2. 湖南家禽安全生产工程技术研究中心, 湖南畜禽安全生产协同创新中心, 长沙 410128
2. Hunan Engineering Research Center of Poultry Production Safety, Hunan Co-Innovation Center of Animal Production Safety, Changsha 410128, China
牛蒡(Arctium lappa L.)属于菊科两年生草本植物牛蒡属，原产于北欧、西伯利亚以及我国北部，在我国种植历史较久。我国的牛蒡子产出区域主要分布在东北、华北、西南地区[1]。牛蒡子是牛蒡的成熟果实经过干燥得来，在传统中医中常作为一种解表药与各方剂配伍，具有疏风散热、利咽抗毒、宣肺平喘等功效[2]。1929年，研究学者首次从牛蒡子中分离提取到牛蒡子苷(arctiin)，牛蒡子苷属于木脂素类化合物，随着对牛蒡子苷在不同领域研究的日益深入，已发现其具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗白血病等广泛的药理活性, 且毒性低、不良反应小[3]，还有研究表明牛蒡子苷具有抗氧化以及抗真菌的作用[4]。现将近几年对于牛蒡子苷相关的研究，从牛蒡子苷的提取、吸收与代谢、药理功能、畜牧生产应用探讨4个部分进行综述。
1 牛蒡子苷的提取牛蒡子苷的分子式为C27H34O11，是从牛蒡子中提取出一种的木脂素，占牛蒡子干重的2%~10%，存在着产地和提取工艺的差异[5-6]。传统提取牛蒡子苷的方法有水煮、水煮醇沉或者乙醇回流提取等方式，早在2003年有学者就通过试验比较了水煮和醇提法的优劣势，发现醇提法的提取率要比水煮法高57%左右[7]。近几年，随着提取工艺的不断改进，对于牛蒡子苷的提取纯度要求也越来越高。Guo等[8]开发了一种新型的混合二维逆流色谱和液相色谱(2DCCCxLC)系统，用于从牛蒡子的粗提物中连续纯化牛蒡子苷，最终提取的牛蒡子苷纯度可达到97%。而Lu等[9]使用L9(34)正交阵列和2步柱色谱法(使用AB-8大孔树脂)，通过70%乙醇回流的方法优化了牛蒡子苷的提取，提取纯度达到了95.7%。在药理学方面的研究表明，牛蒡子苷仅仅是前体物质，它必须通过肠道菌群被代谢为牛蒡子苷元(arctigenin，C21H24O6)，然后牛蒡子苷元被吸收到血液中[10]。在野果中牛蒡子苷的含量远高于牛蒡子苷元，并且2种化合物的体内转化率均较低，在通过盐酸水解葡糖苷(glucoside)打破糖苷键后，牛蒡子苷经吸收可以以更高的转化率转化为牛蒡子苷元[11]。Lü等[12]通过微波逆流色谱(MAE-CCC)法纯化了牛蒡子苷，通过优化提取条件，得到的牛蒡子苷含量达到了17.5%，且提取得到的牛蒡子苷经酸水解后转化为牛蒡子苷元的转化率达到了99.0%，且该方法更适用于提取野果之中的牛蒡子苷。尽管不少学者通过不断的优化提取条件得到了高纯度的牛蒡子苷，但是牛蒡子苷的提取率却始终处于一个较低的水平，且无论采用哪种方法，都依赖于大量的能耗、较长的提取时间和对环境的破坏，不利于工业生产。在生产中提取牛蒡子苷时，可考虑将酶直接添加到牛蒡子中，不仅可以有效提高转化率，还可以减少对环境的影响并节省成本[13]。
2 牛蒡子苷的吸收与代谢牛蒡子苷元是牛蒡子苷在体内的主要代谢产物，牛蒡子苷在肠道微生物的作用下形成牛蒡子苷元，进而吸收入血发挥生物学作用[14-16]。在牛蒡子苷的代谢中，肠道的微生物起着至关重要的作用。有学者通过体外试验，将牛蒡子苷与肠内容物或者粪便一起温育发现，牛蒡子苷可在肠道微生物的介导下转化为牛蒡子苷元，进而可以去甲基化转化为肠内脂(intestinal fat)[17-19]。Wang等[20]采用高效液相色谱(HPLC)法对大鼠尿液和粪便中牛蒡子苷及其代谢物进行了测定，在口服牛蒡子苷小鼠粪便中分离出了3种代谢产物：肠内酯、牛蒡子苷元和(2R，3R)-2-(3′-羟基苄基)-3-(3″，4″-二甲氧基苄基)-丁内酯。Gao等[21]对牛蒡子苷在体内的代谢途径进行了研究，发现牛蒡子苷可在肠腔内通过去糖基化生成牛蒡子苷元，牛蒡子苷元再经过反甲基化或脱羟基化进一步在肠腔内代谢成肠内脂，肠内脂经由过粪便排泄出体外，而去糖基化形成的牛蒡子苷元可以有效吸收进入血浆、肝脏之中，进一步代谢成为4-O-去甲基-牛蒡子苷元(4-O-demethyl-arctigenin)、牛蒡子苷元-4-O-葡萄糖苷酸(arctigenin-4-O-glucuronide)以及牛蒡酸-4-O-葡萄糖苷酸(arctiic acid-4-O-glucuronide)。牛蒡子苷在肠腔代谢成牛蒡子苷元后，经过吸收可进入体循环，其与血浆有很大的结合能力，从而发挥药理活性。Li等[22]将稀释成不同浓度(0.067 2、0.268 7和1.075 0 μ/L)的牛蒡子苷元药液添加到比格犬和大鼠血浆中，经30 ku超滤膜法处理，发现在体外牛蒡子苷元和比格犬和大鼠血浆蛋白的结合率可达到99.8%~100.0%。不同给药途径的牛蒡子苷在体内的代谢分布也存在着差异，皮下注射牛蒡子苷代谢后主要分布在肠道、心脏以及肝脏，而口服牛蒡子苷代谢后主要分布在脾脏以及肝脏，且与口服相比，舌下和皮下注射牛蒡子苷有着更高的吸收速率[22-23]。牛蒡子苷在体内的代谢是一个错综复杂的过程，在研究其代谢和药动学时需要考虑在肠道的首过代谢以及给药途径，通过给药途径的优化以及对加工技术的改进可以使得牛蒡子苷的吸收利用达到最佳的效果，增加其对于机体的改善和治疗作用。
3 牛蒡子苷的药理功能 3.1 抗氧化作用正常情况下机体内活性氧的产生和清除处于一种动态平衡状态，但当自由基在细胞或者组织间累积并超出机体本身对抗氧化物的清除能力时，就会导致氧化应激的产生[24]。早在1996年就有学者发现了牛蒡子提取物具有自由基清除能力[25]。Fierascu等[26]通过2, 2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(DPPH)分析法以及磷钼酸法(phosphomolybdic acid method)发现了牛蒡子苷是牛蒡子中主要的抗氧化成分，但是作者并没有探讨其在进入机体内后抗氧化能力的主要表现机制。一般在评价一种植物提取物对于机体抗氧化能力的影响时，往往是通过检测它对于机体内抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等的作用；随着氧化应激研究的深入，人们也慢慢地将目光聚集到了氧化应激产生的通路机制上，如核因子-κB(NF-κB)-诱导型一氧化氮合酶(iNOS)-一氧化氮(NO)[27]、Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)-核因子E2相关因子2(Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)信号通路[28]等。
牛蒡子苷在机体内发挥抗氧化作用主要是通过牛蒡子苷元介导的。Wu等[29]发现牛蒡子苷元在小鼠体内可以有效地增加SOD和GSH-Px活性。Zhang等[30]利用脂多糖(LPS)诱导小鼠产生肺部氧化应激，再将牛蒡子苷元通过腹腔注射给试验小鼠，发现牛蒡子苷元可减少LPS诱导的肺部氧化应激，其机制可能是通过降低一氧化氮的产生和诱导型iNOS的表达，增强了血红素加氧酶-1(HO-1)的表达，并降低了促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化。Sun等[31]先给大鼠注射牛蒡子苷元，然后将大鼠L6骨骼肌细胞系暴露于过氧化氢(H2O2)(700 μmol/L)中，并使用2′，7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)作为探针测定活性氧(ROS)水平，发现牛蒡子苷元通过提高骨骼肌的抗氧化能力来有效增强大鼠的游泳耐力，其机制可能是通过线粒体中的磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)-过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)共激活因子-1α(PGC-1α)-过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和细胞核中的AMPK-p53-Nrf2信号通路实现的。而Jing等[32]用牛蒡子苷元预处理缺血再灌注损伤室性心律失常的大鼠，发现牛蒡子苷元预处理小鼠后显著增加了抗氧化应激蛋白Nrf2和活化转录因子硫氧还蛋白1(Trx1)和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1(NOX1)的表达，由此可知牛蒡子苷元可能是通过Nrf2信号通路减轻小鼠氧化应激作用的。对于牛蒡子苷以及牛蒡子苷元的抗氧化作用研究并不是特别广泛，人们大部分的目光都聚集在它的抗炎作用方面，近几年国内才慢慢的关注到其抗氧化特性，这也为牛蒡子苷的研究提供了新的方向。
3.2 抗炎作用牛蒡子苷作为牛蒡子中的主要生物活性物质，对于它的抗炎作用已经得到了广泛研究[33]。炎症会引发机体出现一系列的病理症状，严重时甚至可引发动物死亡[34]。Wu等[35]通过给小鼠口服不同浓度剂量的牛蒡子苷药液，发现牛蒡子苷可以通过抑制NF-κB的活化和核转运以及降低促炎细胞因子的水平，对小鼠肾小球肾炎发挥显著的改善作用。同样的，在Lee等[36]的研究中也显示牛蒡子苷的抗炎作用是通过抑制巨噬细胞(DC)中NF-κB的活化以及抑制NO和促炎细胞因子如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和前列腺素E2(PGE2)的产生而介导的，并发现其能抑制环加氧酶(COX)发挥作用，从而减少促炎性前列腺素的产生。不仅如此，Zhou等[37]的研究发现，用牛蒡子苷治疗经LPS诱导的小鼠急性肺损伤，不仅显著改善了LPS刺激引起的肺组织病理学变化，而且降低了肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性，进一步研究发现其是通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/NF-κB信号通路发挥抗炎作用的。Cheng等[38]发现牛蒡子苷的中间代谢产物牛蒡子苷元可以改善伴刀豆球蛋白A(ConA)诱导的急性肝炎，其主要机制是牛蒡子苷元抑制了ConA诱导的T淋巴细胞增殖。牛蒡子苷抗炎作用的发挥大部分是牛蒡子苷元介导的，所以对于牛蒡子苷元的抗炎作用研究相对偏多，但是牛蒡子苷和牛蒡子苷元发挥作用的途径大体相像，在医学的研究中考虑到首过代谢则可以直接将牛蒡子苷元作为药物开发，而在畜牧生产中，可将提取成本降低后直接将牛蒡子苷作为一种添加剂使用。
3.3 抗菌、抗病毒作用将牛蒡叶子磨粉醇提后的醇提物作为防腐剂，不仅可显著抑制大肠杆菌和沙门氏菌的生长，且可抑制大肠杆菌和沙门氏菌细菌生物膜的形成[39]。有研究发现牛蒡子苷可以与其他抗生素联合作用，从而降低抗生素对于细菌或者真菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)，提高抗生素的抗菌效果[4]。Fierascu等[26]发现，自提牛蒡子提取物(牛蒡子苷含量79.1%)可以有效抑制黑曲霉菌(Aspergillus niger)和青霉菌(Penicillium)的生长。在抗病毒方面，有学者通过试验发现，牛蒡子苷与其他药物联合使用对于感染A型流感病毒的免疫能力和免疫功能低下的小鼠具有较好的治疗作用，且可以延长小鼠存活时长[40-41]。Dias等[42]通过体外试验评价了牛蒡子苷对于曼氏血吸虫(Schistosomiasis mansoni)和单纯疱症病毒-1(HSV-1)的抗性效果，发现牛蒡子苷可以降低HSV-1对于细胞的侵蚀性以及降低曼氏血吸虫成虫的运动活性。尽管目前对于牛蒡子苷的抗菌、抗病毒的研究已有许多报道，但是进一步的抑菌机制并未得到证实。今后，在探究牛蒡子苷的抗菌效果时，更应侧重于它是否具有广谱抗菌效果以及对常见致病菌的抑制作用，且对于牛蒡子苷在研究中的抗菌、抗病毒以及抗寄生虫的能力也有待考究。
3.4 其他作用除了对牛蒡子苷抗炎、抗氧化作用的进行研究外，对于其免疫调节、抗肿瘤以及对细胞损伤的保护等作用的研究也不在少数。Min等[43]发现在高脂饮食小鼠的饲粮中添加牛蒡苷可以有效降低小鼠的肥胖率，其机制可能是通过抑制PPARγ和转录调节因子CCAAT增强子结合蛋白α(C-EBPα)以及激活AMPK信号通路介导的。Shin等[44]的研究表明牛蒡子苷元可以有效增强人结肠癌细胞(Caco-2)细胞单层中的肠屏障功能，从而增强肠道屏障功能，达到预防炎性、过敏性以及感染性疾病的发生。Li等[45]评估了牛蒡子苷元对人结肠癌细胞系HT-29的抗增殖作用，发现牛蒡子苷元对于HT-29细胞的生长具有显著的抑制作用，抑制机制可能是通过调节ROS和p38-MAPK途径来诱导HT-29结肠癌细胞凋亡。牛蒡子苷元还可以抑制PI3K/Akt信号传导, 诱导肝癌细胞凋亡[46]。有学者对牛蒡子苷元发挥抗癌作用的分子机制进行了总结，其发挥抗癌作用的机制主要是通过诱导癌细胞的凋亡以及抑制癌细胞的转移[47]。对于牛蒡子苷的免疫调节作用，有学者发现牛蒡子苷在体内转化后通过抑制PI3K/Akt途径, 并使M1巨噬细胞极化为M2样巨噬细胞而抑制2, 4, 6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠IL-1β、TNF-α和IL-6表达，PI3K、Akt和NF-κB抑制物激酶β(IKKβ)磷酸化以及NF-κB活化[48]。
4 牛蒡子苷在畜牧生产中的应用探讨牛蒡子属于117种饲用植物之一，在19世纪80年代有文献记载牛蒡在民间作为野生饲料，偶有采集饲喂猪、鸡[49]。而将牛蒡子苷及其代谢物牛蒡子苷元作为一种添加剂添加到饲料之中是否具有客观的经济效果，并没有研究报道，但是在探讨将牛蒡子苷作为一种动保产品以及饲用添加剂的研究已慢慢地进入了一些学者的研究领域之中。何斌等[50]给小鼠灌胃不同剂量(1.5、3.0、6.0 g/kg)的牛蒡子提取物30 d，发现长期饲用1.5、3.0、6.0 g/kg牛蒡子提取物对小鼠并不具有饲用毒性，也就证明将其添加到饲料中是具有可行性的。He等[51]通过在腹腔注射牛蒡子苷元与灌服牛蒡子苷粉，比较了牛蒡子苷元和牛蒡子苷在仔猪体内的代谢，与腹腔注射牛蒡子苷元相比，灌服牛蒡子苷粉末被吸收较快，分布更广，清除更慢，这可能表明口服牛蒡子苷粉在猪生产应用上具有持续的药理作用。Chen等[52]通过体外以及体内方法探讨了牛蒡子苷元对于猪圆环病毒2型(PCV-2)的抗病毒活性，发现牛蒡子苷元浓度在15.6~62.5 μg/mL时对于PCV-2有明显的抑制效果，而腹腔注射200 μg/kg牛蒡子苷元可以抑制PCV-2在肺脏、脾脏和腹股沟淋巴结中的增殖。而在对水产动物的研究中，添加牛蒡子苷可以显示出显著的驱除中型指环虫(medium ringworm)的效果[53-54]。牛蒡子苷鲜有应用在畜禽生产中，所以也鲜有研究将其添加到畜禽饲粮中，但是结合诸多的研究结果，就牛蒡子苷在体内发挥的药理作用而言，将其作为一种饲料添加剂进行开发是具有可行性的。
5 小结综上所述，牛蒡子苷具有抗炎、抗病毒以及抗氧化等诸多功能，由此可见其在实践生产之中具有良好的应用前景。但是对于其牛蒡子苷的应用，提取工艺一直是一个重要的局限点，对于这方面的研究在国内畜牧行业屈指可数。在今后的研究中，首先，可以通过不断改进，形成统一成熟的提取工艺，提高牛蒡子苷的提取率；其次，注重于在畜禽生产各阶段牛蒡子苷的合理添加量的摸索以及添加牛蒡子苷对于畜禽生长性能各方面的影响；最后，牛蒡子苷对于畜禽生产中面对的一些生产性疾病的改善作用，以及添加之后对于饲料营养成分转化效果的影响，这些都是将牛蒡子苷作为一种饲用资源开发的必不可少的考察点。
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