2. 湖州市安吉县科学技术局(安吉县技术创新服务中心), 湖州 313300
2. Anji County Science and Technology Bureau in Huzhou City (Anji County Technology Innovation Service Center), Huzhou 313300, China
蛋白质作为机体三大营养物质之一，是促进畜禽生长发育、提高生产性能必不可少的关键营养物质[1]。畜禽机体所需蛋白质主要通过摄食饲粮中的粗蛋白质(crude protein，CP)经胃肠道消化分解为氨基酸、多肽以及酰胺等含氮化合物，然后经肠道上皮细胞吸收进入血液运输到各个组织器官[2]。目前，蛋白质资源的短缺和畜禽养殖产生的环境污染已成为限制我国畜牧业发展的两大瓶颈。畜禽摄入过量的蛋白质不仅会降低饲粮蛋白质的利用率，影响生产性能，而且还会增加粪便和尿液中氮、磷的排放，导致蛋白质发酵产生臭味[3-4]。此外，饲粮蛋白质水平过高会导致畜禽粪、尿中氨气排放增加，造成环境污染，并且不利于畜禽健康养殖[5-6]。因此，在保障畜禽正常生长和生产性能的前提下，开发高效的低蛋白质氨基酸平衡饲粮体系已成为动物营养研究领域的热点。目前，针对低蛋白质氨基酸平衡饲粮的研究主要集中在赖氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、色氨酸(Trp)和苏氨酸(Thr)等限制性必需氨基酸上，而关于支链氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)的研究则相对较少。低蛋白质氨基酸平衡饲粮通常添加Lys、Met等合成氨基酸来满足畜禽氨基酸需要，但却容易导致BCAA缺乏或不足，特别是缬氨酸(Val)和异亮氨酸(Ile)的缺乏[7]。BCAA缺乏或过量均会导致BCAA产生拮抗作用，抑制畜禽采食，导致畜禽生长阻滞和饲料利用率降低，严重影响畜禽生长和生产性能，造成蛋白质饲料资源的浪费。
1 低蛋白质氨基酸平衡饲粮与BCAA的代谢低蛋白质氨基酸平衡饲粮是以理想蛋白质和氨基酸平衡为理论基础，将饲粮中CP水平从NRC(1998)[8]推荐水平的基础上降低2~4个百分点，同时合理添加合成氨基酸来满足畜禽氨基酸的需要[9]。BCAA是指在α-碳原子上含有分支脂肪烃链的中性氨基酸，包括亮氨酸(Leu)、Ile和Val，因其分子中均含有分支侧链而统称为支链氨基酸[10]。BCAA的代谢主要发生在肝脏外组织器官，但在肠道中也会发生部分分解代谢。在仔猪上的研究表明，仔猪吸收的大量氨基酸不能完全进入肝脏，有30%~60%的必需氨基酸被门静脉排流组织(portal-drained viscera, PDV)截取，其被称为氨基酸的肠道细胞代谢[11]；其中有34%~36%的BCAA被肠道细胞截留，用于合成蛋白质或氧化分解为肠上皮细胞供能[12-13]。研究发现，仔猪小肠上皮细胞可以降解BCAA，其中Leu在肠道内主要用于合成肠细胞内蛋白以及黏膜蛋白[14]，而Val通过分解代谢产生的谷氨酸(Glu)可用于合成谷氨酰胺[15]。谷氨酰胺进一步分解代谢，为肠上皮细胞的增殖和更新提供能量来源[15]。此外，谷氨酰胺的分解代谢对维持肠道形态完整和黏膜屏障功能具有重要作用[16-17]。同样，肠道微生物也参与BCAA的代谢。Dai等[18]研究表明，猪小肠微生物可有效代谢BCAA且具有肠段差异性，十二指肠微生物对氨基酸的利用显著低于空肠和回肠，而回肠微生物对BCAA的利用则高于空肠微生物[19]。而大肠微生物则可以发酵BCAA产生支链脂肪酸，如异丁酸、2-甲基丁酸和异戊酸[20]。尽管其含量远远低于短链脂肪酸，但当丁酸缺乏时，异丁酸可作为肠上皮细胞能量来源[21]。与短链脂肪酸相似，支链脂肪酸同样具有调控肝脏脂质和糖代谢的功能[22]。
在组织器官中，由于肝脏缺乏支链氨基酸转氨酶，所以BCAA是唯一在肝脏外组织氧化分解代谢的必需氨基酸，其分解代谢的组织或器官依次为：骨骼肌、脂肪组织、脑、胃肠及肝脏；而肝脏则是其转氨基产物支链α-酮酸的主要代谢器官[23]。BCAA经钠离子依赖性氨基酸载体转运进入细胞，在细胞内，BCAA在支链氨基酸转氨酶的作用下转氨基生成相应的支链α-酮酸，随后经特定的载体将支链α-酮酸转运进入线粒体内[24]。然后，支链α-酮酸经支链α-酮酸脱氢酶复合物催化，进行脱羧反应生成相应的支链酰辅酶A酯；Val、Leu和Ile在各自脱氢酶的作用下，分别生成琥珀辅酶A、乙酰辅酶A以及丙酰辅酶A参与三羧酸循环，通过生糖和生酮作用参与机体的糖、脂质和蛋白质的合成以及相互转换[24-25]。
2 BCAA的生物学功能与拮抗作用BCAA是机体内继Lys、Met、Trp和Thr之后重要的限制性必需氨基酸，常常被誉为畜禽第五限制性必需氨基酸。BCAA具有广泛的生物学功能，其不仅参与机体糖代谢[26-29]、脂质代谢[30-33]、蛋白质合成[33-35]，还参与调控机体的免疫功能[36]，对畜禽生长发育和生产性能都具有重要影响。研究表明，BCAA氧化产生ATP的效率远高于其他氨基酸，其能有效促进糖异生(如Val属于生糖氨基酸)，加速糖原的合成，是机体内重要的能量来源[26]。研究还发现，BCAA可通过调控机体胰岛素的分泌﹑胰岛素的敏感性以及葡萄糖转运载体的表达和易位等方式调控糖代谢[26]。当BCAA缺乏时会导致机体胰岛素分泌不足，使得机体糖代谢紊乱[27]，其可能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/核糖体蛋白S6激酶1(mTOR/S6K1)和激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路来调节机体胰岛素敏感性[27-28]。此外，BCAA也被证明通过激活或者上调肠道或肌肉中葡萄糖转运蛋白和转运体的表达来促进糖的吸收[29]。
研究发现，BCAA不仅参与机体糖代谢，同时也在机体脂质代谢中发挥重要作用[30]。Guo等[31]研究发现，野生型小鼠在Leu缺乏的情况下其肝脏脂质代谢酶类基因的表达和脂肪酸合成酶的活性受到抑制，并激活脂肪组织的脂肪存储。而一般性调控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible 2，GCN2)基因缺失型小鼠，在Leu缺乏时则会表现出肝脏脂肪变性，脂质动员较少并且脂质代谢相关酶类基因表达不受抑制，该研究结果揭示，GCN2除了具有调控氨基酸代谢的功能之外，其在Leu缺乏时还具有调控脂质代谢稳态的新功能[31]。研究表明，当机体缺乏Leu时会通过增加白色脂肪脂解和棕色脂肪中解偶联蛋白1(uncoupled protein 1，UCP1)的表达来增加机体能量消耗进而减少腹部脂肪沉积[32]；进一步研究发现Leu缺乏是通过激活G蛋白/cAMP/蛋白激酶A/cAMP反应元件结合蛋白途径，促进下丘脑皮质激素释放激素的表达和交感神经系统的激活，从而促进脂质氧化分解[33]。许多研究表明，脂酰肌醇-4, 5-二磷酸-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)途径和AMPK信号通路是调控机体糖和脂代谢以及蛋白质合成的关键靶点[34]。但是，目前关于BCAA调控机体脂质代谢的研究主要集中在Leu，而关于Ile和Val的研究报道较少。
BCAA最重要的功能是调控机体蛋白质的合成，抑制其他组织器官的蛋白质分解[34]。研究发现，Leu及其转氨基代谢产物可通过mTOR/S6K1信号通路调控mRNA翻译起始过程，促进机体蛋白质的合成[35]。在3种BCAA中，亮氨酸及其代谢物均可通过激活mTOR靶点使其与下游的活性蛋白互作，促进mRNA翻译，最终刺激骨骼肌蛋白质合成和沉积，提高机体内蛋白质的利用率[36]。目前的研究表明，Leu和Ile均有调控机体蛋白质合成的功能，而Val则鲜有报道。此外，BCAA还能调控机体免疫功能，促进免疫器官发育和提高免疫因子活性[37]；同时，其还具有促进肠道发育和增强肠道免疫功能等重要生物学功能[37-38]。
BCAA之间的拮抗作用是指BCAA之间具有相似的化学结构，当某一种BCAA过量时其通过竞争性抑制氨基酸转运载体对其他氨基酸的转运和吸收，以及竞争支链氨基转氨酶和支链α-酮酸脱氢酶2种分解代谢酶，而增强其他BCAA的分解，导致其含量进一步降低，表现为总BCAA缺乏[39]。例如，当饲粮中某一种BCAA(如Leu)的水平过高时，氨基酸转运载体将优先转运Leu进入组织细胞，同时支链氨基转氨酶和支链α-酮酸脱氢酶也会优先分解代谢Leu，使得动物机体对Ile和Val的转化效率显著降低，最终导致机体组织细胞缺乏Ile和Val进而影响畜禽生长和生产性能[40]。因此，在应用低蛋白质饲粮的过程中，应当注意BCAA的供给和配比。
3 BCAA在畜禽低蛋白质饲粮体系中的应用 3.1 低蛋白质饲粮添加BCAA对畜禽生产性能的影响许多研究表明，BCAA在畜禽低蛋白质饲粮体系中的合理应用对畜禽生长和生产性能具有重要影响。研究表明，在低蛋白质饲粮(17%CP)中额外添加BCAA，可通过促进仔猪采食和肌肉生长来提高仔猪生长性能，达到正常蛋白质水平饲粮(20%CP)的效果[41]。合理调整仔猪低蛋白质饲粮中BCAA的比例(Leu ∶ Ile ∶ Val分别为1.00 ∶ 0.75 ∶ 0.75和1.00 ∶ 0.51 ∶ 0.63)，可显著提高仔猪平均日增重并降低料重比，且仔猪生长性能与饲喂正常蛋白质水平的饲粮无显著差异[42]。Lordelo等[43]研究发现，28日龄仔猪低蛋白质饲粮(17%CP)中连续额外添加0.15% Val 4周，可提高仔猪采食量和生长速度并降低仔猪腹泻，但是添加0.13% Ile则无此效果，说明不同的BCAA具有功能差异性。刘尧君等[44]研究发现，断奶仔猪低蛋白质饲粮补充BCAA可提高仔猪生长性能，提高血液中相应氨基酸水平。
在家禽生产中，低蛋白质饲粮添加BCAA对不同生产用途家禽的生长和生产性能具有良好的促进作用。Ospina-Rojas等[45]研究发现，相比于联合添加Trp、Thr和Ile，在基础饲粮中已含有0.75%Lys和0.63%Met+半胱氨酸(Cys)的低蛋白质饲粮(16%CP)中单独添加Ile对30~42周龄的海兰W36蛋鸡具有最佳的生长性能，推测Ile可能是蛋鸡的第三限制性氨基酸。Waguespack等[46]研究发现，在22~42日龄肉鸡低蛋白质饲粮(19.5%CP)中额外补充适量的Val(1.02%)可使肉鸡获得最佳生长性能。Do Nascimento等[47]也研究指出，不同日龄科宝(Cobb)肉鸡(1~8日龄、9~21日龄和22~42日龄)的低蛋白质饲粮(20.0%、18.0%和16.5%CP)中额外添加适量的Val(1.028%、0.905%和0.853%)可获得最佳生长性能。Ospina-Rojas等[48]研究表明，Leu能够增加肉鸡胸大肌纤维直径，提高胸肌比率，Val能够提高鸡腿重，并且在CP水平为16%的低蛋白质饲粮中Leu与Val的最适添加量分别为1.20%和0.82%。Ospina-Rojas等[49]还研究发现，添加Val+Ile+精氨酸(Arg)+甘氨酸(Gly)复合氨基酸可以使肉鸡的生长性能不受饲粮蛋白质水平下降的影响。此外，也有研究发现，同时补充Thr+Val+Trp 3种氨基酸的低蛋白质饲粮，可显著改善鹌鹑因蛋白质不足引发的生产性能及繁殖性能的下降[50]。陈将等[51]研究表明，1~42日龄肉鸡低蛋白质饲粮添加适宜水平的Val能显著提高其平均日增重，并降低料重比，同时显著降低42日龄肉鸡血清中丙二醛含量，并提高血清中葡萄糖含量，提示低蛋白质饲粮补充Val可提高肉鸡生长性能和抗氧化能力。以上研究均表明，家禽低蛋白质饲粮添加适量的BCAA有助于提高畜禽生长和生产性能。
3.2 低蛋白质饲粮添加BCAA对畜禽蛋白质代谢和氮排泄的影响蛋白质是畜禽维持正常生长和生产性能的关键营养物质，低蛋白质饲粮添加BCAA对于畜禽维持机体蛋白质代谢具有重要作用。张宇峰等[52]研究表明，BCAA可提高肠道和肌肉中氨基酸转运载体的表达，促进肠道和组织器官对氨基酸的吸收，但是BCAA添加过量则会抑制肌肉氨基酸转运载体的表达。Zhang等[29, 53]研究表明，仔猪低蛋白质饲粮补充BCAA，可以促进仔猪肠道氨基酸和肽转运载体表达，从而促进肠道对营养物质的消化吸收，提高断奶仔猪的生长性能。进一步研究发现，BCAA中的Leu可以通过激活PI3K/Akt/mTOR和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号通路，促进仔猪肠道中氨基酸转运载体——丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运载体2(alanine-serine-cysteine transporter 2，ASCT2)的表达[54]，而Ile则可以上调仔猪小肠钠依赖型葡萄糖相关转运载体1(sodium-glucose linked transporter，SGLT1)以及肌肉葡萄糖转运载体1(glucose transporter 1，GLUT1)和葡萄糖转运载体4(glucose transporter 4，GLUT4)的表达[29]，二者协同促进断奶仔猪肠道对氨基酸和葡萄糖的吸收，最终改善仔猪生长性能。此外，低蛋白质饲粮添加BCAA还能通过增加肌肉蛋白质合成促进肌肉生长，并抑制蛋白质分解来促进仔猪生长[41, 55]。Zheng等[41, 55]研究表明，仔猪低蛋白质饲粮添加BCAA一方面通过影响下丘脑食欲调节相关基因的表达和通路的激活来促进仔猪采食；另一方面通过促进自身肌细胞代谢和蛋白质降解从而增加氨基酸的净利用量，提高摄食状态下骨骼肌蛋白质合成速率。进一步研究发现，BCAA通过下调泛素-蛋白酶体以及自噬-溶酶体途径关键蛋白的表达，抑制禁食状态下仔猪骨骼肌蛋白质降解，促进蛋白质沉积，从而促进骨骼肌生长[56]，最终使得仔猪的生长性能得以提高并恢复到饲喂高蛋白质饲粮水平。
Yin等[57]研究发现，断奶仔猪低蛋白质饲粮(16.9%CP)在补充4种限制性氨基酸的基础上，额外添加0.55%Leu能显著提高仔猪组织器官蛋白质合成水平，其可以通过提高真核翻译起始因子4E结合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1，4E-BP1)和S6K1的磷酸化水平来促进mRNA的翻译和起始过程最终促进蛋白质的合成。以上研究表明，低蛋白质饲粮添加BCAA一方面可以通过增加氨基酸和肽转运载体的表达促进营养物质吸收，另一方面通过调控机体蛋白质合成和沉积来促进畜禽生长和改善生长性能。许多研究表明，低蛋白质饲粮添加BCAA不仅有利于提高畜禽生长和生产性能，还有助于降低畜禽氮排泄。研究发现，低蛋白质饲粮补充BCAA不仅可以提高仔猪氮的利用率，还能有效降低氮排放[44]。低蛋白质饲粮(16%CP)添加0.672%Ile可确保鹌鹑在维持正常生产性能的前提下显著降低排泄物中氮的含量[58]。仔猪低蛋白质饲粮额外添加0.15%Val可降低总氮排泄，改善仔猪腹泻[43]。综上所述，低蛋白质饲粮补充BCAA不仅可以促进蛋白质的合成和沉积，还能降低氮排泄，减少畜禽养殖污染。
3.3 低蛋白质饲粮添加BCAA对畜禽免疫功能的影响BCAA作为功能性氨基酸，还具有促进免疫器官发育和免疫细胞分化、调控免疫因子活性等功能[59]。任曼等[60]和Ren等[61]研究表明，断奶仔猪低蛋白质饲粮添加BCAA可显著提高仔猪生长性能，改善仔猪肠道绒毛形态，提高小肠免疫球蛋白含量和防御素的表达。进一步研究发现，3种BCAA均能在体外促进防御素表达，适当比例的BCAA可协同促进防御素表达[62]。其机制可能是Ile通过沉默信息调节因子1(Sirt1)/ERK/90丝氨酸/苏氨酸激酶(90RSK)信号通路增强Ile对ERK1/2和90RSK磷酸化作用，促进肠上皮细胞防御素的表达，缓解脂多糖导致的应激损伤[62]。在体内，低蛋白质饲粮添加Ile可显著提高断奶仔猪平均日增重和血浆免疫球蛋白含量，其还能通过提高小肠防御素的表达抵抗病原微生物(大肠杆菌)感染，增强仔猪肠道免疫屏障功能，最终促进仔猪生长[63]。研究发现，饲粮添加Leu可通过激活mTOR信号通路，缓解猪轮状病毒导致的空肠黏膜黏蛋白分泌和杯状细胞数量减少[64]。目前，关于BCAA及低蛋白质饲粮添加BCAA对畜禽免疫功能影响相关的研究报道较少，还有待进一步深入研究。
3.4 低蛋白质饲粮添加BCAA对畜禽脂肪代谢的影响最近的研究指出，低蛋白质饲粮添加适宜比例的BCAA可以改善猪的胴体性状，降低胴体脂肪含量[65]。研究发现，仔猪机体脂肪总量伴随着低蛋白质饲粮中BCAA比例(Leu ∶ Ile ∶ Val分别为1.00 ∶ 1.00 ∶ 1.00、1.00 ∶ 0.75 ∶ 0.75、1.00 ∶ 0.51 ∶ 0.63、1.00 ∶ 0.25 ∶ 0.25)下降而减少，而适宜比例的BCAA(1.00 ∶ 0.25 ∶ 0.25~1.00 ∶ 0.75 ∶ 0.75)能有效调节仔猪机体脂肪沉积[65]。Duan等[66]研究发现，平衡仔猪低蛋白质饲粮中BCAAs比例(Leu ∶ Ile ∶ Val分别为1.00 ∶ 1.00 ∶ 1.00、1.00 ∶ 0.75 ∶0.75、1.00 ∶ 0.51 ∶ 0.63、1.00 ∶ 0.25 ∶ 0.25)，可提高股二头肌的脂肪含量，增加组织中多不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸比值(PUFA/SFA)，并降低n-6/n-3 PUFA值。同时，他们还发现CP水平为17%的饲粮中BCAA比例在1.00 ∶ 0.25 ∶ 0.25~1.00 ∶ 0.75∶0.75能显著提高股二头肌肌肉中肌内脂肪含量，并改善不同骨骼肌的脂肪酸组成，从而改变脂肪代谢相关基因的表达，进一步改善肉品质和营养价值[66]。其机制可能是通过改变脂质代谢相关基因mRNA表达水平以及激活AMPK、沉默信息调节因子1(SIRT1)和过氧化物酶体增殖激活受体γ辅助激活因子1α(PGC-1α)构成的调节细胞能量输出的信号网络，即能量感应网络，共同调节机体能量代谢，以及通过促进线粒体的生物合成来促进肌肉组织中脂肪酸的氧化利用[65-66]。李凤娜等[67]研究认为，BCAA可以促使脂肪组织合成并释放脂联素，靶向激活背部脂肪的AMPKα信号，在一定程度上抑制mTORC1信号通路的激活，促进背部脂肪的脂肪酸分解，使得机体更多的能量被肌肉组织吸收利用，用于蛋白质合成，维持较高的生产性能，达到与正常蛋白质水平饲粮相当的生产性能；同时，研究认为BCAA还可能通过AMPKα/Sirt1/PGC-1α能量网络促进机体内线粒体的生物合成，从而增加脂肪酸的氧化分解和利用，最终导致机体脂肪含量下降[66]。这些研究结果提示，合理调整低蛋白质饲粮中BCAA的比例，可有助于改善猪的生产性能和肌肉脂肪含量，提高猪肉品质。
4 小结综上所述，低蛋白质饲粮添加BCAA不仅可以在减少蛋白质原料用量，降低氮排放的前提下提高畜禽生长和生产性能，还能增强肠道免疫屏障功能，改善肠道健康；同时，BCAA也有助于改善畜禽产品肉质。由于BCAA缺乏或过量以及合成氨基酸的添加均会导致拮抗作用而影响畜禽生产性能，因此，畜禽低蛋白质饲粮体系在实践生产中应用时，应当合理考虑BCAA含量和比例以及合成氨基酸的合理添加。现有研究结果表明，BCAA在畜禽低蛋白质饲粮体系中的应用研究大多数集中在猪的营养调控，而在家禽以及反刍动物中的研究则相对较少。同时，针对BCAA在畜禽低蛋白质饲粮体系中的应用和分子机制研究主要集中在Leu，Ile次之，而Val的研究最少。目前的研究结果提示不同的BCAA具有功能差异性，深入探讨不同种类BCAA生物学功能差异的分子机制和途径，以及它们之间的相互作用将对畜禽营养调控具有重要意义。总之，BCAA在低蛋白质饲粮体系中的应用研究，应当主要针对不同生产用途和不同生产时期的猪和家禽，同时也应当针对不同种BCAA(尤其是Ile和Val)及其比例开展研究，以期为BCAA在畜禽生产中的科学合理应用提供理论参考。
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