烟酸(nicotinic acid，NA)和烟酰胺(nicotinamide，NAM)是水溶性B族维生素维生素B₃的2种形式，又称维生素PP，其化学结构式如图 1。NA和NAM作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD，辅酶Ⅰ)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP，辅酶Ⅱ)的组成部分，参与机体能量代谢、糖脂代谢、氧化应激和炎症调控等^[1-2]。

目前，反刍动物上相关的研究主要使用的是NA，而针对NAM的研究极少，NAM主要集中在人医上的机理探究。NA和NAM的分子基团不同，因此，两者对动物的营养调控作用不完全相同。本文就NA和NAM在反刍动物机体代谢上的应用现状，结合部分人医上的机制研究对两者营养调控作用的异同进行归纳总结和分析，以期为两者在反刍动物生产中更好的应用提供科学的理论依据。

1 NA和NAM在动物体内的代谢异同

NA和NAM自然存在于动物副产品和植物源饲料原料中。Chen等^[3]总结并比较了10多种饲料中维生素B₃的含量，发现牧草中维生素B₃(未特别区分NA或NAM)的含量较高，谷物中维生素B₃含量较低。NA和NAM主要通过胃肠道黏膜吸收进入体内代谢。除了从饲料原料中获取，几乎所有的动物都可通过体内色氨酸和喹啉酸在肝脏或肾脏中转化合成(图 2)，但合成效率很低，维生素B₂(核黄素)、维生素B₆(吡啶)和铁是色氨酸转化为NA的辅助因子，有研究检测发现60 mg的色氨酸大约可转化产生1 mg的NA，转化的能力因个体而异，且色氨酸优先用于蛋白质的合成^[4-5]。

此外，反刍动物还可通过瘤胃微生物合成途径获得NA和NAM，其合成量受饲粮精粗比或非纤维碳水化合物含量影响^[6]，高精料饲粮可显著增加瘤胃中NA和NAM的合成量，其合成量与瘤胃可降解淀粉和十二指肠内微生物蛋白含量呈正相关，进而使更多的NA和NAM到达小肠，提高奶牛血液和牛奶中NAM的含量^[7-8]。奶牛外源添加NA和NAM会立即被瘤胃微生物降解，分别为88%~94%和约98.5%，大大降低了其利用效率^[9]，使得直接饲喂NA和NAM对奶牛的生产性能无显著影响^[10]。此外，直接补充NA和NAM或饲喂富含NA和NAM的饲粮反而会降低瘤胃内微生物的合成量^[3]。因此，过瘤胃保护^[3]、皱胃灌注^[11]和高剂量^[12-13]等手段成为反刍动物研究NA和NAM功能的主要手段。Morey等^[14]发现补充过瘤胃NA后，血浆中NAM浓度显著增加，约为血浆中NA浓度的20多倍。笔者前期试验发现，给围产期奶牛添加NAM(45 g/d)可显著提高血浆NAM浓度，而NA因低于检出限无法检测^[13]。因此，NA和NAM进入体内后，血液中主要以NAM形式存在，NAM进一步代谢以N-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺(N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide，2-Py)或N-甲基-4-吡啶酮-5-羧酰胺(N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide，4-Py)等形式随尿排出。目前市场上的过瘤胃产品主要为过瘤胃NA，暂未有过瘤胃NAM的研究发表和生产应用。在生产中，NA或NAM在反刍动物的预混料中广泛添加，由于NAM较NA物理性质更稳定，NAM在预混料中的使用更多。

2 NA和NAM在脂质调控中的异同

NA具有抗脂解作用，在围产期奶牛和育肥肉牛上的研究和生产应用逐渐增多^[15-16]。有关NA抗脂解原理的总结和综述较多^{[3, 15]}，主要是2个方面：1)NA进入体内可立即结合G蛋白偶联受体109A(GPRl09A)，通过抑制腺苷酸环化酶活性降低环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的水平，进而抑制脂类分解；2)甘油二酯酰基转移酶2(diacylglycerol acyltransferase，DGAT2)是甘油三酯(triglyceride，TG)合成中的关键限速酶，NA可通过非竞争性抑制其活性发挥，减少TG合成的作用。

NAM在早期研究中被认为不具有调控脂质代谢的作用^[17]。随着研究的不断深入，发现NAM在脂质代谢中也发挥重要的调控作用。泌乳奶牛适量补充NAM可提高泌乳早期和中期乳脂含量，以及血液中总氨基酸的含量^[18]。笔者前期研究发现，围产期奶牛补饲45 g/d NAM可有效降低血液中TG、非脂化脂肪酸(nonesterified fatty acids，NEFA)和β羟基丁酸(β-hydroxybutyric acid，BHBA)的浓度，进一步运用代谢组学技术分析发现NAM还降低了血清多种脂肪酸的浓度，包括硬脂酸、油酸、和棕榈酸等，改变了机体不饱和脂肪酸的生物合成，但对乳脂含量无显著影响^{[13, 19]}。围产期添加NAM还可参与调控子代的脂质代谢，赵会会^[20]研究发现，围产期奶山羊补饲NAM上调了羔羊腹脂中生脂基因脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)、线粒体甘油磷酸酰基转移酶(GPAM)和酰基甘油-3-磷酸酰基转移酶6(AGPAT6)的表达，还促进了羔羊腹脂的合成代谢，增加了腹脂沉积，进而影响了羔羊的生长发育。在肉牛脂肪细胞试验中，随着NAM浓度的提高，细胞的增殖加快，并促进了脂质的合成，减少了脂质的分解^[21]，类似的结果在猪脂肪细胞和人脐带间充质干细胞中均得到验证^[22-23]。

与NA不同，NAM对GPRl09A的敏感性很低，不会通过与GPRl09A结合发挥抗脂解作用。沉默信息调节因子2相关酶(SIRT)1为沉默信息调节因子(Sirtuins)家族成员之一，是NAD⁺依赖的脱乙酰化酶，通过脱乙酰化作用修饰蛋白质的赖氨酸残基调控生理过程。SIRT1在反刍动物不同动物或相同动物不同组织的表达量不完全相同。Li等^[21]比较了奶公犊和肉牛不同组织中SIRT1的基因表达量，发现与肉牛相比较，奶公犊各组织中SIRT1的基因表达量相对较高，特别是在脂肪、肌肉、肝脏和肺脏组织等，而在同一动物中，SIRT1在肝脏和肺脏组织中表达量较高。SIRT1可通过与过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α)和叉头框蛋白(forkhead box protein，Fox)O1等相互作用调控脂肪代谢。SIRT1过表达可引起脂肪分解，抑制脂肪生成，而沉默SIRT1可导致胰岛素分化的3T3-L1(小鼠胚胎成纤维细胞)的脂肪原生成显著增加^[24]。NAM主要通过抑制SIRT1去乙酰酶的活性发挥作用，对脂肪的形成不仅通过调节脂肪形成的转录因子的表达，还可通过调节脂肪酸氧化过程中的基因表达来实现^[21]。有趣的是，近些年有的研究显示，NAM在某些情况下可以成为SIRT1的激活剂^[25]。有研究发现，NAM作为NAD⁺的前体物，可通过激活NAD-Sirtuins通路提高肝脏SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT6基因的表达量，且相同条件下NAM比NA更有效率^[26]。因此，NAM可能以一种复杂的方式调节Sirtuins系统，其作用条件和作用机理有待进一步研究。

总的来说，奶牛补充NA和NAM均可显著降低血液中的脂肪酸含量，但两者的调控原理不同。NA进入动物体内主要通过抑制脂肪组织脂质的分解，而NAM主要通过促进脂质的合成来实现。因此，在动物的不同生理时期，应根据调控目的合理使用NA和NAM。

3 NA和NAM在应激和炎症调控中的异同

反刍动物在生长过程中可能会经历不同类型或不同程度的应激，如热应激、氧化应激等。NA和NAM均被报道有缓解应激的作用。在热应激条件下，NA可通过增加泌乳奶牛表皮血流量减缓呼吸速率和直肠温度，缓解热应激^[27]。热应激牦牛补饲NA可提高消化率，改善血红细胞适应血氧攻击，并减少炎症反应^[28]。而热应激条件下尚未见补充NAM的报道。研究显示，NA可通过增加人主动脉内皮细胞的氧化还原电位来降低血管氧化应激^[29]，也可减少人肝细胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量和降低促炎因子白细胞介素(interleukin，IL)-8含量，进而缓解氧化应激^[30]。围产期奶牛补饲NAM可通过减少血清中ROS含量，提高谷胱甘肽含量和促进谷胱甘肽代谢等缓解奶牛氧化应激^[19]，说明NA和NAM可通过不依赖其对脂质的调节进而影响应激的调控。因此，奶牛补充NA和NAM均可在一定程度上缓解应激状态，作为NAD⁺的前体物，补充NA和NAM可增加NAD⁺/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)的比例，通过调节细胞的氧化还原状态进而调控细胞的应激状态。

此外，NA和NAM均具有一定的抗炎作用。围产期奶山羊补饲NAM不仅可改变母羊的氧化应激状态，减少促炎因子的含量，还可增强子代羔羊的总抗氧化能力和免疫能力^[31]。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激将诱导细胞产生炎症反应，在LPS诱导的小鼠肺泡炎症细胞中，NA可减少促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6和趋化因子IL-8的释放，抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路，当GPRl09A蛋白被沉默后，NA的抗炎作用受到影响^[32]。而在LPS诱导的人胎盘炎症模型中，NAM可减少多个促炎因子的表达，增加多种抗氧化酶的活性，主要是通过激活人胎盘中转录因子FoxO3进而发挥作用^[33]。不仅如此，NAM还可通过抑制NF-κB信号通路影响机体炎症因子的表达，在抗炎和抗氧化方面发挥重要作用^[34]。也就是说，NA和NAM均可通过NF-κB信号通路减少细胞的炎症反应，但在核心转录调控位点上具有差异。

4 其他

当动物采食多余的NA和NAM时，NAM会转化生成N-甲基烟酰胺以及2-Py和4-Py等代谢物，这些代谢物会随尿液排出。然而，在小鼠和人上的研究显示，健康动物长期过量的补充NAM会有副作用。研究表明，过量补充NAM或可诱导胰岛素抵抗，增加肥胖和2型糖尿病的患病率^[35]。NAM通过N-甲基转移酶催化的依赖于S-腺苷蛋氨酸的甲基化作用进行降解^[36]，过量摄入的NAM将增加甲基的消耗，可影响其他依赖于S-腺苷蛋氨酸的甲基化反应。Li等^[37]研究发现，发育中的大鼠长期补充NAM降低了肝脏DNA甲基化和基因组DNA尿嘧啶含量，这可能是NAM干扰了一碳代谢和尿嘧啶与DNA的结合，还将进一步引起胎儿的表观遗传修饰和DNA碱基组成的改变，对下一代的生长发育具有潜在影响^[38]。据报道，过量的NAM及其代谢产物还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)可以作为NADPH氧化酶同工型的底物，产生过氧化物和ROS等^[39]。高剂量的NAM导致2-Py和4-Py的积累，两者具有一定的尿毒症毒性，可解释肾毒性的产生^[40]，还将诱导细胞发生炎症反应，干扰细胞功能，造成肝脏损伤等^[41]。因此，在健康状态下长期过量的使用NA和NAM不利于动物健康。反刍动物上还未有长期过量补充NA和NAM产生负作用的报道，可能是瘤胃微生物会降解大部分补充的NA和NAM，到达后肠道的剂量不足以引发额外的副作用，但以上研究提醒我们在应用时应考虑剂量和使用时间。

5 小结

NA和NAM是水溶性B族维生素维生素B₃的2种形式，常用于反刍动物的预混料或作为添加剂，参与动物能量代谢、脂质代谢以及应激和炎症调控等，但两者的分子机团不同，在代谢和营养调控机理上不完全相同，仍需进一步研究。反刍动物在不同生理时期、不同生理状态下的营养需求不同，营养调控目的也不同。因此，充分了解营养物质的调控机理、有效调控剂量、添加方式和作用时期等，将有助于我们更加合理地利用营养调控手段，以期做到精准营养调控。