在奶牛生产中，为了满足产乳对能量的需求或由于地区性和季节性牧草的缺乏，往往会增加饲粮中精料的比例，这种高精低粗的饲粮结构往往会导致瘤胃液pH下降，瘤胃微生态环境改变，并且瘤胃中会产生大量的细菌内毒素，又称脂多糖[1]。奶牛发生热应激及子宫和乳腺感染时，体内也会产生大量的内毒素[2, 3]。另外，奶牛饲养的环境也存在大量的内毒素，如粪便、饲料、垫草甚至空气中都含有大量的革兰氏阴性菌和内毒素[4, 5]。Dungan等[5]对美国南俄亥俄州一个自由散栏式饲养的万头奶牛场空气中内毒素含量进行测定后发现，在奶牛场下风向50 m处空气中的内毒素含量最高可达到4 243 EU/m3。
内毒素对奶牛的危害很大。进入体内的内毒素可以引起奶牛发生系统和局部炎症反应，并使奶牛采食量、体内代谢和生产性能受到影响[6]。另外，内毒素也可对牛乳品质产生影响。本文着重从乳中体细胞数(SCC)、乳蛋白、乳脂、乳糖以及乳中矿物质等方面，阐述内毒素对牛乳品质的影响，并就其机制进行探讨。
乳中SCC是奶牛乳腺健康状况和牛乳质量的一个重要指标，反映健康奶牛乳中SCC低于2.0×105个/mL[7]。Hinz等[8]在2组奶牛乳腺中分别灌注0.1和5.0 μg的大肠杆菌内毒素，结果发现，2组奶牛灌注内毒素后所产乳中SCC都显著增加，并且高剂量组高于低剂量组。Isobe等[9]在奶牛乳腺中灌注100 μg 内毒素 2 h后，乳中SCC比对照组增加了5.0×105个/mL，直到灌注后第5天，乳中SCC仍然维持一个很高的水平。Bannerman等[10]报道，内毒素可以使血液中的白细胞减少，灌注内毒素后血液中白细胞的减少是白细胞转移到乳腺的缘故。
嗜中性粒细胞具有趋化、吞噬作等作用，在机体防御和抵抗病原菌侵袭的过程中起着重要作用；活性的巨噬细胞合成并释放的一氧化氮是免疫应答的一个重要成分，在调节杀菌以及转运更多的白细胞到达感染部位有很重要的作用[11]。Bannerman[12]指出，乳腺中的多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8)以及趋化因子如补体成分5a、血小板激活因子等都可以吸引各种白细胞进入乳腺，以增强乳腺的免疫反应。在健康乳腺中，乳腺上皮细胞间的紧密连接(tight junctions，TJs)可以构成一道血-乳屏障，以防止血液成分进入乳中或乳成分渗出。但当内毒素进入乳腺引起乳腺内炎症反应时，血-乳屏障会受到损伤，从而为血液中白细胞进入乳腺提供了便利。Kobayashi等[13]的研究表明，内毒素可以改变TJs中紧密连接蛋白的种类和性质，使紧密连接受损，从而打破血-乳屏障。Purohit等[14]也报道，内毒素诱导产生的TNF-α能增加肌球蛋白轻链激酶的合成，进而增强肌浆球蛋白轻链的磷酸化作用，使TJs的屏障功能下降。该研究还表明，白细胞介素-1(IL-1)可直接使乳腺上皮中毛细血管渗透性增强。此外，转化生长因子-α(TGF-α)也是一种细胞因子，可以增强TNF-α和IL-1的作用。Bannerman等[15]报道，乳腺内接种大肠杆菌可以增加乳腺中TGF-α mRNA的表达，但现在还没有关于内毒素对乳腺中TGF-α mRNA表达影响的报道。总之，内毒素可以破坏乳腺中的血-乳屏障，使进入乳腺中的白细胞可以随乳汁分泌进入乳中，从而增加乳中SCC。
乳蛋白由78%~85%的酪蛋白、18%~20%的乳清蛋白和5%的非蛋白氮组成，乳腺中有超过90%的乳蛋白是由乳腺上皮细胞利用从血液中吸收的氨基酸从头合成的，正常牛乳中乳蛋白率一般为3.0%~3.5%。Khafipour等[16]用谷物诱导奶牛发生亚急性瘤胃酸中毒(SARA)后，随着瘤胃液内毒素含量升高，乳蛋白率由3.29%增加到3.42%，但乳蛋白产量并不增加。张养东[17]和臧长江等[18]对泌乳期奶牛进行阴外动脉灌注内毒素后发现，虽然乳蛋白率显著升高，但乳蛋白和酪蛋白产量都有不同程度的降低。内毒素对乳蛋白组成的影响主要是使乳中酪蛋白含量降低[9]，而其他免疫相关的蛋白质，如急性期蛋白(acute phase proteins，APP)[10,19,20]、白蛋白[21]、β-乳球蛋白(β-LG)[17]、乳铁蛋白(Lf)[11]以及牛血清蛋白(BSA)[9]含量却显著增加。
酪蛋白是乳中最主要的蛋白质，其中主要是β-酪蛋白(CN)，另外还有αs1-CN、αs2-CN和κ-CN。乳中酪蛋白含量对乳产品如乳酪等的产量和质量有着重要影响。Hinz等[8]的研究表明，内毒素可以使乳中β-CN、αs1-CN和αs2-CN含量显著降低，而酪蛋白降解产物含量显著增加。酪蛋白含量降低可能有3方面原因：一是血浆中氨基酸会优先用于合成APP、抗体、酶以及激素等[22]。二是乳腺吸收的氨基酸会主要用于合成免疫相关的蛋白质。这2方面原因使乳腺中合成的酪蛋白减少。张养东[17]和Schmitz等[11]的研究也表明，内毒素可以降低乳腺上皮细胞中β-CN、αs1-CN和αs2-CN mRNA的表达水平。三是乳中纤溶酶和体细胞蛋白酶会使乳中酪蛋白大量水解，并且酪蛋白的水解是乳中酪蛋白含量降低的主要原因。
纤溶酶是正常乳汁中主要的蛋白水解酶，并且主要是以β-CN为底物。纤溶酶以酶原(纤溶酶原)的形式从血液进入乳中。内毒素可以使乳中纤溶酶活性增强[9]。Baldi等[23]报道，大肠杆菌内毒素可以使牛乳腺上皮细胞中尿激酶型-纤溶酶原激活物(urokinase-plasminogen-activator，u-PA)活性以及u-PA和u-PA受体mRNA的表达增强。另外，静脉注射内毒素可以增加血浆中的皮质醇水平，而皮质醇可以诱导乳腺上皮细胞释放纤溶酶原激活物进入乳腺池[24]。这些纤溶酶原激活物再随着乳汁分泌进入乳中，激活乳中的纤溶酶原，从而使酪蛋白的水解作用增强。
内毒素可以使乳中SCC增加[8, 9]，而乳中SCC增加后，蛋白质水解作用也会增强，这种蛋白质水解作用的增强主要是体细胞来源的蛋白水解酶的作用，并且主要也是对酪蛋白起水解作用[19]。体细胞如嗜中性粒细胞和巨噬细胞的溶酶体以及胞浆颗粒中含有多种蛋白水解酶，这些酶主要包括组织蛋白酶D、胶原蛋白酶和弹性蛋白酶等[25]。这些酶必须从细胞中释放出来才具有蛋白质水解活性，而细菌毒素以及内毒素诱导产生的促炎细胞因子可以使嗜中性粒细胞和巨噬细胞溶酶体破裂以及脱粒[24]，从而释放体细胞蛋白酶，使乳中酪蛋白水解。
内毒素诱导的乳中酪蛋白水解是纤溶酶和体细胞蛋白酶共同作用的结果，但是Moussaoui等[26]的研究指出，在炎症反应的初始阶段，当乳中SCC还比较低时，主要是纤溶酶对酪蛋白水解起作用；随着乳中SCC增加，纤溶酶对酪蛋白的水解作用逐渐减弱，而体细胞蛋白酶对酪蛋白的水解作用增强。Lamanuzzi等[27]报道，弹性蛋白酶D可以水解载脂蛋白，抑制u-PA活性，进而减少纤溶酶原的激活，这可能是乳中SCC增加时纤溶酶对酪蛋白水解作用减弱的原因。
乳腺中酪蛋白降解产物会对奶牛产生不利的影响。Silanikove等[28]报道，乳腺上皮细胞顶膜区域的离子通道与乳汁分泌的调节有关，并且该研究表明，纤溶酶诱导产生的酪蛋白水解产物β-CN f(1-28)是乳腺上皮细胞顶膜区域离子通道的一个有力的阻滞剂，因此，内毒素诱导的产乳量的降低可能与酪蛋白水解产物有关。另外，酪蛋白水解产物也可以破坏TJs的完整性[29]，使血-乳屏障进一步受损，但其具体机制还不清楚，有待进一步研究。
Larsen等[19]向奶牛乳腺灌注内毒素后7 h，乳中血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)和结合珠蛋白(haptoglobin，Hp)含量开始上升，分别在31和21 h达到峰值，分别为对照组的23 780和16倍。Hiss等[20]向奶牛乳腺灌注内毒素后，乳腺上皮细胞中Hp和SAA mRNA的表达水平都增加。内毒素也可以使乳中内毒素结合蛋白(LBP)含量增加[10]。Shamay等[21]报道，内毒素刺激可以增加乳腺上皮细胞中白蛋白的合成和分泌，并且具有剂量效应。另外，受到内毒素刺激后，乳腺上皮细胞中β-LG[17]、Lf[11]、舌抗菌肽(LAP)[9]、抗菌肽-2(AMP-2)[8]的mRNA表达都会增加，这些蛋白质在乳中的含量也增加。嗜中性粒细胞也可以释放Lf和AMP[8, 11]，因此乳中增加的Lf和AMP可能部分来源于嗜中性粒细胞。
内毒素使血-乳屏障受损后BSA可由血液进入乳中[8]。进入乳中的BSA主要包括血清转铁蛋白、维生素D结合蛋白、细胞质肌动蛋白和纤维蛋白原β链4种[8]。另外，内毒素诱导奶牛发生系统性炎症反应后，血液中增加的APP(SAA、Hp和LBP)可能也会通过血-乳屏障进入乳中。总之，乳蛋白率的升高是由乳中免疫相关蛋白质以及BSA增加所致。
奶牛采食高精饲粮导致SARA发生后，随着瘤胃中游离内毒素的增加，乳脂率和乳脂产量都会降低(表1)，乳脂脂肪酸组成也会改变。张养东[17]在奶牛阴外动脉灌注内毒素后发现，在乳脂率和乳脂产量降低的同时，乳中游离脂肪酸(FFA)含量增加，并且饱和脂肪酸和短链(C4~C15)脂肪酸含量降低，不饱和脂肪酸以及长链(C16~C24)脂肪酸的含量升高。
 | 表1 瘤胃液内毒素浓度对乳脂率和乳脂产量的影响 Table 1 Effects of rumen fluid endotoxin concentration on milk fat percentage and milk fat yield |
乳中C4~C15以及50%的C16脂肪酸是乳腺内源合成的脂肪酸，另外50%的C16以及C16以上的脂肪酸是乳腺直接从血浆中摄取转运的。内源合成的脂肪酸前体物为乙酸和β-羟丁酸(BHBA)，乳腺摄取的脂肪酸来源于血浆中的非酯化脂肪酸(NEFA)和富含甘油三酯(TAG)的脂蛋白。奶牛发生SARA后，瘤胃中总的挥发性脂肪酸含量增加，其结构也发生改变，但乙酸含量并不受SARA的影响[30, 31]。瘤胃中产生的大量内毒素可以影响乙酸代谢。Penner等[32]的研究指出，内毒素可能会使绵羊瘤胃上皮细胞对乙酸的吸收力以及绵羊对乙酸的代谢能力降低。另外，乙酸是胆固醇从头合成的主要前体物质之一，而胆固醇又是合成胆汁酸的主要前体物质。Bertók[33]报道，大鼠缺乏胆汁酸会导致内毒素血症的发生，这表明胆汁酸可以有效中和内毒素。Parlesak等[34]也报道，发生SARA时胆汁酸的量会增加，并且随着瘤胃液中内毒素浓度升高而降低的血浆胆固醇浓度可能与胆汁酸分泌的增加有关。因此，部分乙酸可能会被用来合成胆固醇，进而合成胆汁酸来中和内毒素，导致用来合成乳脂的乙酸减少，从而使乳脂产量和乳脂率降低。张养东[17]在奶牛阴外动脉灌注内毒素以及Waldron等[35]在乳腺灌注内毒素的研究都发现，血浆中葡萄糖含量升高，而NEFA和BHBA含量显著降低。另外，Waldron等[35]还发现血浆中甘油含量也降低。内毒素可以使脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性降低[36]，而LPL是将循环系统中富含TAG的脂蛋白中甘油和NEFA释放出来的关键酶，另外，富含TAG的脂蛋白可以结合内毒素，是内毒素代谢的重要途径，它可以使机体免受内毒素的毒性作用[37]。内毒素作用于LPL，使富含TAG的脂蛋白的降解减少，这可能是血浆中甘油和NEFA含量降低的原因。内毒素引起的炎症反应需要大量的能量支持，而NEFA与奶牛能量代谢密切相关，这可能也和血浆中NEFA含量降低有关。而血浆中BHBA含量降低可能是因为血糖含量增加后，肝脏中经生酮作用产生的BHBA减少所致[38]。另外，丁酸是合成BHBA的原料，而瘤胃中的内毒素是否也会影响瘤胃上皮细胞对丁酸的吸收，进而影响BHBA的合成，还有待于研究证实。总之，内毒素引起血浆中乳脂合成前体物数量改变的具体机制还有待进一步研究，但可以肯定的是，内毒素可以通过影响乳脂合成前体物来影响乳脂产量和乳脂率。
有研究表明，腹腔注射内毒素或静脉注射TNF-α或IL-1可以显著降低泌乳大鼠乳腺中脂肪酸的合成[37]，这表明，内毒素可能是通过促炎细胞因子来间接影响乳脂的合成。另外，乳腺中与脂肪酸从头合成相关的关键酶如乙酰辅酶A羧化酶和脂肪合成酶都受到内毒素的抑制[36, 37]。
内毒素诱导产生的血浆中APP可能也会影响乳脂的合成。Zebele等[39]的研究首次发现，内毒素引起急性期反应后产生的血浆中C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和乳脂合成之间存在负相关性。该研究得出血浆中CRP含量大于其阈值(0.959 μg/mL)时，奶牛乳脂率(y，%)与血浆CRP含量(x，μg/mL)之间的关系为：y=4.39-0.853x(R2=0.28)。另外，该报道还指出，血浆CRP含量每增加0.1 μg/mL，乳脂产量和3.5%标准乳产量就会分别降低24和670 g/d。相对于血浆CRP和乳脂合成之间的相关性，其他血浆APP如SAA、LBP和Hp与乳脂合成之间的相关性较弱。CRP影响乳脂合成的具体机制现在还不清楚，但是，根据上述促炎细胞因子影响乳脂合成的事实，可以肯定的是，内毒素引起的炎症反应与乳脂率和乳脂产量降低有直接的关系。
乳脂球对脂肪分解酶很敏感，而脂肪分解酶是由入侵到乳腺中的白细胞产生的[40]，因此，乳中SCC增加，进而使乳中脂肪分解酶含量增加可能是乳中游离脂肪酸含量增加的原因。此外，乳脂中脂肪酸组成的改变可能是因为合成脂肪酸前体物以及乳腺对血液中脂肪酸摄取率的改变引起的。源于内源合成的短链(C4~C15)脂肪酸含量的降低可能是因为乳腺中可用的乙酸和BHBA减少所致。张养东[17]的研究证明，乳中长链脂肪酸含量增加是因为乳腺对长链脂肪酸的摄取率增加，该研究还发现，内毒素可以显著提高乳腺上皮细胞中脂肪酸转运蛋白CD36 mRNA的表达水平。而Ling等[41]也报道，内毒素可以上调脂肪酸转运蛋白(Fatp1) mRNA的表达水平。另外，α-1-糖蛋白也是一种APP，并且可以在乳腺组织表达，Boehmer等[42]首次报道，乳腺内接种大肠杆菌诱导奶牛发生乳腺炎后，乳腺上皮细胞中α-1-糖蛋白mRNA的表达增加。α-1-糖蛋白可以结合并运输长链脂肪酸[43]，因此，α-1-糖蛋白增加可能也是乳腺对长链脂肪酸摄取率增加的原因，但内毒素是否也可以和大肠杆菌一样使乳腺上皮细胞中α-1-糖蛋白增加，还需要进一步的研究证明。至于乳中饱和脂肪酸含量降低以及不饱和脂肪酸含量升高的原因现在还不清楚，有待于进一步研究。
乳糖是一种二糖，是由乳腺上皮细胞以血液中的葡萄糖为原料而合成的。Werner-Misof等[44]报道，内毒素可以使乳糖率降低。
相对于乳脂和乳蛋白而言，乳糖对饲粮的改变不敏感，并且泌乳期乳腺对葡萄糖的摄取不受动脉血中葡萄糖和胰岛素浓度的影响，而葡萄糖在乳腺上皮细胞的跨膜转运是乳糖合成的限速步骤[45]。哺乳动物细胞可以通过2类家族的转运蛋白吸收葡萄糖进入细胞内：一类是葡萄糖转运蛋白家族(GLUT)，它介导一个双向的不依赖能量的葡萄糖转运过程；另一类是钠葡萄糖共转运蛋白家族(SGLT)，它介导一个钠连接的逆电化学梯度的转运过程。GLUTl和GLUTl2主要位于乳腺上皮细胞的细胞膜上[46]。酪蛋白降解产物β-CN f(1-28)是乳腺上皮细胞顶膜区域离子通道的一个有力的阻滞剂[28]，它可能会使这2个转运蛋白家族功能受损，使转运到乳腺上皮细胞内的葡萄糖减少，从而降低乳糖的合成量。另外，TJs完整性受损可能也会影响葡萄糖向乳腺上皮细胞内的转运。
催化乳糖合成的酶主要包括己糖激酶、葡萄糖磷酸变位酶、UTP-葡萄糖焦磷酸化酶、UTP-半乳糖差向酶及乳糖合成酶，其中乳糖合成酶是乳糖合成与分泌过程的主要限速酶，该酶是由A、B 2个亚基构成的二聚体，A亚基是β-半乳糖基转移酶，B亚基是α-乳清蛋白。α-乳清蛋白与β-半乳糖基转移酶结合可改变β-半乳糖基转移酶的专一性，使UDP-半乳糖直接把半乳糖基转移给葡萄糖生成乳糖[47]。乳腺灌注内毒素可以引起α-乳清蛋白mRNA的表达显著降低[11]，因此，内毒素可以通过影响乳糖合成酶来影响乳糖合成。另外，Werner-Misof等[44]报道，内毒素使血-乳屏障受损后，会有部分合成的乳糖进入周围淋巴液和循环系统中，这可能也是乳糖率降低的原因之一。乳糖合成是泌乳启动的关键，奶牛的产乳量依赖于乳腺的乳糖合成量，乳糖率与产乳量密切相关[48]，因此，乳糖合成的减少可能是内毒素引起奶牛产乳量降低的原因之一。
乳中含有丰富的矿物质，最主要有钾、钠、钙、镁和磷，它们在人体内的吸收以及代谢均优于传统膳食中的矿物质。现在还没有关于内毒素对乳中矿物质影响的报道，但在金黄色葡萄球菌引起山羊和奶牛乳腺炎的报道中，乳中钠和铜含量增加，钾和钙含量降低，而镁和磷含量基本不变[40, 49]。
乳中钾和钠来源于血液，但钾含量高于血液，而钠含量低于血液，钾是乳中最丰富的矿物质。血浆中95%的铜是以铜蓝蛋白的形式存在，铜蓝蛋白也是一种APP，急性期反应时血浆中铜蓝蛋白含量会增加[49]。当血-乳屏障受损时，血液中的钠可能会随着浓度差转移到乳中，乳中的钾从乳中进入血液中，血浆中的铜会随着铜蓝蛋白进入乳中，这可能是乳中钠和铜含量增加而钾含量降低的原因。乳中的钙大部分和酪蛋白结合以胶体的形式存在，只有少部分以无机的钙离子形式存在[40]。内毒素可以使乳中酪蛋白含量降低，这可能是乳中钙含量降低的原因。以上只是基于金黄色葡萄球菌引起乳腺炎后乳中矿物质含量的分析，而金黄色葡萄球菌也是革兰氏阴性菌的一种，其细胞凋亡或裂解时也可以释放内毒素，因此，内毒素可能也会引起乳中矿物质含量发生相似的变化，但具体机制尚需进一步研究。
奶牛体内的内毒素会使乳中SCC和乳蛋白率升高，使乳脂率、乳糖率以及乳蛋白和乳脂产量降低。内毒素还会使乳中酪蛋白、饱和脂肪酸和短链(C4~C15)脂肪酸含量降低，使免疫相关的蛋白质、BSA、不饱和脂肪酸及长链(C16~C24)脂肪酸含量升高，从而影响乳蛋白和乳脂的组成。乳中各种矿物质含量也会受到影响。因此，在奶牛生产中应采取系统性的控制措施，如合理配制饲粮、降低热应激、保持环境卫生和减少疾病等，来减少奶牛体内的内毒素，以提高牛乳品质。今后，应进一步研究内毒素影响乳成分合成的分子机制及其调控方法，以及内毒素引起的乳成分变化对犊牛生长和人类健康的影响。
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