可缓解热应激对家禽造成的危害。Lu等[63]研究发现,添加0.5%牛磺酸能显著降低处于热应激下肉鸡肌肉的滴水损失,显著提高肌肉酸碱度和剪切力。曾得寿等[64]研究表明,在肉鸡饲粮中添加0.15%牛磺酸可显著提高胸肌率和瘦肉率,显著降低皮脂厚和胸肌粗脂肪含量,显著提高胸肌的粗蛋白质含量和pH,可改善肉鸡胴体品质。Lu等[7]研究表明,在热应激条件下,0.5%牛磺酸可使肉鸡胸肌中的肌肉萎缩F-box蛋白和肌环指蛋白-1的表达水平显著降低,并显著提高血清中非酯化脂肪酸的含量,显著降低乙酰辅酶A羧化酶1C和肉毒碱棕榈酰基转移酶1的mRNA表达水平,牛磺酸通过抑制胸肌蛋白质的降解和促进蛋白质合成,改善肉鸡的胴体品质。
牛磺酸能够增强家禽的免疫力和抗氧化能力。李越[6]研究表明,在育成期蛋鸭饲粮中添加0.10%~0.15%的牛磺酸可使血清中免疫球蛋白G(IgG)、IgM的含量显著升高,使血清和肝脏中SOD的活性、血清中GSH-Px的活性显著提高;饲粮中添加0.10%的牛磺酸显著提高法氏囊指数和脾脏指数,牛磺酸的适宜添加量为0.103%~0.141%。另外有报道称,饲粮中添加0.1%牛磺酸不仅可显著提高海兰褐雏鸡的脾脏指数、胸腺指数和法氏囊指数,还可显著提高第15天和第30天的抗体效价[65]。Ma等[66]研究发现,饲粮中添加0.1%牛磺酸可显著抑制NF-κB通路活化,显著降低蛋鸡肾脏中促炎细胞因子TNF-α和IL-4的含量,进而维持肾脏的正常功能,保证机体健康。
4 小结维持完整的肠道功能对畜禽生长、免疫乃至繁殖性能至关重要。牛磺酸作为一种非营养性饲料添加剂,具有促进肠道发育、改善肠道功能的潜在功效,因而在畜禽生产中具有很好的应用前景。但是,牛磺酸在畜禽生产中的合理应用仍存在以下问题:1)牛磺酸在动物体内的作用靶点尚不明确;2)牛磺酸及其代谢物与动物肠道菌群之间的互作尚不明确;3)牛磺酸与其他饲料添加剂的联用效果尚不明确。基于蛋白质组学、代谢组学及基因组学等新技术有针对性地解决以上问题可有效促进牛磺酸在实际生产中的利用。
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