2. 中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所, 农业部奶及奶制品质量安全控制重点实验室, 北京 100193
2. Key Laboratory of Quality and Safety Control for Milk and Dairy Products, Institute of Animal Sciences, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100193, China
脲酶又称尿素酰胺水解酶(EC 3.5.1.5)，属于酰胺水解酶家族的杂聚酶，可催化尿素分解为氨和二氧化碳[1]，其来源于自然界的植物、细菌、真菌、藻类以及无脊椎动物等生物。细菌脲酶是由2个或3个亚基复合物组成的多聚体[2-3]。脲酶高效催化尿素降解，在提供氮源的同时也给人类健康和农业生产带来许多不利影响，主要表现在如下4个方面：1)产脲酶微生物定植消化道或尿道所致的胃肠道溃疡(幽门螺杆菌)或泌尿结石(克雷伯氏菌和变形杆菌)[4]；2)土壤中的产脲酶微生物所致的尿素流失[5]；3)畜禽生产中，粪便中产脲酶微生物加速氨的排放所致的大气环境污染[6]；4)反刍动物瘤胃中产脲酶微生物降低尿素氮的利用率所致的动物生产性能下降[7]。
细菌脲酶结构蛋白是由2个(α、β)或3个(α、β、γ)亚基单位组成的同源寡聚体蛋白组成的多聚体[2, 8]，如产气克雷伯氏菌(Klebsiella aerogenes)和巴氏生孢八叠球菌(Sporosarcina pasteurii)所产脲酶就由(αβγ)3组成，每个α-亚基含有2个镍离子活性中心构成的(αβ)8桶状结构域；腐生葡萄球菌(staphylococcus saparophytics)所产脲酶由(αβγ)4组成，幽门螺杆菌所产脲酶则仅由α和β形成(αβ)12球形结构组成。尽管不同种类的脲酶间亚基数量不同，但脲酶镍离子附近活性位点的结构是保守的，且其活化与催化机制相似。然而，不同种类脲酶间变构位点结构可变性却很大[9]。
脲酶抑制剂能抑制尿素产氨的反应，有助于解决脲酶活性强导致的人体健康危害、土壤氮流失、粪肥氨释放以及瘤胃尿素氮利用率低等问题。近年来，新型脲酶抑制剂的研发多以前期报道的不同类别脲酶抑制剂的有效基团的组合优化为基础。鉴于此，本文按化合物种类将脲酶抑制剂分为不同的类别，并探讨各类化合物的脲酶抑制功能基团或其特征结构，以及这些化合物与脲酶活性中心的作用模式。这些化合物中的功能基团或其特征结构可以用于新型脲酶抑制剂的合成，对研发新型脲酶抑制剂具有重要的参考作用。
1 近年来公开报道的脲酶抑制剂近年来公开报道的对研发新型脲酶抑制剂具有重要参考作用的脲酶抑制剂见表 1。表 1对不同脲酶抑制剂进行了分类，并列举了不同研究中合成的抑制剂类型、代表抑制剂、抑制类型、ki值、半抑制浓度(IC50)值、抑制对象、参比抑制剂以及重要基团信息。其中，抑制剂类型是指在研究中涉及的一类化合物的总称；代表抑制剂是指通过脲酶活性试验筛选出的该类化合物中抑制活性最强的化合物；抑制类型是指脲酶抑制剂与脲酶的作用特点，通常包括竞争性抑制、非竞争性抑制、反竞争性抑制、混合性抑制；脲酶抑制剂的ki值和IC50值用于反映其抑制活性。不同研究中往往会使用不同脲酶作为研究对象，通过在相同条件下测定公认有效的脲酶抑制剂(如乙酰氧肟酸、硫脲、羟基脲等)作为参比抑制剂与新型脲酶抑制剂进行脲酶抑制效果比较，就能判断新型脲酶抑制剂抑制效果的强弱。表 1中重要基团一栏是指一类化合物中被认为对于该类化合物脲酶抑制活性至关重要的化学结构，通过化学修饰取代该结构能改变化合物的抑制活性。
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表 1 脲酶抑制剂分类 Table 1 Classification of urease inhibitors |
氧肟酸类化合物的螯合性强，能与镍、铜等各种过渡金属形成螯合力较强的复合物。当氧肟酸类化合物与脲酶活性位点中金属离子结合，即可使之失活。脲酶抑制剂开发的早期，主要是研究开发氧肟酸类化合物，特别是针对乙酰氧肟酸的研究较多，这是因为其化学结构相对简单，脲酶抑制效果良好，因而得到了广泛的应用。但乙酰氧肟酸具有一定的局限性，体外瘤胃菌体培养试验证明，添加乙酰氧肟酸会降低挥发性脂肪酸的生成并改变乙酸、丙酸、丁酸间的摩尔比[45]。乙酰氧肟酸是医用领域唯一经美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的、用于治疗幽门螺旋杆菌感染的药用脲酶抑制剂，但治疗的剂量大(成人至少1 000 mg/d)，以致引起副作用[46]。因此，近年来有关脲酶抑制剂的研究主要集中于解析氧肟酸类化合物的有效基团，评估其作用效果与机制，并利用这些信息合成新型脲酶抑制剂, 以期改善其副作用。通常氧肟酸类化合物与脲酶活性中心的作用机制为：化学结构中羟肟酸酯的羰基氧与脲酶活性中心的1个镍离子结合，并进一步与活性中心的WB位点结合，同时去除自身结构中-OH基团，从而桥接另一个镍离子形成双齿络合物。形成的过渡态中间体有类似于底物尿素与脲酶结合时形成的结构，因此能阻止底物尿素与脲酶活性中心的结合，从而抑制脲酶活性(图 1)。
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图 1 乙酰氧肟酸与脲酶活性中心相互作用模式图 Fig. 1 Schematic diagram of interaction between acetohydroxamic acid and urease activity site[47] |
Rajić等[12]通过合成氧肟酸的衍生物发现只有含有-OH基团的衍生物才具有脲酶抑制作用。Xiao等[11]通过研究类黄酮类化合物，建立了一种理想脲酶抑制剂模型。该模型由3个“环状”结构组成(图 2-a)，结合乙酰氧肟酸的化学结构(图 2-b)提出氧肟酸的部分化学结构可以模拟类黄酮类化合物模型中的环状结构(图 2-c)。因此，通过利用乙酰氧肟酸作为化学结构骨架模拟结构a中的环A(图 2-a)以及结构a中具有b-羟基羰基部分的环C(图 2-a)，可设计出复合型脲酶抑制剂(图 2-d)。经此组合设计，最终得到脲酶抑制效果最好的化合物为3-(3-氯苯基)-3-羟基丙酰基-异羟肟酸(图 2-e)。其IC50值为(0.083±0.004) μmol/L、ki值为(0.014±0.003) μmol/L，是一种混合性脲酶抑制剂。
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图 2 基于类黄酮结构的理想性氧肟酸类脲酶抑制剂设计 Fig. 2 Design of ideal hydroxamic acid urease inhibitor based on structure of flavonoids[11] |
基于上述理想脲酶抑制剂模型，Shi等[10]将水杨酸衍生物的苯甲酸结构、黄酮类三环结构和乙酰氧肟酸的羟肟酸结构组合建立新型化合物支架结构，合成了24种衍生物，其中3-(2-苄氧基-5-氯苯基)-3-羟基丙酰异羟肟酸的脲酶抑制活性最强，IC50值为(0.15±0.05) μmol/L，比参比脲酶抑制剂乙酰氧肟酸强20倍，是一种混合性脲酶抑制剂。用NMe取代该化合物羟肟酸部分的-NH导致脲酶抑制效果的降低，表明-NH基团对于氧肟类化合物的脲酶抑制功能非常重要。分子对接表明该化合物中的NHO-中O原子部分以双齿方式配位2个镍离子并与His221建立氢键，而NHO-中H原子部分分别与Asp362的COO-和Ala365的CO-的3个氧原子形成3个氢键。该化合物中的5-氯水杨酸骨架分别与氨基酸残基Met317和Met366形成的疏水作用力以及苄基分别与酶表面的Asn168和Ala169残基所建立的额外疏水接触，均增加了该化合物的脲酶抑制效果(图 3)。该研究提出，氧肟酸类化合物中额外的带有苯环结构的修饰能够增加氧肟酸类化合物与脲酶蛋白表面氨基酸残基形成疏水作用的概率。需要特别指出的是，不是所有对氧肟酸类化合物的化学修饰都是有利的，例如：氧肟酸类化合物中插入N-甲基结构会干扰氧肟酸类化合物与活性中心的结合。通过去除该类化合物中羟肟酸部分的甲基得到的3-(2-苄氧基-5-氯苯基)-3-羟基丙酰异羟肟酸等化合物，较之前化合物脲酶抑制效果提高了30~800倍。
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a、b中氨基酸残基由紫色实线表示，化合物由绿色棍状图表示。b中红色圈出部分为2个化合物结构不同之处。 The amino acid residues are shown as purple lines, while the compounds are shown as green sticks in figures a and b. The red cycle in figure b highlight the structural difference between two compounds. 图 3 化合物3-(5-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丙酰异羟肟酸(a)、3-(2-苄氧基-5-氯苯基)-3-羟基丙酰异羟肟酸(b)与脲酶的结合模式 Fig. 3 Binding mode of 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3- hydroxy-N-methylpropionylhydroxamic acid (a) and 3-(5- chloro-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionylhydroxamic acid (b) with urease[10] |
硫脲最早应用于土壤，它既是硝化抑制剂，又是脲酶抑制剂。硫脲是典型的尿素类似物，与脲酶反应的机理和尿素类似。其碳-硫双键中的硫与脲酶活性中心中1个镍离子结合，并进一步去除自身结构中-OH基团，与活性中心的另一镍离子的羟基消去1个水分子以与另一镍离子结合形成桥状结构。硫脲的脲酶抑制效果良好，有关其衍生物的研究较多。Khan等[13]发现硫脲衍生物的脲酶抑制效果要优于相同侧链的尿素衍生物，取代链上是否含有单电子对其是否具有脲酶抑制作用具有决定性作用。该研究发现，抑制效果最强的化合物为N-苯基-N′-(3-吡啶基)硫脲，其结构中具有3个吡啶取代基团，其IC50值为8.43 μmol/L。Taha等[14]筛选出了一系列具有二硫基的对称双取代硫脲衍生物，发现其在两端氮原子上连接有苯环的该类化合物都具有刀豆脲酶抑制活性，且在苯环侧链的任意位置上连接有氟原子的，均能显著增强这类化合物的脲酶抑制效果(IC50值在0.4~1.7 μmol/L)。该研究中还发现，具有相同脲酶抑制效果且无细胞毒性的硫脲衍生物均含有邻-CL-苯基、对-CF3-苯基，或含有给电子基团甲基或甲氧基。之后Taha等[15]将苯并噻唑与氨基硫脲组合进行新型脲酶抑制剂的开发，所合成的18种化合物的IC50值均优于硫脲。这表明化合物芳香环上有吸电子类取代基团存在时，其极性和脲酶抑制效果均比没有吸电子类取代基团存在时强。
Brito等[16]利用苯甲酰基取代硫脲氮原子上的氢，合成了单苯甲酰基硫脲衍生物，再经刀豆脲酶抑制试验，证明在硫脲中引入苯甲酰基能有效提高硫脲的脲酶抑制能力。
Saeed等[17-18]通过对肉豆蔻素和棕榈酸进行酰基修饰合成了2类硫脲衍生物，发现这些化合物的IC50值在0.01~0.09 μmol/L，此2类衍生物中，脲酶抑制效果最强的化合物在其第2氮端的苯环上都含有氯原子。当肉豆蔻素硫脲衍生物中肉豆蔻酸基团与苯环上的氯原子为间位时该类化合物的脲酶抑制活性最高。而棕榈酸硫脲衍生物中棕榈酸基团与苯环上的氯原子为对位时，此类化合物的脲酶抑制活性最高, 且这2类化合物均为非竞争性抑制剂。因此，硫脲衍生物2个氮端上是否连接有吸电子基团对于此类化合物是否具有脲酶抑制效果至关重要。
Pervez等[48]筛选出了大量硫脲的二羟吲哚衍生物，发现衍生物中甲氧基与二羟吲哚基团为对位或衍生物中的氯取代基与二羟吲哚基团为间位时，其脲酶抑制效果较其他化合物好。Pervez等[48]还发现，在硫脲衍生物的侧链苯环的任意位置上加上诱导吸电子基团，均能提高这类化合物的脲酶抑制效果。例如，含有三氟代甲氧基或三氟代甲基的化合物(抑制率41%~78%)与含有甲氧基及甲基的化合物(抑制率8%~29%)相比，具有更强的脲酶抑制活性。
1.3 杂环类化合物 1.3.1 五元杂环类化合物杂环化合物是环状分子中含有除碳原子外含有至少1个其他原子的有机化合物。对于杂环类脲酶抑制剂，化合物侧链及苯环上连接的基团的类性与它们的排列位置对该化合物的脲酶抑制效果均有很大的影响，各基团在空间上排列的位置对于该化合物的脲酶抑制效果亦很重要。Ali等[21]发现侧链中含有吸电子基团的化合物比相同位置为给电子基团的化合物的脲酶抑制活性更强，其中抑制效果最好的化合物含有二卤代基团。Noreen等[22]对该类化合物进行了追踪研究，以刀豆脲酶为靶标，最终获得了3种脲酶抑制效果强于硫脲的脲酶抑制剂，其中效果最好的化合物为N-{[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]磺酰基}乙酰胺。在进行杂环类脲酶抑制剂开发时常用到咪唑基团。Naureen等[49]测试了15种四芳基咪唑-吲哚化合物，这些化合物的脲酶抑制效果都优于硫脲，其中抑制效果最好的2类化合物中均含有二取代卤素基团或在化合物的芳基吲哚部分连有三氟甲基基团。Mojzych等[23]利用五元杂环吡唑并三嗪与磺酰胺杂交合成了一系列候选化合物，这些化合物的脲酶抑制IC50值为0.037~0.084 μmol/L，其中脲酶抑制效果最好的化合物为化合物(S)-3-(1, 3-二甲基-1H-吡唑啉[4, 3-e][1, 2, 4]三嗪-5-基)-4-乙氧基-N-(1-羟基-丙-2-基)苯磺酰胺，它含有(S)-2-羟基-1-甲基乙二胺取代基，是一种手性化合物。它的对映异构体(R)-3-(1, 3-二甲基-1H-吡唑啉[4, 3-e][1, 2, 4]三嗪-5-基)-4-乙氧基-N-(1-羟基-丙-2-基)苯磺酰胺的脲酶抑制效果为这些化合物中最弱，表明化学结构完全相同的杂环类脲酶抑制剂，其手性化合物的对映异构体之间的脲酶抑制效果也可能相差甚远。Saify等[24]报道了一系列7-偶氮吲哚衍生物，其IC50值为2.19~255.11 μmol/L。其中脲酶抑制效果最好的化合物为7-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代乙基]-1H吡咯[2, 3-b]吡啶-7-鎓具有4-甲氧基苯甲酰基基团，IC50值为(2.19±0.37) μmol/L。而抑制效果第2好的化合物为7-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基)-1H吡咯[2, 3-b]吡啶-7-鎓，IC50值仅为(133.31±0.46) μmol/L，表明结构相近的杂环类脲酶抑制的抑制效果不一定相近。
Tabuchi等[50]报道依布硒啉对脲酶具有抑制作用，可用于预防胃肠道溃疡。Macegoniuk等[25]研究了不同基团修饰依布硒啉化学结构中氮原子对其脲酶抑制效果的影响，发现当氮原子上存在羧酸基团时，依布硒啉对脲酶的抑制活性显著降低，以致此类衍生物中大部分没有脲酶抑制效果，其编号为4a的化合物的脲酶抑制效果最好，其IC50值为25.4 μmol/L。在相同位置上用甲酯基或苯基取代羧酸基团后，化合物的脲酶抑制效果恢复到正常水平，IC50值在3.3~4.7 μmol/L。
1.3.2 六元杂环类化合物六元杂环化合物主要包括吡啶酮、吡啶并嘧啶以及吡啶酮类化合物，由于其广泛的生物活性，在脲酶抑制剂的开发中报道较多。Rauf等[26]评估了一系列的吡啶并嘧啶衍生物，发现是否存在金属螯合基团(如-SH或4-硝基苯甲酰肼基团)决定了这些化合物的脲酶抑制效果，通过对其中8-甲基-3-[(2-磺酰苯胺)亚甲基]-2H-吡啶[1, 2-a]嘧啶-2, 4-二酮和4-羟基-N0-{[8-甲基-2, 4-二氧代-2H-吡啶基[1, 2-a]嘧啶-3(4H)-亚烷基]甲基}苯并酰肼的互变异构化研究发现，杂环原子的负电荷量与化合物的脲酶抑制效果呈正相关。Khan等[27]报道了一系列具有脲酶抑制活性的二氢嘧啶(DHPM)的衍生物，发现这类化合物能同时与脲酶活性中心的镍离子以及活性中心周围的氨基酸残基互作而发挥抑制脲酶活性的作用，是一种混合性脲酶抑制剂。Iftikhar等[28]跟踪研究了二氢嘧啶的衍生物，发现这类衍生物中含有氨基硫脲或靛红基团的化合物的脲酶抑制效果较好。
1.4 巴比妥酸盐类化合物Khan等[32]对巴比妥酸盐类化合物结构中的氮原子及芳基侧链上连接取代基团对其脲酶抑制效果的影响进行了评价。发现内环具有-NH结构的衍生物的抑制效果最好，在这类化合物的侧链苯环的邻位添加取代基团能提高其脲酶抑制活性。在对硫代巴比妥酸化合物的研究中发现，将能与镍离子结合的基团取代芳基能提高该化合物的脲酶抑制活性，如Khan等[33]通过将-OH、硫原子、吡啶基团取代硫代巴比妥酸化合物中的苯基上对位的氢，增加了其脲酶抑制活性。其他一些较大的基团由于空间位阻较大，若将其取代该化合物苯基上对位的氢，反而降低该合物的脲酶抑制活性。Rahim等[35]报道了双硫代巴比妥衍生物的合成及其脲酶抑制效果，其中最有效的化合物的苯基上具有取代基团，而吲哚和萘基等基团的衍生物对脲酶的表现出较弱的抑制活性。
Barakat等[34]筛选了几种双巴比妥酸盐类衍生物。其中脲酶抑制效果最好的化合物为5, 5′-(对甲苯亚甲基)双[6-羟基嘧啶-2, 4(1H, 3H)-二酮]二乙胺盐，IC50值为(17.6±0.23) μmol/L，强于硫脲。这类化合物与脲酶活性中心的作用模式为：巴比妥酸的羰基与脲酶的KCX219和Arg338形成了氢键，并与KCX219和羰基相邻的Ala169、Gly279、Asp362形成氢键；醛基与His323之间有亲水作用力(图 4)。
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氨基酸残基由黄色棍状表示，配体(化合物)由紫色棍状表示。 The amino acid residues are presented in yellow sticks, while the ligands are shown in purple sticks. 图 4 一种巴比妥酸盐类化合物与刀豆脲酶的结合模式图 Fig. 4 Binding mode diagram of barbituric acid and Jack bean urease[34] |
磷酸二胺及磷酸三胺类抑制剂是一种目前已知的活性最强的脲酶抑制剂，应用较多的有丁基磷酰三胺(NBPTO)、正丁基硫代磷酰三胺(NBPT)，这类化合物的脲酶抑制活性非常强，但在酸性条件下不稳定，因此不能在临床上应用。
磷酰胺类化合物的作用机理在于其结构中的1个氧原子取代脲酶活性位点中W1位点水分子并取代Ni1结合的羟基，另外1个氧原子和1个氮原子共同取代活性位点中WB及W2的2个水分子(图 5)。
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图 5 活性脲酶(a)、磷酰胺类化合物抑制脲酶(b)的骨架结构 Fig. 5 Schematic structures of active urease (a) and phosphoramides inhibited urease (b)[8] |
磷酰二胺类化合物易水解，难以应用到实际生产中。近年来，有关磷酰二胺类化合物改造和修饰的报道较多。Dominguez等[38]以磷酰二胺类化合物为基本骨架合成了一系列衍生物，这类化合物不含不稳定的P—N键，在生物体内能稳定存在。此类新合成的化合物与脲酶的结合自由能与磷酰二胺类化合物与脲酶的结合自由能大小相近，因此认为它们具有类似的脲酶抑制性质，此类化合物通常是细菌脲酶的可逆竞争性抑制剂。此类化合物结构中含有对甲基硫代次膦酸的脲酶抑制活性要高于对甲基次膦酸，可能是因为对甲基硫代次膦酸中硫原子与酶活性位点中镍离子的相互作用较强。以刀豆脲酶为抑制对象，这类化合物抑制效果最好的能达到2 nmol/L(参比抑制剂NBPT的IC50值为100 nmol/L)[52]。此类化合物的抑制模式为：次膦酸基团与酶活性中心残基His222和Asp363形成2个氢键，并与2个镍离子相互作用。此外，此类化合物的酰胺基与脲酶Ala366氨基酸残基的羰基形成氢键[39, 51]。
1.6 席夫碱类化合物席夫碱的结构通式为R1R2C=NR3(R3≠H)，与羰基被亚胺或甲亚胺取代的醛或酮类似，具有广泛的生物活性，如抗真菌、抗菌、抗肿瘤、抗炎、杀螨、抗HIV、抗疟等生物活性。席夫碱还具有抗脲酶活性，研究表明拥有共轭不饱和体系或杂原子是席夫碱的具有脲酶抑制活性的重要结构。Aslam等[40]报道了18种席夫碱衍生物的合成和体外脲酶抑制活性。其中化合物(E)-1-(3-硝基亚苄基)硫代氨基脲的脲酶抑制活性最强(IC50值=0.102 μmol/L)，对脲酶具有竞争性抑制作用，其苯环间位具有吸电子基团(-NO2)，而其他含有给电子基团的化合物对脲酶抑制活性低，表明在芳环上具有吸电子取代基的席夫碱衍生物比具有给电子取代基的脲酶抑制活性更强。该化合物与脲酶的结合模式为硫原子与Ni原子配位，同时化合物硝基的氧、氢能与氨基酸残基Arg439、Cme592和Ala440形成氢键(图 6)。
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配位键以黄色虚线表示，氢键以紫色和橙色点线表示。 The coordination bonds are shown in yellow dot lines, and the hydrogen bonds are shown in the purple and orange dot lines. 图 6 席夫碱类化合物与刀豆脲酶结合模式图 Fig. 6 Binding mode diagram of Schiff base and Jack bean urease[40] |
此外，在席夫碱体系中加入金属离子能提高其脲酶抑制活性。You等[41]合成了9个带有席夫碱配体的铜配合物，在这些配合物中，化合物19~23(原文献中编号)对幽门螺杆菌的脲酶具有较强的抑制活性(IC50值低于1 μmol/L)。具有最佳脲酶抑制活性的化合物21(原文献中编号)IC50=0.03 μmol/L[参比抑制剂乙酰氧肟酸IC50=(37.2±4.0) μmol/L)]，为混合竞争性抑制剂。
含其他金属离子(铁、钴、钒、锰、锌、镍、银)的席夫碱亦见报道，但其抑制效果不如含铜的席夫碱。席夫碱作为脲酶抑制剂的研究目前还处在初期阶段，且大多数研究都是以刀豆脲酶为抑制对象，对细菌脲酶活性的抑制研究却很少，细菌脲酶活性的抑制研究是未来该类新型脲酶抑制剂开发的一个方向。
2 小结目前，乙酰氧肟酸仍然是市场上唯一的药用脲酶抑制剂，在医学方面用于治疗胃和尿道幽门螺旋杆菌感染，但其副作用大，且不稳定。此外，近年虽然报道了很多具有脲酶抑制活性的化合物，但其中没有同时具备高抑制活性(纳摩尔范围)、水解稳定性、低毒性及良好的药代动力学特性的脲酶抑制剂。因此，需开发新型脲酶抑制剂。
开发新型脲酶抑制剂的思路在于：一是以脲酶抑制效果较强的新型脲酶抑制剂如席夫碱、杂环类化合物及磷酸酰胺类化合物，结合这些化合物中有脲酶抑制效果的有效基团以及结构进行优化。二是基于传统脲酶抑制剂(如乙酰氧肟酸、硫脲)的化学结构改良。三是利用虚拟筛选技术对天然产物化合物库、药用化合物库、人工合成化合物库进行筛选，能够快速获得大量的脲酶抑制化合物，并获得新的有脲酶抑制效果的基团和化学结构。四是对一些已知药物的功能重新定向，发掘一些已有药物具有脲酶抑制活性，这样会大大减少脲酶抑制剂的开发步骤和成本。
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