2. 贵州省贵阳市开阳县农业农村局, 贵阳 550300;
3. 湖南省微生物研究院, 长沙 410000
2. Agriculture and Rural Bureau of Kaiyang County, Guiyang City, Guizhou Province, Guiyang 550300, China;
3. Hunan Institute of Microbiology, Changsha 410000, China
黄酮类化合物又称类黄酮，是由植物(如蔬菜、水果等)自身产生的一类重要的次生代谢产物，种类多样，大多以黄酮糖苷或游离的黄酮苷元形式广泛存在于天然植物的根茎叶花果中，在豆科、萝摩科和菊科等植物中比较多见[1]。黄酮类化合物具有广泛的益生作用，如抗肿瘤、抑菌、抗炎和抗氧化等，是国内外的研究热点[2]。本文重点介绍了黄酮类化合物在抗肿瘤、抑菌、抗炎和抗氧化方面的作用机制，以及其在畜禽生产上的应用效果，为更加充分合理地利用黄酮类化合物提供依据。
1 黄酮类化合物的结构类型和理化性质 1.1 黄酮类化合物的基本结构黄酮类化合物泛指由中央三碳联结2个具有酚羟基苯环的一系列化合物，此类化合物以C6—C3—C6结构为基本骨架，其母核结构为2-苯基色原酮(图 1)。根据三碳键(C3)的氧化程度、C3是否环合、苯环与笨并芘结构的连接位置等特点，黄酮类化合物被分为以下几类：黄酮(芹菜素、木犀草素等)、黄酮醇(槲皮素等)、二氢黄酮(甘草素、甘草苷等)、异黄酮(大豆素等)、查耳酮(红花苷)、花色素(天竺葵色素等)、黄烷醇(儿茶素等)、橙酮(硫黄菊素等)以及双苯吡酮(白射干素等)等[2](图 2)。黄酮类化合物的化学结构对其生物活性有重要意义，黄酮母核、取代基、取代模式及数目都可能影响其生物活性，通常母核结构上的羟基被取代的程度越大其活性将越强，这一特点在清除自由基抗氧化方面非常明显，邻位的羟基取代大多都有助于增加活性，例如苯环上的邻二酚就是重要的活性基团[3]。
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图 1 黄酮类化合物母核结构 Fig. 1 Skeleton of flavonoids |
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A：二氢黄酮flavanone；B：黄酮醇flavonol；C：黄酮flavone；D：查耳酮chalcone；E：异黄酮isoflavone；F：黄烷醇flavanol；G：花色素anthocyanidin；H：橙酮aurone；I：双苯吡酮xanthone。 图 2 黄酮类化合物分类结构 Fig. 2 Classification structures of flavonoids |
黄酮类化合物按照来源可分为两大类：一类是天然提取的黄酮类化合物，是指从植物、微生物次级代谢产物中提取分离而来的[4]；另一类是化学合成类的黄酮类化合物，是根据现有的黄酮类化合物结构进行修饰，合成含有新化学结构的黄酮类化合物[5]。天然黄酮类化合物通常以糖苷的形式存在，在自然光下呈淡黄色或黄色，因分子中多含有酚羟基所以显酸性，易溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯等有机溶剂以及稀碱液中，难溶于苯、氯仿等有机溶剂，而酸性强弱取决于酚羟基的位置和个数[6]。
2 黄酮类化合物益生机制 2.1 黄酮类化合物的抗肿瘤机制黄酮类化合物来源广泛，具有多种生物活性。黄酮类化合物能通过激活肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制致癌因子的活性，影响癌细胞的信号传递，干扰癌细胞的周期并促进抗癌基因的表达，从而起到抗癌和抗肿瘤的作用[7]。黄酮类化合物能够选择性干预肿瘤细胞信号通路，让肿瘤细胞对TNF诱导的细胞凋亡高度敏感，从而激活核转录因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信号通路，抑制抗凋亡基因细胞FLICE抑制蛋白(cellular FLICE/caspase 8 inhibitory protein，c-FLIP)、A20、凋亡蛋白抑制剂(inhibitor of apoptosis proteins, IAPs)等的表达，破坏其自控性生长调节机制[8-9]。黄酮类化合物还可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)来干扰肿瘤细胞的细胞周期，将肿瘤细胞的增长阻滞在G2/M期，破坏肿瘤细胞的DNA复制以及有丝分裂过程，达到抑制肿瘤细胞生长和增殖的作用[10]；并且，黄酮类化合物可以通过活性氧(reactive oxygen species, ROS)相关线粒体途径，破坏癌细胞线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential, MMP)，释放细胞毒素C，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3/8/9，从而诱导癌细胞的凋亡(图 3)。体外研究表明，黄铜类化合物新型菊花素-有机锗复合物能以剂量依赖的方式，对MCF-7、HepG2和Colo205人癌细胞的生长和增殖有抑制作用，而对MCF-10A人正常细胞的细胞毒作用却很小[11]。有体内研究发现对于被氧化偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)诱导产生结肠异常隐窝病灶(aberrant crypt foci, ACF)的雄性F344大鼠，饲粮添加0.01%白杨素(5, 7-二羟基黄酮)能够显著减少“正常表现”隐窝的有丝分裂指数，显著提高调节隐窝细胞的增殖活性和凋亡指数[12]。
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TNF：肿瘤坏死因子tumor necrosis factor；NF-κB：核转录因子-κB nuclear factor kappa B；ROS：活性氧reactive oxygen species；caspase：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶cystein-asparate protease。 →表示激活；  表示抑制。
→mean activation; mean inhibition.
图 3 黄酮类化合物抗肿瘤机制
Fig. 3
Anti-tumor mechanism of flavonoids
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黄酮类化合物具有较强的抑菌活性，且抑菌活性与其结构有关，主要由黄酮的羟基在苯环上的位置以及数量多少决定，具有抑菌作用的黄酮主要有黄酮、查耳酮、黄酮醇、黄烷-3-醇、儿茶素和黄烷酮6种骨架结构[13]。黄酮类化合物具有直接的抑菌作用、与抗生素协同的抑菌作用以及抑制细菌毒性的作用(图 4)。其直接抑菌作用包含3个主要的作用机制：其一是细胞质膜损伤，黄酮类化合物能增加细胞膜的通透性或降低细胞膜的流动性，从而造成胞浆膜破坏，表现出抑菌作用[14]；其二是核酸合成抑制，通过抑制拓扑异构酶的活性，直接作用于DNA，导致DNA的断裂，并通过和ATP竞争结合位点来抑制DNA超螺旋活性，促使DNA裂解，从而抑制核酸的合成，起到抑菌作用[15-16]；其三是能量代谢阻碍，通过与三羧酸循环的关键酶苹果酸脱氢酶(malate dehydrogenase, MDH)相结合，改变酶的结构与活性，从而抑制三羧酸循环，造成需氧菌的糖代谢受阻，进而抑制菌体三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)和烟酰胺辅酶(nicotinamide adenine dinucleotide, reduced disodium salt, NADH)的合成[17]，同时抑制胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷和葡萄糖进入菌体，这种能量代谢上的阻碍会抑制菌体内的呼吸代谢系统，起到抑菌作用。也有一些新的机制表明，黄酮类化合物有较好的破坏细胞完整性的作用，例如抑制细胞壁[18]和细胞膜[19]的合成。在与抗生素的协同作用方面，原花青素(proanthocyanidins, PACs)能够抑制病菌的β-内酰胺酶活性，降低细胞膜稳定性，从而降低抗生素对病菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)，提升抗生素的功效[20]。另外，在抑制毒力因子和毒素方面，有研究表明，表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate, ECG)、甘草查尔酮A(licochalcone A)可以抑制金黄色葡萄球菌的毒力因子凝血酶(coagulase)和α-毒素(α-toxin)的分泌，阻止毒力因子的释放[21]；原花青素可以与脂多糖(LPS)结合，中和内毒素[22]；金雀异黄素(genistein)能够抑制创伤弧菌(Vibrio vulnificus)分泌外毒素[23]。
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图 4 黄酮类化合物抑菌机制 Fig. 4 Antibacterial mechanism of flavonoids |
黄酮类化合物的抗炎作用可以通过多种途径进行调节的，主要是通过花生四烯酸途径、细胞因子与受体、细胞信号传导途径等来调节机体的抗炎作用[24]。黄酮类化合物能够通过调节磷脂酶A2、环氧化酶(cyclooxygenase, COX)和脂氧化酶(lipoxygenase, LOX)的活性影响花生四烯酸的代谢产物，从而抑制炎症反应。试验证明，葛根块茎中提取的黄酮类化合物异荭草素能在39 μmol/L时有效抑制COX-2、COX-1和5-LOX，抑制花生四烯酸通过环氧酶途径和脂氧酶途径生成前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)，减少因PGE2增加血管通透性和血管舒张引起的炎症反应[25-26]。巨噬细胞的吞噬、炎性细胞因子及其受体在炎症反应中都起着重要作用，黄酮类化合物能够在抑制一氧化氮和前列腺素生成的同时增强巨噬细胞吞噬能力、降低促炎细胞因子的含量，并且能够通过与细胞因子受体的结合起到抗炎作用。体内体外试验证明，异荭草素能在LPS诱导的小鼠巨噬细胞和角叉菜胶诱导的炎症模型系统中降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-1β(IL-1β)的表达[25]；饲喂杜仲黄酮有降低仔猪促炎因子[IL-1β、IL-6、干扰素-γ(IFN-γ)、TNF-α和白细胞介素-1(IL-1)]表达、改善消化道屏障功能的作用[27]。并且黄酮类化合物包括槲皮素、杨梅素、圣草素、柚皮苷、木犀草素和芹菜素，对促炎细胞因子IL-1β、IL-6、白细胞介素-8 (IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)和TNF-α都有剂量依赖形式的抑制作用。但需要注意的是，超过50 mg/L的黄酮类化合物对THP-1单核细胞有细胞毒性作用[28]。另有研究证明, 适量的黄酮类化合物可以作为一种免疫调节剂，通过调节Th1/Th2细胞因子平衡，干扰T细胞的活化，控制炎症细胞的迁移，实现机体的免疫稳态[29]。黄酮类化合物还可通过抑制NF-κB信号通路来抑制下游炎性蛋白的表达[30]，主要机理是通过阻止NF-κB的核异位、抑制NF-κB抑制激酶(IκK)的磷酸化、抑制NF-κB抑制因子(IκB)的降解并使其进入核内与活化的NF-κB重新结合这3种途径抑制NF-κB信号通路活性[31]，并从2个方面分别抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达和一氧化氮的产生，以及抑制COX-2的表达和PGE2的产生[32]。黄酮类化合物的抗炎活性机制大多认为是对氨基酸代谢酶及其代谢产物的抑制作用，并通过多重炎症介质抑制，共同阻碍机体受损。但机体炎症的范畴比较宽泛，且黄酮类化合物种类较多，活性及构效关系研究也较少，故在对应各型炎症的药物结构优化及应用方面有更深入的研究。
2.4 黄酮类化合物的抗氧化机制当机体受到外界有害刺激后，体内ROS自由基和活性氮自由基产量增加，由于自由基的高反应活性，自由基会与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的不饱和脂肪酸侧链以及核酸大分子发生脂质过氧化反应生成丙二醛(malondialdehyde，MDA)等，使膜的流动性和通透性改变，最终导致细胞的结构和功能改变，细胞发生障碍或细胞变性死亡等。而机体中的抗氧化剂就能够修复这些损伤，但是由于内源性抗氧化物的不足等，自由基会大量产生，所以就需要从饮食中补充抗氧化剂来减少机体的氧化损伤[33]。黄酮类化合物的抗氧化作用机制是黄酮的酚羟基通过供氢与自由基反应从而终止自由基链式反应。有研究通过对黄酮提取物的抗氧化活性测定，证明黄酮提取物的抗氧化活性与黄酮物质和其酚类物质的总含量呈显著性正相关，也就是说黄酮类化合物的清除自由基能力的强弱与其化学结构有关，黄酮的酚羟基数量能够反映其抗氧化活性，即酚羟基越多，黄酮类化合物的抗氧化活性越强[34-35]。试验证明，拥有5个酚羟基的槲皮素具备很强的抗氧化力，能够通过捕捉自由基的方式阻止脂质过氧化反应，保护氧化应激下的奶牛乳腺上皮细胞[36]。除了分子的供氢能力，黄酮类化合物抗氧化活性还与生成的自由基的稳定性有关，黄酮类化合物中的羰基有助于提高自由基稳定性，并且羟基和羰基还可与金属离子结合，阻断自由基的产生，起到抗氧化的作用[37]。畜禽体内也含有氧化系统和抗氧化系统，当外界或自身因素导致抗氧化系统无法清除自由基时，就会产生氧化应激，最终使畜禽的生产性能下降[38]。黄酮类化合物除了直接捕捉或络合自由基，还可以激活机体的抗氧化系统来发挥抗氧化作用[39]。多项研究表明，黄酮类化合物能通过增强畜禽体内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)、过氧化氢酶(catalase, CAT)等抗氧化酶的活性，来增加机体的总抗氧化能力(total antioxidant capacity, T-AOC)，减少血清MDA的含量，从而缓解畜禽的氧化应激[27, 40-41]。
3 黄酮类化合物在畜禽生产中的应用黄酮类化合物是多种植物的有效成分之一，具有多种生物活性，在畜禽生产中也引起了广泛的关注，通过对其研究开发出的新型兽药或者饲料添加剂在实践中呈现出了良好的效果。
3.1 黄酮类化合物对畜禽生长性能的影响黄酮类化合物对畜禽生长性能的影响主要表现在提高畜禽机体对饲料的转化率和日增重，促进畜禽的生长和生产。肉鸡饲粮添加黄酮类化合物对肉鸡生长性能的影响有许多研究，部分试验表明，黄酮类化合物能够显著提高肉鸡的平均日采食量(average daily feed intake，ADFI)、平均日增重(average daily gain, ADG)，但对肉鸡料重比(feed/gain，F/G)的影响的研究结果不尽相同[42-44]。也有研究发现，肉鸡饲粮添加黄酮类化合物对ADG、饲料报酬和屠宰率的提高作用并不显著[45]。黄酮类化合物在改善反刍动物生产性能方面也有许多研究，目前主要集中在苜蓿黄酮、大豆黄酮、山楂叶黄酮、沙棘叶黄酮和茶多酚等。试验表明，在奶牛饲粮中添加苜蓿黄酮能够提高奶牛的采食量和营养物质消化率[46]，给荷斯坦犊牛饲喂一定量的大豆异黄酮能够显著促进生长，减少腹泻率[47]。Muqier等[48]在6个月大的绵羊饲粮中添加黄酮类化合物，发现绵羊血清中的生长激素和胰岛素样生长因子-1的表达水平提高，且黄酮类化合物能够显著提高绵羊的ADG和ADFI[49]。另有研究发现，苜蓿黄酮以及红车轴草黄酮可以调节绵羊脂类代谢，提高氮的利用率，维持体内的能量代谢，平衡钙、磷含量，具有潜在的促生长功能[50]。黄酮类化合物对猪生长性能有较多的研究，如大豆黄酮、苦荞黄酮和藤茶黄酮等，都在试验中表现出明显的促生长作用，包括提高仔猪的ADG和ADFI，提高营养物质消化率等，尤其当黄酮类化合物与某些益生菌合用时，还能展现出更强的益生作用，包括调节蛋白质、脂质和糖类的代谢，促进免疫球蛋白的产生，增强机体抗氧化能力等[51-52]。
黄酮类化合物对畜禽生长性能的影响的研究结论存在差异(表 1)，但大多都认为黄酮类化合物对畜禽有较好的促生长作用。由于不同的研究以及试验中所使用的黄酮类化合物的提取来源和有效成分、添加量和使用对象等不同而有不同的研究结论。
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表 1 黄酮类化合物对畜禽生长性能的影响 Table 1 Effects of flavonoids on growth performance of livestock and poultry |
黄酮类化合物与肠道菌群相互作用，能够产生显著提高生物活性和生物可利用度的新型微生物转化物，从而促进黄酮类化合物生理活性的提高和充分发挥。黄酮类化合物会影响肠道微生物菌群构成以及微生物的活性，通过改变微生物的种类和数量，使微生物代谢的酶活性受到影响，并影响酶参与的代谢反应[53]。肠道形态方面，在肉仔鸡饲粮中添加黄酮类化合物能够促进肉仔鸡回肠绒毛的发育[54]，还有研究表明，黄酮类化合物对小肠形态的发育有促进作用，能显著提高小肠的绒毛高度，降低隐窝深度，提高绒毛高度与隐窝深度的比值[55]。黄酮类化合物对肠道微生物区系有改善作用。研究发现，小鼠皮下注射大豆异黄酮后，小鼠肠道内乳酸杆菌数量增加，大肠杆菌数量减少，并且这种作用与黄酮类化合物的剂量以及作用时间有关[56]。在哺乳母猪和仔猪饲粮中添加苜蓿黄酮，与上述研究中调节肠道菌群效果相似[57]。肉仔鸡方面，在饲粮中添加黄芩黄酮能使肠道中大肠杆菌和沙门氏菌数量显著减少，乳酸杆菌(需氧)和双歧杆菌数量显著增加[58]。黄酮类化合物具有抑制肠道有害微生物的作用，能够减轻肠道菌群的失调，调节肠道菌群的组成及比例，而肠道微生物的多样性正是消化代谢和维持免疫性能的基础，黄酮类化合物还可通过保持肠道酸性的环境阻止病原微生物的黏附和定植，保持菌群的平衡，进而改善肠道的微生态环境，发挥其促进健康的作用。
4 小结黄酮类化合物作为天然产物，在畜禽养殖的应用中起到了药物和营养的双重作用，本文介绍了黄酮类化合物在抗癌、抗肿瘤、抑菌、抗炎和抗氧化方面的作用机制，总结了黄酮类化合物在畜禽实际生产中对生长性能和肠道健康方面的应用效果。但是黄酮类化合物种类众多，具体的益生机制还不够深入，且黄酮类化合物在不同畜禽生产中的添加水平等差异较大，以及畜禽生产中研究的黄酮类化合物种类不够多，对于如何更好地在生产实践中应用等仍缺乏许多理论指导，还需进一步研究。后期可从天然植物黄酮类化合物的开发、黄酮物质的活性功能、益生作用机制及其在畜禽生产中的应用等方面深入研究。
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