2. 贵州大学动物科学学院, 贵阳 550025
2. College of Animal Science, Guizhou University, Guiyang 550025, China
胶原蛋白(collagen)是脊椎动物体内最丰富的分泌蛋白,约占总蛋白的1/3,且在动物生命过程中不断更新[1]。胶原蛋白是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的主要组成成分,整合素等生物大分子附着在胶原蛋白纤维上发挥作用[2]。胶原蛋白在维持组织形态结构中起主导作用,且胶原支架参与细胞黏附、趋化、组织修复等生理过程[3-4]。胶原蛋白的缺失或变异导致多种疾病,如成骨不全、肌营养不良、Ehlers-Danlos综合征、肾Alport综合征等[5-6]。目前已有学者利用斑马鱼模型研究胶原蛋白缺乏相关的疾病[7]。早期胶原蛋白的研究集中在皮肤、软骨、骨骼、角膜、血管和韧带等纤维组织,在秀丽隐杆线虫、鼠和海洋生物等动物有较多研究。近年在家养动物上发现,空气中病原体会引起家禽肺部胶原蛋白大量分泌,引起ECM重塑,加重慢性呼吸道疾病,增加家禽死亡率[8]。肉鸡腿部的胶原蛋白含量随着营养密度的增加而降低,胸部胶原蛋白含量随年龄增长呈线性下降[9]。乌珠穆沁羊6~18月龄半腱肌和背最长肌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白合成增加,对肉质嫩度产生影响[10]。罗伊氏乳杆菌(LR1)通过降低断奶仔猪回肠胶原蛋白分子(COL4A6、COL6A2、COL4A1等)的表达,促进了氨基酸在肠肝轴的代谢。此外,在动物肠道黏膜中发现存在大量胶原蛋白且具有重要生理功能[11-12]。肠道胶原蛋白的研究主要集中在克罗恩病(CD)患者、鼠肠上皮细胞和体外模拟试验。研究发现,炎症性肠病(IBD)患者肠壁纤维化和狭窄是由肠道胶原蛋白过度沉积造成[13],同时胶原蛋白表达与肠道炎性反应的严重程度呈正相关[14-15]。以上研究提示,胶原蛋白可能在肠道健康中发挥重要调控作用。然而,有关胶原蛋白调控畜禽肠道健康的研究极少。因此,本文对胶原蛋白结构与分类、动态平衡调控机理及其对肠道健康影响进行综述,并总结了细胞因子及营养物质对肠道胶原蛋白的调控作用,以期为营养调控畜禽肠道胶原蛋白、改善肠道健康提供思路。
1 胶原蛋白的结构与分类 1.1 胶原蛋白结构胶原蛋白是由3条多肽α链组成的三聚体分子,含有特征性重复序列(Gly-X-Y)n,X常为脯氨酸, Y常为羟脯氨酸[16]。胶原蛋白的单体是前胶原(procollagen),经加工处理形成胶原蛋白。前胶原的结构和加工如图 1所示。胶原蛋白的二级结构是3条α-肽链缠绕而成的特有左手螺旋结构[17-18]。三级结构是每1条多肽链都卷曲成左手式螺旋,再以右手螺旋的方式缠绕形成三聚体结构[19]。四级结构是指前胶原的超分子聚集(1/4错列排布)形成韧性很强和稳定的原纤维,并可进一步聚集合成较大的纤维束[18, 20]。胶原蛋白的结构特征稳定是其维持ECM结构完整性以及保障组织机械强度的生理基础。
目前,已发现脊椎动物存在28种不同类型的胶原蛋白,拥有42条不同的α多肽链,超过20种具有胶原样结构域的额外蛋白质(如乙酰胆碱酯酶、脂联素、血清补体C1q、纤维胶凝蛋白、巨噬细胞受体和表面活性蛋白等)[3, 21]。胶原蛋白的命名方式是按照被发现的先后顺序,使用罗马数字对其依次命名的,其中Ⅰ型是动物体内最常见的胶原蛋白(约占90%),Ⅲ型是胃肠道较为常见的胶原蛋白[22-23]。各种类型胶原蛋白有着不同的分类,按功能和同源性可分为纤维胶原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅺ型),网状结构胶原蛋白(Ⅳ型、Ⅹ型、ⅩⅢ型),跨膜胶原蛋白(Ⅱ型、ⅩⅢ型、ⅩⅩⅤ型),内皮抑素生产胶原蛋白(ⅩⅤ型、Ⅹ Ⅷ型),锚定纤维胶原蛋白(Ⅶ型)和珠丝胶原蛋白(Ⅵ型)[3];根据组织组成不同分为软骨胶原蛋白、纤维胶原蛋白和弹性胶原蛋白等[20],根据胶原的类型,可以组装成超分子复合物,如纤维和网络,纤维胶原蛋白在间质组织内形成胶原纤维束的骨架,而网络胶原则被整合到基底膜(BM)中[6]。不同类型的胶原蛋白在动物组织中也存在差异,例如BM中主要由Ⅳ型胶原蛋白构成,而间质基质/基质则由Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原蛋白构成[24]。胶原蛋白在大小、结构、组织分布和功能等方面存在显著差异,这些不同类型的胶原蛋白与细胞形成结构连接和单体交联形成聚合体(如Ⅵ型胶原单体交联形成四聚体),在动物机体生理病理过程中都时刻发挥着重要作用。
2 胶原蛋白动态平衡的调控机理 2.1 胶原蛋白的昼夜节律调控胶原蛋白在胚胎发生过程中形成,在动物5~8的生命周期中保持不变,早期研究认为胶原蛋白是静态不更新的[25]。近年来研究发现,运动会提高机体组织液中Ⅰ型前胶原蛋白(procollagen-Ⅰ,PC-Ⅰ)的表达,成纤维细胞在机械刺激下会合成胶原蛋白[26]。血液和软骨组织中胶原蛋白的合成和降解存在昼夜节律,特异性破坏生物钟会导致关节软骨的进行性退化和椎间盘纤维化[27-28]。因此,胶原蛋白的合成、分泌和降解依赖于昼夜节律,破坏动物昼夜节律会降低胶原蛋白的弹性和强度,并使胶原蛋白纤维堆积和结构紊乱[29]。在1个昼夜周期中,内质网通道蛋白61(secretory protein 61,SEC61)、运输和高尔基体组织1(the transport and golgi organization 1,TANGO1)、磷酸二酯酶4D(recombinant phosphodiesterase 4D, PDE4D)和囊泡分选蛋白33B(vacuolar protein sorting 33 homolog B,VPS33B)分别位于内质网、高基室和高尔基后室的入口和出口处,调节胶原蛋白分泌,对应着胶原蛋白从内质网合成-加工修饰-分泌的过程,具有24 h节律性。一方面,根据关键基因(SEC61A1、TANGO1、PDE4D和VSP33B)在分子钟上的昼夜节律表达,胶原蛋白分泌受到昼夜节律控制。SEC61是一个转座子,负责调控基因表达,TANGO1负责内质网中分泌蛋白的“装车”,PDE4D负责胶原蛋白的转运,而VPS33B在胶原翻译后起到修饰作用[29]。另一方面,胶原纤维降解酶(CTSK)的表达也具有昼夜节律性,大约在光照后3 h达到高峰[30]。胶原蛋白随着CTSK的表达升高而逐渐降解。在正常的昼夜节律下,每天在夜间合成前胶原和白天合成胶原纤维,白天CTSK有节奏性降解胶原蛋白,维持胶原蛋白的动态平衡(图 2)。
基质金属蛋白酶(MMPs)/基质金属蛋白酶抑制物(TIMPs)以及纤溶酶原激活物(PAs)/纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)在调控胶原蛋白动态平衡中发挥重要作用[31]。基质降解酶系统(MMPs/TIMPs、PAs/PAIs)在动物生理病理过程中参与调控了ECM降解、转运和组织重塑。MMPs/TIMPs、细胞因子、生长因子及细胞等通过复杂网络调节机制维持ECM动态平衡。MMPs/TIMPs是调控ECM降解的重要酶系,MMPs对ECM的大多数蛋白质都具有降解作用,一种MMP可以降解多种ECM成分,而一种ECM成分可被多种MMPs降解。MMPs是通过移动到胶原蛋白的易感位点,然后把胶原蛋白三重螺旋结构展开,最终形成胶原蛋白单体以达到降解目的[32]。MMPs中的胶原酶(MMP-1、8、13等)对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型胶原蛋白存在降解作用,但不能降解Ⅳ胶原蛋白[33];明胶酶(MMP-2、9)在细胞穿透基质的定位对胶原蛋白具有“钻头”作用,降解基底膜上变性的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白;基质溶解素(MMP-3、7、10、12等)降解胶原蛋白和弹性蛋白等多种蛋白[33]。然而,TIMP过表达会降低多种蛋白酶的活性,如TIMP表达增加导致MMP2活性降低,造成胶原蛋白的纤维化和异常沉积[34]。在动物的自然衰老过程中,MMPs(MMP-3、13)会加剧降解ECM(95%为Ⅱ型胶原蛋白),最终导致骨关节炎(OA)[35],提示维持胶原蛋白动态平衡对动物健康的重要性。PAs/PAIs是调节ECM代谢的关键酶系,PAs通过激活MMPs而降解Ⅳ型胶原蛋白,而PAIs通过抑制PAs而降低MMPs和纤维蛋白溶解酶活性,减少胶原蛋白的降解[36]。
胶原蛋白在组织免疫微环境的形成中起着核心的、动态的作用。研究发现,肿瘤与纤维性胶原蛋白(主要是Ⅰ型)的合成、交联和沉积有关,纤维胶原蛋白在基质中逐渐积累,形成密集的ECM纤维网络,导致组织硬化[24]。纤维性胶原的密集堆积导致胶原纤维之间存在特异的共价分子间连接,从而掩盖了MMP活性位点,进而导致抗MMP胶原纤维的积累[37],造成了MMPs和TIMPs对组织降解的不平衡。研究表明,半导体聚合物纳米酶可有效地消化肿瘤ECM中的胶原蛋白[38]。这也为维持胶原蛋白的动态平衡、治疗动物疾病提供了新的途径。
3 胶原蛋白对肠道健康的影响动物肠上皮细胞是维持肠道形态正常和肠道免疫稳态的重要基础,细胞模型和动物模型均已证明胶原蛋白在肠道黏膜中的保护作用。肠平滑肌细胞在狭窄形成过程中起着重要作用,通过增殖和产生胶原蛋白,使慢性肠道炎症复杂化。研究发现,阿拉斯加鳕鱼胶原蛋白肽分子质量(500~1 000 u)越低和亲水性越强,对肠道上皮屏障功能保护效果越好[39]。果蝇肠道基底层含有大量以Ⅳ型胶原蛋白为主的成分,Ⅳ型胶原蛋白基因α1(COL4A1)突变体引起肠上皮细胞变性、肠道形态异常和肠功能障碍,提示Ⅳ型胶原蛋白在维持肠道形态、上皮完整性等方面具有重要作用[12]。破坏基底膜黏着结构和基底膜ECM后,胶原蛋白9同源蛋白-9(EMB-9)的缺失加剧秀丽隐杆线虫上皮细胞自噬[40]。CD病人肠道细胞分泌的细胞因子[如转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等]会刺激成纤维细胞产生过量胶原蛋白,导致肠纤维化[41]。研究发现,肠道微生物具有产生胶原酶和激活宿主MMP9的能力,可能破坏肠组织中的胶原蛋白,导致肠道疾病[42]。芳香烃受体(AhR)驱动信号能够抑制肠道胶原蛋白合成,抑制AhR表达导致CD患者和小鼠肠道胶原蛋白合成增加和过度沉积,造成肠腔纤维性狭窄,引起肠道疾病[43]。体外细胞试验发现,小鼠肠上皮细胞生长在胶原蛋白有序生物膜上能够避免肠细胞失活,保持其吸收功能,有效支持细胞生长[44]。半桥粒(hemidesmosome)在哺乳动物中主要存在肠道中。研究发现,半桥粒能够与ECM形成连接促使秀丽隐杆线虫上皮细胞黏附在基底膜上,帮助细胞抵抗体内外张力的影响[45]。近年来研究发现,半桥粒锚定的ECM成分会对肿瘤特性造成影响,对小鼠肠上皮细胞的整合素α6(ITGA6)基因进行敲除会造成Ⅳ型胶原蛋白和网蛋白改变,引发肠道炎症[46-47]。同时,胶原蛋白对维持半桥粒结构的完整也起到积极效应[21]。因此,半桥粒与胶原蛋白的交联为胶原蛋白维持肠道机械张力提供了生理基础。
胶原蛋白以高度交联的网络整体存在,对组织免疫微环境有着重要的调节作用。有研究表明,胶原蛋白网络降解通过改变半桥粒结构促进上皮抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)表达。AMPs一般含有12~50个氨基酸残基,是一类具有抗菌、免疫调节、改善肠道屏障等功能的固有免疫因子,在肠上皮组织防御中发挥关键作用[48-51]。研究发现,敲除胶原蛋白网络会激活秀丽隐杆线虫上皮细胞固有免疫应答,提高抗菌肽分子(nlp-29和cnc-2)的表达,且该免疫应答反应不是由病菌入侵引起,其可能机制是胶原蛋白网络降解改变了半桥粒顶膜受体主要尿蛋白4(major urinary protein 4, MUP4)的定位,从而激活信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)家族蛋白STA-2[21]。此外,从含有多种胶原样三螺旋组合肽库中获得的多种新型抗菌肽(如RR4、RO-A等)对革兰氏阳性细菌和阴性细菌均具有抗菌活性[52-53],提示胶原蛋白在肠道被水解得到的活性肽可能具有抗菌作用。以上研究提示,胶原蛋白降解产生的多肽片段可能为抗菌蛋白合成提供原料,从而促进AMPs的合成与分泌,胶原蛋白与AMPs的关联作用可能在调控肠道组织免疫微环境中发挥重要作用。
4 细胞因子及营养物质对肠道胶原蛋白的调控多种细胞因子对肠道胶原蛋白具有调控作用。TGF-β1体外选择性增加人体肠道平滑肌细胞的胶原蛋白合成分泌[54]。TGF-β1持续过度表达会通过调节MMPs/TIMPs平衡增加ECM的净含量,增加肠道Ⅰ型胶原蛋白合成[55]。用白细胞介素-34(IL-34)刺激CD患者肠道成纤维细胞,通过p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)依赖机制提高COL1A1和COL3A1的表达和胶原的分泌[56]。蛋白激酶(PCK)能够降低CD患者肠细胞胶原蛋白合成[13]。研究发现,胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)增加CD患者肠道胶原蛋白的合成,microRNA-29降低Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的基因转录,并逆转TCG-β1诱导的胶原蛋白沉积[57]。研究发现,IGF-1促进肠道成纤维细胞合成Ⅰ型胶原蛋白,过表达沉默信息调节因子1(silence information regulator 1, SIRT1)能抑制肠道成纤维细胞合成Ⅰ型胶原蛋白。
白蔾芦醇(RSV)通过激活SIRT1抑制大鼠肠道成纤维细胞合成Ⅰ型胶原蛋白,同时下调IGF-1活性间接抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成[58]。研究发现,RSV能够降低炎症因子[IL-1β、白细胞介素-6(IL-6)、TNF-α等]表达,从而减少Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达[59],缓解IBD患者肠道炎症与纤维化。研究表明,血竭素高氯酸盐(dracorhodin perchlorate,DP)通过提高TGF-β1表达和激活TGF-β1/Smad2/3信号通路而增加大鼠Ⅰ型胶原蛋白的合成[60]。DP通过先上调后抑制Ⅲ型胶原蛋白表达,同时调节MMP-9和TIMP-1活性抑制胶原蛋白的分解,从而促进大鼠伤口的愈合[60]。有研究表明,胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)诱导成纤维细胞分泌Ⅰ型胶原蛋白并沉积,且蛋白质精氨酸甲基转移酶1(protein arginine methyltransferase 1, PRMT1)参与调控胶原蛋白的表达[61],提前持续补充维生素D3能够缓解TSLP诱导的成纤维细胞胶原蛋白沉积[8]。研究表明,海参多肽提高小鼠胚胎NIH/3T3细胞的胶原蛋白分泌量,且在0~20 μg/mL浓度范围内呈现剂量依赖效应[62]。研究发现,裙边胶原蛋白肽(STCCP)能够提高大鼠胶原蛋白的合成,有效促进心血管生成和皮肤修复[20]。综上所述,细胞因子、维生素D3、RSV、多肽等营养物质对肠道胶原蛋白合成、分泌、降解具有调控作用(图 3),为营养调控动物肠道胶原蛋白动态平衡、改善动物肠道健康提供了依据。
综上所述,胶原蛋白能够调节动物肠道屏障功能和免疫功能,在肠道组织免疫微环境中发挥重要作用,而胶原蛋白的严重缺失或者过度沉积都会引起动物肠道疾病,提示胶原蛋白动态平衡对于维持动物肠道健康意义重大。研究表明,昼夜节律、MMPs/TIMPs等调控胶原蛋白的动态平衡,且维生素D3、DP、RSV、IGF等营养因子对胶原蛋白具有调控作用。然而,在畜禽上有关胶原蛋白调控肠道健康的研究较少,且胶原蛋白调控畜禽肠道营养物质吸收、肠道免疫微环境及其机制的研究更是缺乏。鉴于胶原蛋白在肠道组织微环境的重要作用,后续研究可能应重点关注以下几个方面:1)畜禽肠道胶原蛋白的合成、分泌及降解途径;2)胶原蛋白调控畜禽肠道营养物质吸收转运的作用机理;3)胶原蛋白对畜禽肠道免疫微环境的调控作用。通过有针对性地深入研究,以期为营养调控肠道胶原蛋白动态平衡、改善畜禽肠道健康提供新方向。
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