下丘脑神经元的非代谢依赖性脂肪酸感应是指LCFA直接作用于神经元发挥效应。大量研究表明，LCFA可以作为CNS的信号分子，不同类型脂肪酸的作用效应和机制不尽相同。中枢注射油酸(OA)可能通过直接或间接作用于ATP敏感钾(K_ATP)通道，提高POMC神经元的活性，下调AgRP和NPY的表达，进而降低食欲并减少肝脏糖原的合成，而辛酸则无此效应，由此表明脂肪酸对食欲的调节作用依赖于脂肪链的长度^{[9, 10]}。也有研究显示，给大鼠中枢注射OA和二十二碳六烯酸(DHA)等不饱和脂肪酸可以显著降低食欲和体重。而黑皮质素4受体(MC4R)拮抗剂SHU9119几乎完全消除了OA的厌食效应。由此可见，OA和DHA可以通过POMC/MC4R信号途径降低食欲^[11]。有意思的是这个效应目前尚存在争议，因为脑中脂肪酸可以作为饱感信号抑制采食，而禁食后血浆中的脂肪酸的浓度不但没有降低反而升高^[12]。而用棕榈酸盐处理下丘脑细胞系mHypoE-44可以显著提高神经元中NPY mRNA的表达水平，进而引起增加能量消耗的正反馈效应^[13]。但也有研究表明，中枢注射棕榈酸对食欲无任何影响^[11]。最新的研究发现，下丘脑的炎症发生是肥胖进程中一个重要的决定因素。大鼠中枢注射ω-3和ω-9脂肪酸可以降低食欲和体重，直接逆转食物诱导的下丘脑炎症反应并缓解机体肥胖症状^[14]。由此看来，除了药理学和基因手段，营养素同样可以作为治疗肥胖的潜在手段。

下丘脑神经元的非代谢依赖性脂肪酸感应可能与某些离子通道的活性或脂肪酸膜受体有关。大量研究证明，脂肪酸可以调节许多离子通道，包括ClC-2型氯通道^[15]和钙离子(Ca²⁺)通道^[16]等。还有研究表明，K_ATP通道在下丘脑脂类感应中也发挥了重要的作用^[17]，并且抑制K_ATP通道可以消除中枢OA对肝脏代谢的影响^[10]。此外，脂肪酸还可通过特异性膜受体调节胞内信号通路活性。比如，中枢注射ω-3和ω-9脂肪酸可以激活下丘脑的G蛋白偶联受体120(GPR120)下游信号通路，进而发挥其在下丘脑的抗炎症效应^[14]。还有研究表明，抑制下丘脑神经元中的脂肪酸转位酶(FAT/CD36)可以降低OA效应约45%，该过程与细胞内脂肪酸的代谢无关^[18]。因此，FAT/CD36在下丘脑腹内侧核(VMN)中的脂肪酸敏感神经元中可能是作为受体起作用，而非转运载体，其作用可能类似于口腔中的脂类感受器^[19]。脂肪酸依赖FAT/CD36可能与LCFA激活舌头味觉细胞的钙库操纵性(SOC)通道相似，通过影响细胞膜电位而发挥作用^[20]。但目前有关FAT/CD36作为中枢脂类感受器调节食欲和能量平衡的作用及分子机制以及其在味蕾和下丘脑中的功能存在何种联系还有待于进一步研究^[21]。

下丘脑神经元的代谢依赖性脂肪酸感应是指神经元对于LCFA的效应依赖于脂肪酸的代谢。与脂肪酸代谢有关的酶，如乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)及肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)等在下丘脑弓状核(ARC)、VMH及背内侧核(DMH)的神经元均有分布^[22]。细胞内的LCFA在脂酰辅酶A合成酶(ACS)的催化下迅速酯化为长链脂肪酸CoA(LCFA-CoAs)，进而通过CPT1转运至线粒体进行β-氧化，如图1所示。乙酰-CoA在ACC的催化下合成丙二酰-CoA，AMPK可以抑制ACC催化乙酰-CoA生成丙二酰-CoA。丙二酰-CoA在丙二酸单酰辅酶A脱羧酶(MCD)的催化下重新生成乙酰-CoA。丙二酰-CoA可以抑制CPT1的活性，累积的LCFA-CoA可以激活调节食欲的神经元。此外，丙二酰-CoA除了作为CPT1的抑制剂，还是FAS的底物，决定了脂肪酸的生物合成。

图1

Fig. 1

图1 下丘脑脂肪酸感应 Fig.1 Hypothalamic sensing of fatty acids

遗传学和药理学证据都表明改变这些代谢酶的活性均可以调节食欲^[23]。对VMN神经元能量平衡的调节机制研究表明，OA可以通过影响CPT1活性、活性氧(ROS)的形成、ACC和K_ATP通道的活性等多种途径来影响VMN神经元的活动^[18]。细胞内的LCFA-CoA是调节能量平衡的重要代谢中间产物。中枢注射脂肪酸合成酶抑制剂C75可以形成C75-CoA，C75-CoA可通过抑制CPT1的活性，增加细胞内LCFA-CoA的聚集，从而降低食欲^[24]。 LCFA-CoA可以激活下丘脑细胞膜蛋白激酶C-δ(PKC-δ)，而PKC-δ可以激活K_ATP通道，后者对于下丘脑脂质感应和葡萄糖的合成都是必须的^[25]。因此，下丘脑的LCFA-CoA/PKC-δ/KATP通道是一条潜在的下丘脑脂质感应的信号通路。此外，丙二酰-CoA也是下丘脑一个重要的能量传感器，其水平的高低可以直接影响食欲。营养过剩可以导致丙二酰-CoA累积从而降低食欲和葡萄糖的合成^[26]。ACC活性直接影响丙二酰-CoA的水平。中枢注射AMPK的激动剂(AICAR)可以降低ACC的活性，减少丙二酰-CoA的积累并提高食欲^{[27, 28]}。而中枢注射脂肪酸合成酶抑制剂C75可以下调AgRP/NPY表达和上调POMC/CART表达，提高下丘脑丙二酰-CoA的水平，起到降低食欲并减少体重的作用^[29]。有趣的是，长期节食减肥可以提高丙二酰-CoA的水平，而急性饥饿状态下则情况相反，但在上述2种情况下神经肽的表达却是一致的^[30]。研究还表明MCD可以调节下丘脑丙二酰-CoA的水平进而影响食欲。过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPARα)能通过调节MCD的表达来控制丙二酰-CoA的水平^[31]。有报道称，女孩缺乏MCD极度厌食^[32]，而下丘脑过表达MCD的小鼠可以显著提高其食欲和体重，并最终导致肥胖^[33]。在骨骼肌中，MCD可以直接被AMPK活化^[34]，而下丘脑的AMPK是否能直接调控MCD来控制食欲有待于进一步研究来揭示。丙二酰-CoA还可以通过与CPT1-c结合来调节食欲。CPT1-c是CPT1的同型体，在下丘脑VMH中表达并参与调节能量平衡。CPT1-c基因敲除小鼠的食欲和体重大大降低，但是在高脂饲粮条件下体重又会显著上升^[35]。因此，CPT1-c可能并非丙二酰-CoA唯一的效应器，是否还存在丙二酰-CoA影响其他酶活性的具体作用途径仍需进一步揭示。所以，下丘脑的AMPK-ACC-MCD-FAS-丙二酰-CoA轴又是一条调节能量动态平衡的脂质感应的信号轴。

葡萄糖和脂肪酸的代谢产物均要进入电子呼吸链产生ATP，线粒体呼吸的过程自然会产生ROS。新近研究表明，下丘脑ROS可以影响营养感应，具有调控食欲的作用^{[54, 55]}。研究表明，NPY/AgRP和POMC神经元存在不同的能量底物从而形成了不同的代谢信号。POMC神经元利用葡萄糖作为主要的能量来源^[7]，而NPY/AgRP则将脂肪酸作为主要的能量底物^[54]。糖酵解可以增强POMC神经元活性，抑制NPY/AgRP神经元活性，而β-氧化增强了NPY/AgRP神经元活性，抑制了POMC神经元活性。不论利用葡萄糖还是脂肪酸作为能量来源，其氧化产物都是ROS，而且ROS在下丘脑神经元对脂类及葡萄糖信号感应中发挥了决定性的功能(图2)^{[55, 56, 57]}。负能量平衡状态下，NPY/AgRP神经元被激活并利用LCFA，如生长激素释放肽激活的信号途径使ROS水平上调，而ROS在NPY/AgRP神经元存在前馈缓冲机制，即通过激活解偶联蛋白2(UCP2)引起质子漏并降低AMP，从而抑制线粒体内ROS产生^[58]。UCP2可以促进脂肪酸代谢，降低细胞内ROS水平，抑制POMC神经元活性，提高NPY/AgRP的活性。反之正能量平衡状态下，POMC神经元的激活依赖细胞内葡萄糖的代谢以及胰岛素和瘦素激活的信号途径，这些信号均依赖于代谢产生的ROS。ROS大量聚集，且不存在ROS缓冲机制，持续高水平ROS促使POMC神经元产生饱感信号，降低食欲^[54]。因为NPY/AgRP神经元存在ROS缓冲机制，所以POMC暴露在ROS环境易受损。长此以往，POMC神经元活性的降低与随着动物和人年龄的增长体重越来越轻是一致的。因此，低能量状态使得NPY/AgRP神经元持续激活而对POMC神经元没有损伤，从而有利于健康长寿。

图2

Fig. 2

图2 ROS对POMC和NPY/AgRP神经元的调节 Fig.2 ROS control in POMC and NPY/AgRP neurons[57]