2. 内蒙古农业大学马属动物研究中心, 呼和浩特 010018
2. Equine Research Center, Inner Mongolia Agricultural University, Hohhot 010018, China
在现代畜禽养殖和生产中,应激是不可避免的问题,引起畜禽应激的应激源有很多,例如因管理因素产生的断奶应激、运输应激等以及受环境因素刺激产生的热应激和冷应激。在应激状态下,畜禽机体自由基产生过度,机体代谢平衡被打破,致使机体发生氧化应激,氧化应激是导致畜禽生产性能下降、疾病增多的重要原因。因此,明确畜禽氧化应激产生的原因及其氧化损伤的靶向性,探明核因子E2相关因子2(Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)信号通路抗氧化应激的机制,制订缓解畜禽氧化应激营养调控策略,对提高畜禽生产性能具有重要意义。
1 畜禽生产中氧化应激与其他应激的联系畜禽生产中会出现多种应激,大量研究表明这些应激都与氧化应激有着密切的联系,冷应激可以引起畜禽尤其是幼龄动物的能量代谢紊乱,免疫机能下降,免疫器官和抗氧化功能受损,生产性能下降,甚至死亡[1-2]。已有研究表明慢性冷应激后仔猪的生长性能降低,免疫器官重量降低,体液免疫功能下降[3]。王娜等[4]研究发现,对雏鸡进行冷应激处理后,血清总抗氧化能力(T-AOC)显著降低,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性升高。刘春朋等[5]的研究发现冷应激时鹌鹑胸腺组织超氧化物歧化酶(SOD)的活性下降,丙二醛(MDA)的含量上升。由此可以看出,冷应激可以直接或间接诱发产生氧化应激。热应激会影响畜禽内分泌系统,使机体代谢紊乱,生长性能下降,繁殖机能受损[6]。猪在热应激下肝脏蛋白质组发生改变,一共有45个差异蛋白质点,这些蛋白质主要参与热应激响应和免疫防御、氧化应激响应和凋亡3个生物学过程[7]。黄羽肉鸡在热应激条件下肝脏GSH-Px的活性显著降低,一氧化氮(NO)的含量显著升高,表明机体发生了氧化应激[8]。刘秀楠等[9]研究表明,热应激处理后,肉仔鸡血清和肝脏中SOD活性和MDA含量显著升高,高温急性处理使肉仔鸡肝脏和血清中抗氧化指标发生改变,诱发氧化应激,导致机体内自由基增多,对机体造成损伤。早期断奶已经成为了提高母畜繁殖力和幼畜生长性能的重要管理方式,但是早期断奶会致使幼畜产生断奶应激综合征。徐建雄[10]报道,与21日龄断奶仔猪相比,14日龄断奶仔猪肠道抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性显著降低,MDA、过氧化氢(H2O2)和NO的含量显著升高。断奶应激会引发氧化应激,而氧化应激又会加剧“早期断奶综合征”[11]。随着现代畜牧业的发展,畜禽的长途运输变得日益普遍,运输应激的问题也随着畜牧业的发展愈发严重。张林[12]通过研究鸡的运输应激发现,运输时间显著影响肉仔鸡腿肌活性氧(ROS)产量,180 min运输组腿肌ROS产量显著高于45 min运输组,表明长时间运输可使机体处于较强的氧化应激状态。运输应激会显著提高猪的血清MDA含量,并使血清中促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(Cor)含量显著增加,而且对肉品质产生了一定程度的负面影响[13]。刘延鑫等[14]的研究结果同样表明,运输应激会破坏动物的抗氧化和氧化平衡状态,造成机体的氧化损伤,运输后1、7 d血清SOD、GSH-Px活性均显著低于运输前1 d,运输后1、7 d的血清MDA含量均显著高于运输前1 d。以上结果表明,畜禽生产中各种应激的产生都与氧化应激有关,最终会使畜禽出现由各种应激引发的损伤。
2 氧化应激对畜禽组织器官的损伤 2.1 氧化应激对肠道的损伤在动物生产中最易受到氧化损伤的是消化道,当机体受到应激时,流入胃肠道的血液量减少,最先对胃肠道造成缺血缺氧的危害,当应激消失后,胃肠道也是最迟得到恢复的部位,所以最容易产生一些疾病[15]。肠道受到氧化应激的主要表现有:肠道分泌系统异常,肠道消化吸收功能受损,肠道结构和肠道的保护屏障被破坏[16],肠道菌群紊乱,肠黏膜通透性变高。研究发现氧化应激组黄羽肉仔鸡十二指肠和空肠的谷胱甘肽(GSH)含量、十二指肠雌激素受体(ESR)表达量以及空肠封闭蛋白-1(claudin-1)表达量低于对照组[17]。Wu等[18]研究表明,氯化镍(NiCl2)可以造成肉鸡肠道不同部位的氧化损伤,与对照组相比,饲粮NiCl2添加组中十二指肠、空肠、回肠中总超氧化物歧化酶(T-SOD)、GSH-Px、过氧化氢酶(CAT)活性与抑制羟基自由基能力等随着NiCl2添加量和饲喂天数的增加而降低,在900 mg/kg组中显著降低;十二指肠、空肠、回肠中MDA含量随着NiCl2添加量和饲喂天数的增加而升高,在饲喂28和42 d时各剂量添加组均显著增加。Gou等[19]利用高剂量的铁诱发黄羽肉鸡产生氧化应激,使鸡的肠道组织病变,盲肠微生物群落组成发生变化,与对照组相比,试验组空肠上皮绒毛减少,空肠中MDA含量增加,抗氧化酶铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)活性增加。硒缺乏也会使雏鸡产生氧化应激,进而导致雏鸡死亡和病变,与对照组相比,试验组十二指肠黏膜脱落,空肠结构疏松,淋巴细胞增多,大量巨噬细胞出现;鸡肠道组织中GSH-Px mRNA表达量随饲养时间的增长而显著下降,GSH含量和GSH-Px活性显著下降,肠道组织中MDA含量高于对照组,十二指肠和直肠中MDA含量均在第15天时开始显著增加,而在空肠中,MDA含量在第25天时开始显著增加[20]。郭志有[21]给肉鸡腹腔注射敌草快(Diquat),发现Diquat会降低空肠黏膜中GSH的含量与T-SOD、GSH-Px的活性,增加MDA的含量,降低肠道绒毛高度,增加隐窝深度,使肠道受到氧化损伤。在应激情况下,中性粒细胞活性氧产生过多,导致畜禽机体抗氧化能力下降,DNA损伤标志物增加,导致溃疡性大肠炎。大量的ROS与溶酶体酶相互结合会引起大肠上皮细胞损伤[22]。自由基还能造成胃肠道缺血性损伤,研究发现自由基与炎症性肠病有着密切的联系[23]。断奶会导致犊牛发生氧化应激,大量的自由基可以影响炎性细胞的分泌,从而导致肠道上皮细胞衰亡,最终致使犊牛出现腹泻等症状,甚至会导致犊牛死亡[24]。
2.2 氧化应激对肝脏的损伤肝脏是机体最大的解毒器官,肾脏则是主要的排毒器官。赵娇[25]通过对断奶仔猪注射Diquat建立仔猪的氧化应激模型,发现注射Diquat显著降低仔猪肝脏中T-AOC与SOD、CAT活性,降低肝脏中谷草转氨酶(AST)活性,显著升高肝细胞的凋亡率以及与肝脏炎症相关的因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)的mRNA表达量。由此可知,Diquat的注射引起抗氧化酶活性降低,炎症因子表达量增加,肝细胞凋亡率增高,从而引发肝脏的氧化损伤。王菲[26]对巴马香猪的研究发现,热处理组的肝脏细胞与对照组相比呈不规则形,细胞与细胞间隙不明显,细胞核偏离中心;猪肝脏组织形态学切片结果显示,对照组肝脏细胞呈放射状紧密排列,结构完整,热处理组肝细胞组织汇管区有炎性因子的堆积,排列松散。肉鸡经冷、热应激处理后,热休克蛋白70(HSP70)的表达量在冷、热应激下均显著上升;热休克蛋白90(HSP90)的表达量在冷应激下显著下降;热休克蛋白110(HSP110)的表达量在冷应激无显著变化、在热应激下极显著上升,在肝脏组织中,热休克蛋白60(HSP60)的表达量在冷应激下显著下降、在热应激下无显著变化;HSP70和HSP110的表达量在热应激下极显著上升,HSP90的表达量在冷、热应激下均无显著变化[27]。有研究认为氧化应激应被视为肉鸡对热应激反应的一部分。通过对热应激的肉鸡进行研究发现,试验组的血浆SOD活性高于对照组,血浆硫代巴比妥酸反应物(TBARS)含量随时间显著增加,并且与心脏等部位相比肝脏更容易受到氧化应激[28]。Poersch等[29]研究发现,饲粮添加伏马菌素B1可引起鸡肝脏氧化应激,使肝脏重量增加,肝脏中TBARS、维生素C含量和CAT活性升高。重铬酸钾(K2Cr2O7)可以诱导肉鸡产生氧化应激,K2Cr2O7组鸡的肝脏受到了组织病理学损害,在鸡肝组织中观察到强烈的细胞凋亡,同时半胱天冬酶-3(Caspase-3)和B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)相关X蛋白(Bax)基因表达量显著增加,Bcl-2表达量显著降低[30]。Liu等[31]的研究发现,硒缺乏会引起肝脏损伤,对照组没有观察到明显的超微结构变化,而试验组观察到肝细胞间距变宽,肝细胞显示出许多自噬体,一些肝细胞呈现自噬细胞死亡。与对照组相比,试验组肝脏中NO含量和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性呈时间依赖性显著增加,而NO是与炎症和氧化应激相关的重要信使分子。范文韬[32]研究发现,给鸡饲喂三氯化铬后肝脏组织中CAT、GSH-Px、T-SOD的活性和GSH的含量随剂量和时间的增加而显著降低,T-AOC也随时间的增加而降低,MDA的含量随剂量和时间的增加而增加,并且通过观察高剂量处理鸡的肝脏组织切片发现肝细胞坏死严重,肝小叶多点状坏死,中央静脉狭窄,周围有大量炎性细胞浸润。以上结果表明氧化应激是造成肝脏损伤的主要原因。
2.3 氧化应激对生殖器官的损伤氧化应激是影响繁殖力的一个主要因素,氧化应激的产生会导致卵巢衰老和病变,胚胎存活率下降,精液质量下降等。Liu等[33]研究报道,使用D-氨基半乳糖胺(D-Gal)诱导鸡卵巢组织后,诱导组与对照组相比颗粒细胞疏松并且排列不规则,卵泡的生长形状也发生了变化,使用D-Gal处理卵巢组织72 h后,诱导组的ROS含量显著升高。Talukder等[34]通过给正常排卵奶牛与患有卵巢囊肿的奶牛注射发情药物,观察到患病奶牛的氧化应激指数较低,血浆内GSH含量高于正常排卵奶牛,并且在研究期间没有任何发情迹象,以上结果表明患有卵巢囊肿的奶牛的抗氧化和氧化系统可能被破坏。Celi等[35]通过对人工授精后母牛的妊娠情况进行研究发现,胚胎死亡组血浆中MDA和晚期蛋白质氧化产物(AOPP)含量显著高于妊娠组和为受孕组,该结果表明氧化应激与胚胎死亡有关,并且可能是胚胎死亡的主要原因。种马不育是马业的重要问题,在冷冻或运输冷冻精液的过程中,精子可能发生的任何损害都能增加ROS的产生,进而对剩余的活精子产生进一步的有害影响;并且,异常精子也比正常精子产生更高水平的ROS,这可能是精液中异常精子比例高的种马生育力下降的原因[36]。Li等[37]研究表明,对公猪进行热应激处理后总精子数量显著降低,精液质量下降,并且随着处理时间的增长精子的异常百分比逐渐增加,精子出现头尾缺失等各种异常状态。高温可引起巴马香猪的睾丸组织氧化应激以及生精上皮细胞凋亡和死亡,直接导致生精上皮损伤,精子活力和密度的降低,损害生殖系统,影响机体的繁殖性能[38]。Härtlová等[39]通过对有无运动压力的种马精子质量进行研究发现,马在运动后其精液中AST、ALT、GSH-Px和SOD的活性均高于对照组,8-异前列腺素F2α(F2α, 8-isoprostanes)含量也高于对照组。以上研究结果表明氧化应激可对畜禽的生殖器官造成氧化损伤,降低畜禽的繁殖力。
2.4 氧化应激与其他疾病氧化应激可以造成机体DNA损伤,包括DNA链断裂、DNA位点突变、DNA双链畸变和致病基因突变等[40]。氧化应激诱导的DNA损伤主要是引起细胞衰老和凋亡,并且对机体有很大的危害,甚至是肿瘤和癌症等严重疾病的诱因。例如:辐射是引发氧化应激的因素之一,经射线照射后ROS含量升高,使心肌细胞发生DNA损伤,并且使心肌细胞受损,引发一些心脏类疾病[41]。此外,氧化应激还会诱导产生其他的很多疾病。氧化应激导致自由基[ROS、活性氮(RNS)]增多,抗氧化酶活性下降,对阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的形成具有重要作用[42]。氧化应激水平与结核病的严重程度相关,监测与氧化应激相关的指标或可用于结核病的临床辅助诊断[43]。围产期的奶牛普遍存在能量负平衡,摄入的能量满足不了自身所需要的以及妊娠、分娩和泌乳等行为使机体代谢增强甚至过度,进而引发氧化应激。奶牛围产期容易发生乳房炎、胎衣不下、酮病、脂肪肝等疾病[44]。当奶牛患肢蹄病时,机体会出现细胞和组织的损伤,这些都会引发氧化应激,而氧化应激又会加重机体的损伤,由此产生一个恶性循环,抑制软骨细胞增殖,导致软骨组织被破坏。有研究表明,奶牛在患肢蹄病时,体内氧化应激指标有明显变化,但是氧化应激如何引发牛肢蹄病的确切机制还不清楚[45]。氧化应激通过损伤血管引发高血压等疾病,对中心血管的损伤还会引起机体动脉粥样硬化、心力衰竭等[46]。由此可知,氧化应激可为机体带来不同方面的损害,导致各种疾病的发生。
3 Nrf2-ARE信号通路抗氧化应激的调控机理Nrf2-ARE信号通路是迄今为止发现的最重要的抗氧化通路(图 1)。机体在受到氧化应激损伤时,形成了一套复杂的氧化应激应答系统。当ROS增多时,机体自身激活Nrf2-ARE信号通路,诱导一系列的抗氧化酶表达,以缓解机体所受的损害[47]。Nrf2是氧化应激的感受器,是转录家族中活力最强的转录因子,在抗氧化应激方面发挥重要的作用。ARE在体内广泛存在,通过诱导相关酶的表达来缓解细胞和组织器官的损伤。正常的生理状态下,Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)相互作用,Keap1在BTB结构域形成Keap1-Keap1二聚体,并在Nrf2的N-末端Neh2结构域与Keap1的同源二聚体相结合,使Nrf2被固定在细胞质中,当机体受到氧化应激或者外部环境刺激时,Keap1-Nrf2结合通过Keap1的巯基修饰和Nrf2的磷酸化2种方式,使其各自构象发生变化,从而被解离,解离后的Nrf2进入细胞核内与细胞核内小Maf蛋白(Maf)相结合并识别ARE,形成Nrf2-ARE信号通路,激活抗氧化酶的基因转录,抗氧化酶发挥抗氧化作用,减少细胞损伤和死亡,从而起到保护作用。Nrf2-ARE信号通路还与很多信号通路有关,蛋白激酶C(PKC)信号通路中的蛋白激酶通过直接磷酸化的方式激活Nrf2、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)等均参与Nrf2的激活,其机制与PKC信号通路的相同[48-51]。Lee等[52]在雏鸡的饲粮中加入牛樟芝(ACP)后发现,所有ACP补充组肝脏中的炎症基因核因子-κB(NF-κB)表达量显著下调,Nrf2的表达量上调,并且提高了抗氧化酶的表达,增加了雏鸡的抗氧化潜力。研究发现,与对照组相比,热应激组鸡肝线粒体中的GSH含量和肝脏中γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶(γ-GCL)、GSH-Px和谷胱甘肽硫转移酶(GST)活性显著降低,肝脏中的Nrf2和Ⅱ期抗氧化酶基因[包括血红素加氧酶-1(HO-1)、Cu/Zn-SOD、CAT、γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基(γ-GCLc)、γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶修饰亚基(γ-GCLm)和GSH-Px]的表达量均显著降低,表明热应激引发氧化损伤时激活Nrf2信号以及抗氧化基因的表达来缓解机体的氧化应激[53]。Shi等[54]利用二乙烯三胺/一氧化氮聚合物(DETA-NO)诱导牛乳腺上皮细胞产生氧化应激后发现,与对照组相比,试验组细胞的增殖速度降低,细胞内的MDA、ROS、iNOS、NO、白细胞介素-1(IL-1)含量显著升高,且IL-1β、IL-6、iNOS和TNF-α mRNA的表达量显著上调;此外,与对照组相比,试验组细胞的NF-κB p50和NF-κB p65 mRNA的表达量增加,Nrf2 mRNA表达量显著降低,Nrf2和视黄酸受体α(RARα)的蛋白表达量降低。Meng等[55]研究发现,饲粮中添加白藜芦醇可以通过解离Keap1-Nrf2,进而调节胎盘中胎盘抗氧化基因的表达,增加Nrf2的蛋白表达量,降低Keap1的蛋白表达量,改善母猪和仔猪的抗氧化状态。研究发现,硫酸锌可以提高受到氧化损伤的猪骨骼肌细胞的增殖率,增加细胞中SOD活性,上调Nrf2基因的表达[7];姜黄素通过调节Nrf2-ARE信号通路的活性,上调Nrf2的表达,通过Nrf2-ARE在体内的抗氧化作用,从而缓解氧化应激[56];白藜芦醇可通过Nrf2-ARE信号通路缓解蛋鸡的氧化应激,减少蛋鸡的肝脏损伤[57];原花青素可以通过激活Nrf2-AARE信号通路发挥抗氧化作用来缓解β-羟基丁酸酯(BHBA)诱导的氧化损伤[58]。以上研究结果表明Nrf2-ARE信号通路在机体抗氧化应激、抗各种炎症因子和疾病过程中发挥了重要作用,是保护机体的一个重要机制。
氧化应激是在畜禽的饲养管理过程中产生的多种应激如断奶应激、运输应激、热应激、冷应激等的根本原因。氧化应激导致抗氧化酶活性下降,自由基过度积累,破坏细胞膜通透性,引起细胞凋亡、组织器官损伤等问题,损害动物机体的健康,进一步诱导一系列疾病的产生,影响生产性能。目前可以通过营养调控手段,如在畜禽饲粮中添加抗氧化剂等,改善氧化平衡状态,缓解氧化应激损伤。动物机体的抗氧化通路作用机制十分复杂,Nrf2-ARE信号通路是目前最重要的抗氧化通路,但是对其机制方面的研究不够深入,特别是氧化应激对一些疾病的诱导机制还不明确,需要进一步研究。在全面“替抗”的大背景下,新型天然的Nrf2-ARE信号通路激活剂和抗氧化剂的开发对于缓解畜禽氧化应激损伤、保障动物健康、提高生产性能具有重要的意义。
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