动物营养学报    2020, Vol. 32 Issue (8): 3869-3876    PDF    
长期缺硒对大鼠体内D-丝氨酸、L-丝氨酸水平的影响
余海立1 , 张凤伟1 , 张彦1 , 张双庆2     
1. 酵母功能湖北省重点实验室, 宜昌 443003;
2. 中国疾病预防控制中心营养与健康所, 北京 100050
摘要: 本试验旨在建立缺硒大鼠模型,研究长期缺硒对大鼠体内D-丝氨酸、L-丝氨酸水平的影响。选取3周龄雄性断乳大鼠12只,随机分为2组(每组6只):缺硒组大鼠饲喂低硒饲粮(硒水平为0.02 mg/kg),对照组大鼠同期饲喂正常饲粮(硒水平为0.18 mg/kg),试验期300 d。利用电感耦合等离子体质谱法测定血浆中硒水平,利用邻苯二甲醛和N-乙酰-L-半胱氨酸柱前衍生,高效液相色谱法测定大鼠体内D-丝氨酸、L-丝氨酸水平。结果表明:1)使用Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm),采用50 mmol/L醋酸铵和甲醇作为流动相进行梯度洗脱,D-丝氨酸和L-丝氨酸得到很好地分离。2)与饲喂正常饲粮的大鼠相比,饲喂低硒饲粮的大鼠血浆中硒水平极显著降低(P < 0.01),血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸以及小脑中L-丝氨酸水平升高,但差异未达显著水平(P>0.05)。由此可见,通过饲喂低硒饲粮可建立缺硒大鼠模型,长期低硒饲粮饲喂对大鼠血浆、小脑中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平无显著影响。
关键词:     D-丝氨酸    L-丝氨酸    
Effects of Long-Term Selenium Deficiency on D-Serine and L-Serine Levels in Rats
YU Haili1 , ZHANG Fengwei1 , ZHANG Yan1 , ZHANG Shuangqing2     
1. The Hubei Provincial Key Laboratory of Yeast Function, Yichang 443003, China;
2. National Institute for Nutrition and Health, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China
Abstract: This experiment was conducted to establish a selenium deficiency rat model and investigate effects of long-term selenium deficiency on D-serine and L-serine levels in rats. Twelve male weaned rats aged 3 weeks were randomly divided into 2 groups and each group had 6 rats. Rats in the selenium deficiency group were fed a low selenium diet (selenium level of 0.02 mg/kg) and rats in the control group were fed a normal diet (selenium level of 0.18 mg/kg). The experiment lasted for 300 days. Selenium level in plasma were determined using inductively coupled plasma mass spectrometry. High performance liquid chromatography was used to analyze the levels of D-serine and L-serine after derivatizating with o-phthalaldehyde and N-acetyl-L-cysteine. The results showed as follows:1) under the mobile phase consisting of 50 mmol/L of ammonium acetate and methanol, D-serine and L-serine were successfully separated on the Agilent ZORBAX SB-C18 column (4.6 mm×150 mm, 5 μm). 2) Compared with the rats fed normal diet, plasma selenium level of rats fed selenium deficiency diet was significantly decreased (P < 0.01), and plasma D-serine, L-serine levels as well as cerebellum L-serine level were increased, but differences were not significant (P>0.05). In conclusion, the selenium deficiency rat model is successfully established by selenium-deficient diets, and D-serine, L-serine levels in plasma and cerebellum are not significantly affected by the long-term selenium deficiency.
Key words: selenium    D-serine    L-serine    

硒是人体必需的营养元素,通过硒蛋白发挥重要的生物学功能[1]。硒摄入不足时,血浆硒含量降低,肝脏、肾脏等器官出现硒缺乏现象,同时硒蛋白合成降低[2]。中国有72%的县市存在不同程度的缺硒现象,2/3的人群存在硒摄入量不足的问题,并有人群长期处于低硒状态[3]。研究发现缺硒导致重要脏器功能紊乱、免疫功能下降[2],严重缺硒时会诱发克山病、大骨节病的发生[1]。脑是最后出现硒缺乏的器官,长期缺硒会引起神经精神疾病的发生,如阿尔兹海默症、帕金森症、癫痫等[4]。动物体中存在硒库,短期缺硒影响动物硒库中硒水平,只有长期缺硒使机体硒库耗竭到一定程度后,机体才会出现缺硒相关症状[5],因此建立长期缺硒动物模型研究缺硒引起的疾病十分重要。

L-丝氨酸是人体的非必需氨基酸,作为原料参与人体蛋白质、核酸、脂质等生物大分子的合成,同时提供一碳单位,为细胞内的甲基化反应提供甲基[6]。丝氨酸提供硒蛋白肽链上硒代半胱氨酸(Sec)残基的碳骨架,体内利用硒合成硒蛋白过程中必须有L-丝氨酸的参与[7]D-丝氨酸是动物体内水平较高的D型氨基酸之一,由丝氨酸消旋酶将L-丝氨酸消旋转化而来,在维持机体器官功能方面有重要作用,同时作为神经递质在中枢神经系统中发挥重要作用[8]。Noriyuki等[9]给予C57BL/6J小鼠低硒饲粮(硒水平为0.026 mg/kg)4周建立缺硒模型,研究缺硒对小鼠体内各器官硒和硒蛋白水平的影响。Yang等[2]研究表明,硒缺乏使肉鸡体内硒蛋白合成降低,引起体内氧化应激水平增加。硒蛋白的合成必须有丝氨酸的参与,Beata等[10]研究发现,与对照组相比,低硒饲粮喂养32周的小鼠血清中丝氨酸水平增加。现有研究表明硒缺乏引起硒蛋白合成下降,氧化应激水平增加,长期硒缺乏还会引起神经精神疾病的发生,但其影响机制并不清楚。脑中硒蛋白的合成同样需要丝氨酸的参与,因L-丝氨酸很难穿过血脑屏障,需要在脑内星形胶质细胞中合成,并在神经元中合成D-丝氨酸。L-丝氨酸在硒蛋白的合成和机体健康中发挥重要作用,D-丝氨酸作为神经递质在中枢神经系统中发挥重要功能[8]。到目前为止,长期硒缺乏对大鼠体内D-丝氨酸和L-丝氨酸水平影响的研究还处于空白。本试验旨在建立长期缺硒大鼠模型,研究长期缺硒对大鼠体内D-丝氨酸、L-丝氨酸水平的影响,以期为研究丝氨酸在硒蛋白合成中的作用机制提供依据,为考察各种硒强化剂改善机体健康的研究提供缺硒试验动物模型。

1 材料与方法 1.1 试验材料

邻苯二甲醛、N-乙酰-L-半胱氨酸购自上海麦克林生化科技有限公司;D-丝氨酸、L-丝氨酸购自Sigma-Aldrich;色谱级甲醇、分析纯甲醇、四硼酸钠、醋酸铵、氨水购自天津市康科德科技有限公司。

1.2 主要仪器

iCAP RQ电感耦合等离子体质谱仪(美国Thermo Scientific公司),Agilent 1260型高效液相系统(美国Agilent公司)。

1.3 试验饲粮

大鼠低硒饲粮(饲粮代码TP0605)和正常饲粮(饲粮代码LAD3001)由南通某科技有限公司提供,为按照美国AIN93标准生产的纯化型标准饲粮。美国AIN93标准对大鼠饲粮制定了分期标准,G型用于生长期,M型用于维持期。经检测,缺硒饲粮TP0605 G型和M型硒水平分别为0.024和0.017 mg/kg,正常饲粮LAD3001 G型和M型硒水平分别为0.16和0.14 mg/kg。

1.4 试验动物

试验动物为雄性3周龄Sprague-Dawley大鼠,体重(48.33±5.91) g,购自三峡大学实验动物中心,生产许可证号SCXK(鄂)2017-0012。大鼠实行分笼饲养,控制环境温度在(20±2) ℃,相对湿度在55%~65%。采用定制的低硒饲粮和正常饲粮喂养,自由饮食。

1.5 大鼠分组与喂养

将12只雄性3周龄断乳Sprague-Dawley大鼠随机等分为缺硒组和对照组,分别饲喂低硒饲粮和正常饲粮,断乳后至试验第60天使用G型饲粮进行饲养,试验第61~300天使用M型饲粮进行饲养。

1.6 血样与脑组织采集

分别在饲养至第30、60、90、120、150、180、210、240、270、300天时,乙醚麻醉,采用眼静脉丛取血,1 520×g离心10 min,分离得到血浆,于-80 ℃冰箱中保存。饲养至第300天时处死大鼠,迅速分离小脑,用预冷的生理盐水中冲洗干净,滤纸吸干表面液体后,于-80 ℃冰箱中保存。

1.7 硒水平测定 1.7.1 样品处理

取100 μL血浆,用体积分数为0.5%的硝酸(HNO3)将其稀释至2.0 mL,涡旋混匀,14 100×g离心5 min,取上清用0.22 μm滤膜过滤,电感耦合等离子体质谱仪测定硒水平。

1.7.2 电感耦合等离子体质谱工作条件

功率:1 500 W;等离子体气流量:15 L/min;载气流量:0.80 L/min;辅助气流量:0.40 L/min;氦气流量:4~5 mL/min;雾化室温度:2 ℃;雾化器:同心雾化器;采样锥:镍锥;采样深度:8~10 mm。

1.8 D-丝氨酸、L-丝氨酸水平测定 1.8.1 样品处理

血浆样品处理:取血浆40 μL,加入360 μL分析级甲醇后于混合仪上涡旋5 min,8 100×g离心10 min,取上清液350 μL吹干,置于-20 ℃冰箱保存。

脑组织样品处理:冰浴条件下准确称量0.05 g小脑组织置于2.0 mL离心管中,加入1 mL甲醇,放入3个小号磁珠,低温条件下60 Hz于组织研磨机中研磨30 s,共计研磨4次,8 100×g离心10 min,取上清液400 μL吹干,置于-20 ℃冰箱保存。

1.8.2 样品衍生化反应

衍生化试剂溶液的配制:分别称取邻苯二甲醛和N-乙酰-L-半胱氨酸各10 mg,以1 mL甲醇溶解,用0.1 mol/L四硼酸钠缓冲液(pH 9.8)稀释到5.0 mL,现配现用。

血样衍生化反应:在血样挥干后的残留物中加入70 μL衍生化试剂,涡旋反应5 min,8 100×g离心5 min,取上清液置于液相小瓶中,进样5 μL。

脑样衍生化反应:在脑样挥干后的残留物中加入100 μL超纯水涡旋反应5 min复溶,8100×g离心5 min,取上清液40 μL与等体积衍生化试剂,涡旋反应5 min,8 100×g离心5 min,取上清液置于液相小瓶中,进样5 μL。

1.8.3 色谱条件

色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流动相:50 mmol/L醋酸铵(pH 7.2)和甲醇;流速:1.0 mL/min;检测波长:340 nm;柱温:30 ℃;进样量:5 μL。

流动相梯度条件:采用50 mmol/L醋酸铵(A相)和甲醇(B相)作为流动相。梯度洗脱:0~15 min,96%~98% A相;15~26 min,98% A相;26~27 min,98%~5% A相;27~35 min,5% A相;35~36 min,5%~96% A相;36~40 min,96%~96% A相。

1.8.4 系统适用性试验

取甲醇空白溶剂、D-丝氨酸、L-丝氨酸标准溶液、待测血浆样品溶液经衍生化反应,按照1.8.3色谱条件进行测定。

1.8.5 精密度测定

每间隔2 h取血浆样品甲醇提取液400 μL衍生化后进样,按照1.8.3色谱条件进行测定,连续检测6次,计算峰面积的相对标准偏差(RSD)。

1.9 统计分析

采用SPSS 19.0软件中的t检验分析数据。试验数据以平均值±标准差表示,P < 0.05和P < 0.01分别为差异显著和极显著水平。

2 结果 2.1 体重

大鼠饲喂正常饲粮和低硒饲粮后体重变化情况见表 1。饲喂低硒饲粮60 d后大鼠出现体重增长缓慢,饲喂低硒饲粮大鼠在饲养60~300 d时体重显著或极显著低于饲喂正常饲粮大鼠(P < 0.05或P < 0.01)。饲养300 d时,饲喂正常饲粮大鼠的体重为(792.82±101.18) g,而饲喂低硒饲粮大鼠的体重为(751.35±107.34) g,二者具有极显著差异(P < 0.01)。

表 1 低硒饲粮对大鼠体重的影响 Table 1 Effects of selenium deficiency diet on body weight of rats 
2.2 血浆硒水平

大鼠饲喂正常饲粮和低硒饲粮后血浆硒水平变化情况见表 2。饲喂低硒饲粮大鼠在饲养30~300 d时血浆硒水平均极显著低于饲喂正常饲粮大鼠(P < 0.01)。缺硒组大鼠在饲养30~210 d阶段血浆硒水平变化不大,说明低硒饲粮饲喂210 d内大鼠血浆硒水平趋于稳定;在饲养210~300 d阶段血浆硒水平出现明显的升高,说明低硒饲粮饲喂210 d后大鼠血浆硒水平有升高的趋势。

表 2 低硒饲粮对大鼠血浆硒水平的影响 Table 2 Effects of selenium deficiency diet on plasma selenium level of rats 
2.3 D-丝氨酸和L-丝氨酸水平测定 2.3.1 系统适应性试验

在上述色谱条件下,D-丝氨酸和L-丝氨酸得到了较好的分离,空白无干扰(图 1)。样品中D-丝氨酸和L-丝氨酸的分离度为3.03,说明该色谱条件适合样品中D-丝氨酸和L-丝氨酸的分离。

A:空白 blank;B:标准品 standard;C:血浆样品 plasma sample;1:L-丝氨酸 L-serine;2:D-丝氨酸 D-serine。 图 1 L-丝氨酸和D-丝氨酸分离色谱图 Fig. 1 Separation chromatograms of L-serine and D-serine
2.3.2 精密度试验

精密度试验结果显示,血浆样品甲醇提取液中D-丝氨酸和L-丝氨酸峰面积的RSD分别为2.63%和0.76%。

2.3.3 方法线性范围

配制不同浓度的D-丝氨酸和L-丝氨酸标准溶液,以1.8方法进行样品衍生化和样品检测,以峰面积为纵坐标(Y),标准品溶液浓度为横坐标(X),计算得到回归方程。D-丝氨酸在8~40 μmol/L范围内的回归方程为Y=2.686X-7.523(R2=0.999 7),L-丝氨酸在10~180 μmol/L范围内的回归方程为Y=2.286X-5.243(R2=0.999 4),D-丝氨酸和L-丝氨酸在对应浓度范围内线性关系良好。

2.4 D-丝氨酸、L-丝氨酸水平 2.4.1 血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平

分别在饲喂正常饲粮和低硒饲粮后的第30、90、180、270、300天测定大鼠血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平,结果见表 3。低硒饲粮饲喂大鼠30 d后,大鼠血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平高于对照组大鼠,但差异不显著(P>0.05);饲喂大鼠270 d后,低硒组大鼠和对照组大鼠血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平差距缩小。

表 3 低硒饲粮对大鼠血浆中L-丝氨酸、D-丝氨酸水平的影响 Table 3 Effects of selenium deficiency diet on plasma D-serine and L-serine levels of rats 
2.4.2 小脑中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平

在喂养正常饲粮和低硒饲粮后的第300天测定大鼠小脑中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平,结果见表 4。与饲喂正常饲粮大鼠相比,饲喂低硒饲粮300 d后,大鼠小脑中L-丝氨酸水平升高,但无显著差异(P>0.05),D-丝氨酸水平未发生显著改变(P>0.05)。

表 4 低硒饲粮对大鼠小脑中L-丝氨酸、D-丝氨酸水平的影响 Table 4 Effects of selenium deficiency diet on cerebellum D-serine and L-serine levels of rats 
3 讨论

硒是生物必需微量元素,从胚胎发育到个体死亡的整个生命周期中,硒发挥着重要的作用。目前国内外对于建立缺硒大鼠模型没有统一的标准,田俊梅等[11]、傅瑞娟等[12]用缺硒饲粮饲喂大鼠,研究显示血清硒水平分别降至270和200 ng/mL时,大鼠即处于低硒状态。本研究根据美国AIN93标准生产纯化型标准饲粮,经检测缺硒饲粮硒水平为0.02 mg/kg,符合低硒饲粮标准(硒水平低于0.10 mg/kg)要求。经低硒饲粮饲喂30 d后,大鼠血浆硒水平降为(165.55±32.05) ng/mL,达到了低硒诊断标准。当硒摄入不足时,脑是最后出现硒浓度下降的器官,长期硒缺乏引起认知功能损伤[13]。断乳鼠给予39周低硒饲粮(硒水平为0.02 mg/kg)体内达到严重贫硒状态(血硒水平为对照组的1%)[14]。因此,本研究维持低硒饲粮(硒水平为0.02 mg/kg)饲喂大鼠300 d建立长期缺硒大鼠模型,耗竭大鼠体内硒库中的硒,使大鼠达到严重贫硒状态。丝氨酸是一种神经营养因子,在维持神经精神健康方面有重要作用,本研究考察长期缺硒对大鼠体内丝氨酸代谢的影响。

丝氨酸参与蛋白质、核酸、脂质等生物大分子的合成,被认为是除葡萄糖、谷氨酰胺外的第三大代谢产物[15]。同时,丝氨酸是细胞甲基化反应中一碳单位的主要来源,经过叶酸循环和甲硫氨酸循环为甲基化反应提供甲基供体。研究发现丝氨酸与糖尿病[16]、乳腺癌等疾病有关,丝氨酸参与细胞生长与增殖,通过相关信号通路影响肿瘤细胞的代谢重塑,调控肿瘤发生发展[15]。此外,丝氨酸是一种神经营养因子,丝氨酸转运缺陷会引起神经精神疾病的发生[17]。Beata等[10]给予断乳C57BL/6小鼠32周低硒饲粮和正常饲粮,并进行血清氨基酸代谢组学研究,发现长期低硒饲粮喂养引起血清中丝氨酸水平增加。现有研究表明硒缺乏会影响氨基酸代谢,但硒缺乏对D-丝氨酸、L-丝氨酸分型水平的影响未见报道。本研究发现长期饲喂缺硒饲粮使大鼠血浆、小脑中L-丝氨酸水平升高,但未达到显著水平。氨基酸代谢水平的变化表明硒缺乏引起蛋白质转换水平发生改变。一方面,硒缺乏会引起硒蛋白合成降低,导致机体活性氧浓度升高,进而引起氧化应激和蛋白质降解[18];另一方面,丝氨酸等氨基酸可充当抗氧化剂降低体内氧化应激水平[19]。综上,硒缺乏导致硒蛋白合成降低,机体可能通过增加特定代谢物(如丝氨酸)水平作为抗氧化剂应对体内氧化应激水平的增加。

D-丝氨酸是动物体内水平较高的D型氨基酸之一,最重要的来源是丝氨酸消旋酶将L-丝氨酸消旋转化,D-丝氨酸的氧化代谢途径在神经系统疾病、内分泌疾病的发生发展中具有重要作用。D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体的重要内源性配体,作为神经递质调控突触传递、突触可塑性以及兴奋性毒性,在中枢系统中发挥重要作用,D-丝氨酸的氧化代谢途径与2型糖尿病有密切关系[8]D-丝氨酸主要在中枢神经系统中发挥重要作用,外周神经系统中D-丝氨酸对人体影响的研究较少。Guevara等[20]研究发现,给予低硒饲粮的大鼠肝脏和肾脏硒水平分别降低了99%和92%,而脑硒水平仅降低了29%,缺硒时脑硒水平维持正常的时间远高于其他任何器官。当硒摄入不足时,脑硒水平相对稳定性可能是脑中D-丝氨酸水平未发生变化的原因。此外,血浆中D-丝氨酸水平可能使其转运体达到饱和状态时,血浆中D-丝氨酸很难通过血脑屏障影响脑中D-丝氨酸水平[8]。Beata等[10]研究了硒缺乏与重要代谢产物的相关性,研究发现硒缺乏使体内丙酮酸水平显著增加,脂肪酸水平显著下降,说明缺硒对葡萄糖稳态和脂质代谢产生了影响。低硒饲粮饲喂大鼠30 d后,大鼠血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平高于饲喂正常饲粮大鼠。现有研究表明,硒缺乏会引起机体活性氧浓度升高,进而引起氧化应激和蛋白质的降解,可能会引起丝氨酸水平的升高。此外,丝氨酸可充当抗氧化剂,机体可能通过增加丝氨酸水平降低体内因硒缺乏引起的氧化应激水平的增加。随着低硒饲粮喂养时间的延长,机体可能通过其他适用性代偿机制降低由于硒缺乏对机体造成的影响,因此与饲喂正常饲粮大鼠的差距缩小。综上,硒可能通过蛋白质、葡萄糖、脂质代谢影响机体代谢水平,从而影响机体健康。L-丝氨酸参与蛋白质、脂肪代谢,D-丝氨酸作为神经递质在中枢神经系统中发挥重要作用,长期硒缺乏可能通过引起D-丝氨酸、L-丝氨酸水平变化发挥其在硒蛋白合成过程中的作用,但具体作用机制有待进一步深入研究。

4 结论

① 采用低硒饲粮(硒水平为0.02 mg/kg)饲喂30 d,大鼠血浆硒水平低于200 ng/mL,成功建立缺硒大鼠模型。维持低硒饲粮(硒水平为0.02 mg/kg)饲喂300 d可建立长期缺硒大鼠模型。

② 低硒饲粮饲喂30 d后,大鼠血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平高于饲喂正常饲粮大鼠,但无显著性差异。低硒饲粮饲喂大鼠270 d后,饲喂低硒饲粮大鼠与饲喂正常饲粮大鼠血浆中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平差距缩小。长期饲喂低硒饲粮对大鼠小脑中D-丝氨酸、L-丝氨酸水平均无显著影响。

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