2. 湖南农业大学动物科学技术学院, 长沙 410023
2. College of Animal Science and Technology, Hunan Agricultural University, Changsha 410023, China
畜禽生产中，抗生素被用于促进动物生长和防治疾病，但其具有易残留和致病菌产生耐药性等缺点，危害了人类及畜禽的健康，造成环境污染。基于上述问题，应用无公害、绿色饲料添加剂已成为畜牧业发展的趋势。厚朴酚是从中药厚朴的茎皮中分离出的一种植物多酚类物质，是植物产生的次生代谢物，具有抗炎[1]、抗氧化[2]、改善肠道微生物区系[3]、预防癌症及慢性疾病[4]等功能。在提高家禽生产性能、维护机体健康和改善肉品质及蛋品质方面展现出良好的应用效果，在畜牧养殖业中具有广泛的应用和发展前景。本文通过综述近年来国内外学者对厚朴酚的研究，总结其理化性质、生理功能、作用机制及其在家禽生产中应用，旨在为厚朴酚作为绿色饲料添加剂在畜禽养殖业中的开发和应用提供参考。
1 厚朴酚的理化性质厚朴酚(5′，5-二烯丙基-2，2′-联苯二酚)是从中药厚朴的茎皮中分离出的一种联苯酚类化合物，与和厚朴酚互为同分异构体，是厚朴发挥药理作用的主要成分，相对分子质量为266.32，分子式为C18H18O2，结构式如图 1所示。厚朴酚的单体为无色针状晶体，较难溶于水，而易溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚和丙酮等，酚羟基与烯丙基是其发挥生理功能的主要活性基团[5]。厚朴酚性质较稳定，在25 ℃环境中可贮存1 125.6 h，80 ℃及以下发生较慢降解，100 ℃时半衰期为69.6 h，具有较好的热稳定性[6]。根据酚环的数量和酚环间相连的结构元素，植物多酚分为黄酮类化合物和类黄酮类化合物，其中类黄酮类化合物可分为酚酸、木脂素、二苯乙烯等。厚朴酚属于木脂素类植物多酚，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗分裂和神经保护等作用[7]。
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图 1 厚朴酚的分子结构式 Fig. 1 Molecular structure of magnolol |
氧化应激是指自由基的生成和抗氧化系统之间的动态平衡发生失衡，对细胞成分(包括脂质、核酸、蛋白质和碳水化合物)造成损害，从而导致组织损伤[8]。厚朴酚可通过激活机体的抗氧化系统减少自由基的产生并清除自由基来防止氧化应激，主要由抗氧化酶发挥作用，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和过氧化氢酶(catalase，CAT)等。诸多研究发现，厚朴酚具有直接清除自由基、提高抗氧化酶活性等多种抗氧化功能[5]。
2.1.1 清除自由基自由基是指具有不配对电子的原子、分子或离子，极易向周围离子提供或夺取电子而发生反应，产生新的不配对电子从而产生新的自由基，这种链式反应是自由基的重要特点[9]。
厚朴酚清除自由基是其发挥抗氧化作用的重要方式。自由基累积过多会导致脂质过氧化，是一种链式反应，厚朴酚的酚羟基可以提供电子结合自由基，通过直接清除自由基等方式干扰和切断其链式反应链，缓解脂质过氧化，从而发挥抗氧化作用[10]。体外试验发现，厚朴酚具有较强的自由基清除能力，可剂量依赖性清除同型半胱氨酸诱导的冠状动脉内皮细胞氧化应激产生的活性氧(ROS)，其中添加浓度为300 μmol/L的厚朴酚对过氧化氢(H2O2)抑制率可达92%，而100 μmol/L的厚朴酚对超氧阴离子自由基(O2-·)的抑制率达74%[11]。Zhao等[12]在体外试验研究中发现，厚朴酚可显著抑制单线态氧(1O2)的活性，同时对非生理性自由基2, 2-联苯基-1-苦基肼基(DPPH)具有较强的清除作用。细胞色素P450(cytochrome P450 proteins，CYP)2E1是诱导ROS释放的主要酶，在肝脏氧化损伤中起重要作用[13]。Wang等[14]在糖尿病大鼠模型研究中发现，厚朴酚显著抑制肝脏中细胞色素P4502E1活性，降低ROS含量，是对肝脏氧化损伤发挥保护作用的重要机制之一。
2.1.2 增强抗氧化酶活性厚朴酚可通过调控多种信号通路的激活，增强机体内抗氧化酶基因的表达并提高其活性，从而缓解机体的氧化损伤。Saito等[15]在苯并(a)芘诱导突变的小鼠模型研究中发现，灌服厚朴酚可以提高小鼠肝脏中CAT和SOD的活性，从而减轻X射线所致的氧化损伤。Deng等[16]在小鼠产肠毒素大肠杆菌(ETEC)诱导氧化应激的模型中发现，连续灌胃100 mg/kg厚朴酚7 d后，显著上调肝脏中CAT和GSH-Px等抗氧化酶基因的表达水平并提高总超氧化物歧化酶(T-SOD)和CAT活性，进而导致氧化应激标志物——丙二醛(malondialdehyde，MDA)和一氧化氮(NO)含量显著下降，最终减少机体氧化应激。庞月兰[17]通过对小鼠灌胃厚朴酚的体内试验研究发现，厚朴酚可显著提高肝脏中胞外超氧化物歧化酶(ECSOD)以及CAT的基因表达量，进而显著增强小鼠机体内T-SOD和CAT的活性，从而发挥抗氧化作用。
当机体受到氧化应激时，核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)能迅速与胞质接头蛋白(Keap1)解离活化，并进入到细胞核内结合抗氧化元件(antioxidant response element，ARE)序列，激活各类抗氧化基因的表达[18]。而厚朴酚可通过促进Nrf2进入细胞核并激活，从而提高醌还原型辅酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)脱氢酶、硫氧还蛋白还原酶以及血红素氧化酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)的基因表达水平，提高抗氧化酶SOD以及GSH-Px的活性，发挥抗氧化作用[19-20]。此外，厚朴酚还可通过抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)的mRNA表达水平，同时激活胞内磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路基因表达，从而抑制丙烯醛诱导的还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶基因过表达造成的ROS产生，并提高谷胱甘肽(GSH)等抗氧化基因表达水平，缓解蛋白质氧化及脂质过氧化造成的细胞凋亡[19, 21]。
2.2 抗炎功能厚朴酚通过激活或抑制多种信号分子发挥其抗炎功能。有研究表明，厚朴酚可通过调节多种细胞外信号，抑制核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等炎症相关信号通路活化，进而调节炎症相关基因的转录水平，发挥抗炎功能[5]。当机体受到多种因素(脂多糖、细菌、病毒以及氧化应激等)刺激时，NF-κB及MAPK等信号通路会被激活，从而介导多种炎症基因表达，促进促炎因子的产生，激发炎症反应[22]。Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)是NF-κB及MAPK信号通路的重要激活剂，可促进炎性因子的释放，加剧炎症反应[23]。有研究证实，厚朴酚可通过抑制TLRs/MAPK/NF-κB信号通路的活化，刺激白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的分泌，来抑制白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等促炎细胞因子的生成，进而发挥抗炎功效[23-25]。同时，Wang等[26]发现，厚朴酚通过抑制c-fos/激活蛋白1(activating protein1，AP1)的基因表达，显著抑制IL-1β刺激的IL-6、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等炎症相关基因的表达。此外，过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR)是一种配体激活转录因子，当PPAR被激活时，可调节下游基因的转录，从而改善细胞炎症[27-28]。大量研究证实，厚朴酚可提高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的mRNA表达水平并增强其活性，进而抑制NF-κB以及MAPK通路的激活，最终显著下调肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β等促炎细胞因子以及中性粒细胞趋化因子-3(cytokine-induced neutrophil chemoattractants，CINC-3)等趋化因子的mRNA表达水平，同时抑制一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)以及COX-2 mRNA的表达水平，最终缓解机体炎症损伤[29-31]。另有研究表明，厚朴酚还通过抑制磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/NF-κB信号转导途径，进而下调iNOS和COX-2的基因转录，减少炎症因子的生成，最终发挥抗炎作用[32-33]。此外，厚朴酚还可能通过激活PI3K/Nrf2/HO-1信号通路，同时抑制NLRP3的活化，进而降低TNF-α和IL-1β的mRNA表达水平，减少炎性因子的产生和释放，从而缓解急性肝损伤和改善细胞炎症[19]。在体内外研究中证实，厚朴酚可使SIRT1基因过表达，从而增强腺苷酸激活蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK]的活性并对NF-κB的p65亚基去乙酰化，进而抑制其对下游通路的转录调控，限制炎性因子的产生，最终缓解细胞炎症反应[34-35]。除上述通路外，厚朴酚还可抑制TNF-α诱导的细胞间黏附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)分泌，进而抑制人肺上皮A549细胞和巨噬细胞U937细胞的黏附，减少炎症细胞的浸润，从而起到抗炎功效[36]。
综上所述，厚朴酚主要通过激活PPAR及Nrf2等信号通路，同时抑制NF-κB和AP1信号转导等途径，来促进抗炎相关基因活化和下调炎症因子的转录，进而发挥其抗炎功能。厚朴酚的抗炎途径如图 2所示。
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magnolol：厚朴酚；cell membrane：细胞膜；nucleus：细胞核；TNFR：肿瘤坏死因子受体tumor necrosis factor receptor；TNF-α：肿瘤坏死因子-α tumor necrosis factor-α；IL-1β：白细胞介素-1β interleukin-1β；IL-1βR：细胞白介素-1β受体interleukin-1β receptor；TLRs：Toll样受体Toll-like receptors；LPS：脂多糖lipopolysaccharide；PI3K：磷酯酰肌醇-3-激酶phosphoinositide 3-kinase；NLRP3：含NLR家族Pyrin域蛋白3；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinase；NF-κB：核因子-κB nuclear factor kappa-B；IκBs：IκB激酶IκB kinase；SIRT1：沉默信息调节因子1 silent information regulator 1；AMPK：腺苷酸激活蛋白激酶adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase；Keap1：Kelch样ECH关联蛋白1 Kelch-like ECH-associated protein 1；Nrf2：核因子E2相关因子2 nuclear factor erythroid 2-related factor 2；ARE：抗氧化元件antioxidant response element；ERK1/2：细胞外调节激酶1/2 extracellular regulated protein kinase 1/2；JNK：c-Jun氨基末端激酶c-Jun N-terminal kinases；AP1：激活蛋白1 activating protein1；AP1 complex：激活蛋白1复合物activating protein1 complex；PGC-1α: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α peroxlsome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α；PPAR-γ：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ peroxisome proliferator-activated receptors-γ；iNOS：诱导性一氧化氮合酶inducible nitric oxide synthase；COX-2：环氧合酶-2 cyclooxygenase-2；CINC-3：中性粒细胞趋化因子-3 cytokine-induced neutrophil chemoattractants；HO-1：血红素氧合酶-1 heme Oxygenase-1；ICAM-1：细胞间黏附因子-1 intercellular cell adhesion molecule-1；IL-6：白细胞介素-6 interleukin-6；IL-8：白细胞介素-8 interleukin-8。 图 2 厚朴酚发挥抗炎功能的作用机制 Fig. 2 Mechanism of magnolol exerting anti-inflammatory function |
近年来，厚朴酚等植物多酚在癌症研究中表现出预防和抑制各种恶性肿瘤的功能，可通过促进癌细胞凋亡途径，抑制其细胞增殖、迁徙、入侵而起到抗癌功效。体外研究表明，厚朴酚对胶质母细胞瘤、结肠癌、宫颈癌、胆囊癌等多种癌细胞都具有抑制作用[37-38]。一方面，厚朴酚可通过增强抑癌基因p53和p21的表达，提高促凋亡蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3)和促凋亡蛋白酶-9(cysteinyl aspartate specific proteinase-9，caspase-9)的活性来促进胆囊癌细胞和宫颈癌细胞自噬性凋亡[39-40]。另一方面，厚朴酚可通过下调细胞周期蛋白A和D1的表达量，将癌细胞阻滞在G0/G1期，从而抑制胶质瘤母细胞的增殖[41]。另有研究表明，厚朴酚还可通过抑制血管内皮生长因子活性，来抑制癌细胞的增殖[42]。此外，厚朴酚还可通过调控NF-κB信号通路的活化，来下调基质金属蛋白酶-9(matrix metallopeptidase-9，MMP-9)的基因转录，同时降低MMP-9活性，最终抑制癌细胞的侵袭和迁移[43]。
2.4 抑菌功能厚朴酚作为一种植物源杀菌剂，具有广谱的抗菌活性，在体内外都具有较强的抑菌功能，可抑制细菌增殖和感染。
有研究发现，厚朴酚可通过改变念珠菌的细胞形态，破坏细胞质膜结构和抑制其生物膜形成，进而发挥抗菌作用[44]。Hu等[45]通过药敏试验证实，厚朴酚对鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌、粪链球菌、李斯特杆菌以及炭疽杆菌均有明显的抑制作用，并且经4%厚朴酚处理的冷冻羊肉中肠杆菌科假单胞菌的数量明显下降。向华[46]研究发现，厚朴酚能够显著抑制金黄色葡萄球菌分泌α-溶血素，从而抑制金黄色葡萄球菌导致的化脓性感染，厚朴酚对其最低抑菌浓度为20 μg/mL。厚朴酚还被证明，通过抑制气容素编码基因aerA的转录，显著抑制嗜水气单胞菌的溶血活性，并且动物试验表明，厚朴酚能显著降低鱼类感染嗜水气单胞菌后的死亡率，具有较强的抗致病菌感染功能[47]。此外，一项人类医学研究发现，厚朴酚可通过穿透生物膜并杀灭变形链球菌，最低抑菌浓度为10 μg/mL，且其对牙龈上皮细胞系表现为无毒性，说明厚朴酚发挥抗菌作用的同时对细胞无毒副作用[48]。
3 厚朴酚在家禽生产中的应用厚朴酚具有来源天然、无毒副作用、无残留等优点，在家禽生产应用中表现出较强的促生长、抗氧化应激、改善肉品质及蛋品质等作用效果，是一种应用潜力较高的绿色饲料添加剂。
3.1 厚朴酚在家禽生产性能上的研究Lin等[49]在49~70日龄临武肉鸭的研究中发现，与对照组相比，饲粮中添加200 mg/kg厚朴酚，可显著提高肉鸭的平均日增重(average daily gain，ADG)。在肉仔鸡上的研究表明，添加200 mg/kg厚朴总酚饲喂42 d后，与对照组相比，可显著提高其生长性能和成活率，其中平均日采食量(average daily feed intake，ADFI)提高5.20%，ADG提高1.41%，料重比下降2.88%[50]。曹蓉[51]报道称，黄羽肉鸡饲粮中添加150 mg/kg厚朴总酚后，其ADG、ADFI和饲料转化率均优于基础饲粮组和抗生素组，并且随添加水平的提高，饲料转化率呈二次曲线显著提高。另有研究发现，在饲粮中添加200 mg/kg厚朴酚可提高蛋鸡产蛋率7.75%[52]。Chen等[53]研究表明，肉鸡感染鸡白痢沙门菌(Salmonella pullorum)，其在21 d后的体重(body weight，BW)与1~21 d的ADG相比对照组分别降低8.33%和8.84%，在饲粮中补充300 mg/kg厚朴酚之后发现，受感染肉鸡的生长性能可得到一定程度改善。由此可见，虽然目前厚朴酚在家禽生产中的应用还相对缺乏，但总体研究均表明厚朴酚具有提高家禽生产性能的作用。
3.2 厚朴酚在家禽肠道健康上的研究厚朴酚具有改善家禽肠道发育、调节肠道菌群等作用，进而维系其肠道健康。研究发现，给肉鸭饲喂含有200 mg/kg厚朴酚的饲粮，可显著提高十二指肠和回肠的绒毛高度以及绒毛高度与隐窝深度比值[49]。Chen等[52]报道，饲粮中添加200 mg/kg厚朴酚可显著上调蛋鸡回肠中闭合蛋白的相对表达量，同时提高其空肠及回肠的绒毛长度，从而改善肠绒毛发育和维护肠黏膜屏障功能。曹蓉[51]对黄羽肉鸡的研究中发现，与抗生素组相比，150 mg/kg厚朴酚组回肠绒毛高度显著提高，十二指肠的隐窝深度显著降低，同时，回肠中厚壁菌门等菌群丰度提高，进而改善肠道健康。此外，给感染Salmonella pullorum的肉鸡饲喂含有300 mg/kg厚朴酚的饲粮还可降低回肠中免疫相关基因，如JCHAIN、血清趋化因子配体19(CCL19)及其受体(CCR7)表达、改善空肠、回肠绒毛高度及其绒隐比、提高回肠营养代谢相关基因(SAT1与ENPP7)和紧密连接蛋白-5(Claudin-5)表达、增加回肠微生物的多样性并提升有益微生物乳酸杆菌(Lactobacillus)的丰度，从而改善肠道免疫反应、促进肠黏膜细胞发育、维护肠黏膜结构及其屏障功能，进而维持肠道内环境稳态，最终维系宿主肠道健康[53]。
3.3 厚朴酚在家禽产品品质上的研究随着人们生活水平的不断提高，消费者对家禽产品的质量安全也越来越重视，如何改善家禽产品的营养价值、感官品质、加工品质和卫生质量等已成为科研工作者研究的重点。
目前，科研工作者在厚朴酚调控家禽产品品质方面也开展了部分研究。Lin等[54]的研究证实，在临武鸭饲粮中添加200和300 mg/kg厚朴酚可显著降低屠宰后24和48 h的胸肌滴水损失，降低45 min后的胸肌和腿肌蒸煮损失，同时增加45 min后腿肌红度和腿肌pH，其中300 mg/kg组腿肌失水率降低。有研究表明，在1日龄黄羽肉鸡饲粮中添加厚朴酚饲喂56 d后发现，添加50和150 mg/kg厚朴酚可显著提高宰后胸肌pH45 min和pH48 h，降低胸肌、腿肌滴水损失，150 mg/kg厚朴酚还可提高胸肌和腿肌红度(a*)值，改善其肉品质[51]。Chen等[52]的研究证实，蛋鸡饲粮中添加厚朴酚(100~300 mg/kg)可线性提高鲜蛋的蛋白高度和哈夫单位，线性缓解贮藏14 d的鸡蛋蛋白高度和哈市单位的下降。由此可见，饲粮中添加一定比例的厚朴酚均具有改善家禽产品品质的作用，但其应用还相对有限，且具体作用机制还有待进一步挖掘。
3.4 厚朴酚对家禽其他生理功能的影响厚朴酚除具有改善家禽生产性能、产品品质和肠道健康外，还具有调节机体代谢、提高抗氧化能力、改善机体免疫等功能。
有研究发现，在临武鸭饲粮中添加200和300 mg/kg厚朴酚可提高血清中SOD、总抗氧化能力(T-AOC)以及肝脏中CAT的活性，降低血清中甘油三酯、总胆固醇含量和谷草转氨酶活性[54]。同时，饲粮中添加100 mg/kg的厚朴酚还可增加蛋鸡卵巢中T-SOD活性[52]。此外，程迪等[50]发现，肉鸡采食含有50、100和200 mg/kg厚朴酚的饲粮，可促进其免疫器官发育，进而提高机体抗病力。综上所述，厚朴酚在家禽生产上可有效调节其机体代谢、改善机体免疫和提高抗氧化能力等。但其应用还相对缺乏，今后可加强其在家禽养殖业中的应用强度，以此促进其生态健康养殖的良性循环发展。
4 小结随着消费者对家禽产品品质的要求不断提高和对食品安全意识的日益增强，寻找适宜的非抗生素饲料添加剂是家禽生态健康养殖研究的重点。本文综述了厚朴酚的抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤等生理功能及其作用机制，及其在家禽生产研究中展现的提高生产性能、改善肠道健康以及改善肉蛋品质等功能，表现出较强的应用潜力。目前，厚朴酚的研究多集中在人医领域，在家禽生产中的应用还相对有限，在猪以及反刍动物生产中研究稀少，不同物种的最宜添加量尚未明确，且其在畜禽体内的作用机制也需进一步研究。今后的研究可进一步加大其在畜禽生产中的应用力度，探究其作用机制，为厚朴酚成为一种绿色安全的饲料添加剂提供更多理论依据，对于实现家禽生态健康养殖具有重要的意义。
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