催乳素(prolactin,PRL)因其能刺激多个物种的乳腺发育和乳汁生成过程而得名[1]。作为生长激素及其衍生物家族中的一员，PRL具有刺激乳腺生长发育，启动乳汁合成以及维持泌乳等功能。为实现这些功能，PRL必须与生殖、代谢以及一些局部通路协同发挥作用，而且，其他一些激素如雌激素(estrogen)、孕激素(progestogen,PROG)、糖皮质激素(glucocorticoid,GCS)以及胰岛素(insulin,INS)等也作为关键的调控因子参与其中。在乳腺内乳成分的合成过程中，PRL与雌激素、PROG、GCS、INS等多种激素间也存在协同调节作用。本文主要总结了PRL与雌激素、PROG、GCS以及INS在乳腺内乳成分合成过程中协同调节作用的研究进展，为进一步研究激素对乳腺内乳成分合成的调控机理提供参考。
1 PRL的生物学作用PRL是由脑垂体前部的泌乳细胞分泌的，它的分泌受下丘脑释放的多巴胺的调控，翻译后调控导致PRL以多种分子形式存在[2]。PRL的分子质量约为23 ku，组织蛋白酶D将其分裂为16 ku的N端PRL片段[3]。研究表明，分裂下来的PRL片段仍然具有促进乳腺上皮细胞有丝分裂和乳汁分泌的功能[4]。正常的乳腺具有局部合成PRL的功能，以旁分泌和自分泌的方式起作用[5]。采用长效多巴胺抑制脑垂体PRL的分泌来治疗乳腺癌失败的结果表明，乳腺、患癌乳腺及乳腺癌细胞区系均可以合成PRL[6]。切除垂体的雌鼠泌乳后局部PRL mRNA的表达量与未剪除垂体的雌鼠一致[7]，进一步说明乳腺自身可以产生PRL。然而，迄今为止关于乳腺自身合成的PRL对哺乳动物泌乳功能的影响研究极少。
1.1 促进乳腺生长发育PRL间接影响小鼠乳腺中导管分枝与末端退化。在小鼠发情期，PRL通过间质中的催乳素受体(PRLR)发挥作用来引起导管分枝和末端退化[8]，同样PRL能够刺激青春前期母猪乳腺发育[9]。外源PRL可以促进卵巢完整发情期雌性小鼠乳腺上皮细胞和间质细胞的增殖[10]。PRL在乳腺发育过程中与乳腺上皮细胞的PRLR结合，引发PRL介导的细胞信号转导途径，从而刺激乳腺腺泡的发育[11]。
1.2 促进乳腺中乳汁生成乳汁生成分为2个阶段，第1阶段为乳腺上皮细胞发生分化，并开始转录特定的乳蛋白，PRL在这一阶段中起到关键作用。分娩时PROG下降[12]，此时PRL在GCS和INS的促进作用下与细胞外间质信号及其调节机制协同启动乳汁的生成[13]。乳汁生成的第2阶段中，乳腺增加从外周血液中摄取乳成分前体物，紧密连接关闭，乳糖以及乳脂肪球的合成启动[13]。以奶山羊为试验动物的研究表明，PRL对乳腺上皮细胞内乳脂的分泌水平影响较小，但可提高乳腺上皮细胞内乳蛋白及乳糖的分泌水平[14]。
1.3 影响泌乳维持不同物种间PRL对泌乳维持的影响有所不同。泌乳母猪注射PRL抑制剂溴麦角隐亭(bromocryptine)可使泌乳完全停止[15]，而对泌乳山羊和奶牛进行同样处理，仅仅导致乳产量少量下降[16]。然而，用喹高利特(一种多巴胺类PRL抑制剂，效力是溴麦角隐亭的200倍)处理奶牛，可以显著降低产乳高峰期的乳产量[17]。泌乳早期或泌乳高峰期给母猪[18]、奶牛[19]或山羊[20]注射外源PRL对乳产量没有显著的影响，但能增加奶牛乳成分中β-乳球蛋白的含量[19]。PRL的基础浓度与乳产量无关，如不同遗传性能的奶牛乳产量和PRL浓度间几乎没有关系[20]，挤奶行为可以诱导释放大量的PRL但却不影响乳产量[17]。然而，有研究证实泌乳前3周给予奶牛较低剂量的外源PRL可以增加其乳产量[21]。
1.4 调节乳成分的合成关于PRL对乳蛋白合成的调节作用研究极少。有研究指出奶牛乳蛋白含量增加的同时，血液中PRL水平也同时升高[22]，提示PRL可能对乳蛋白的合成有一定促进效果。童慧丽等[14]在奶山羊乳腺上皮细胞中添加PRL对乳蛋白合成有显著上调作用。Nira等[23]指出，PRL可以促进哺乳动物乳腺中乳蛋白的产量。关于PRL调节乳蛋白合成的机理研究则更少，主要概括为以下几个方面。一是PRL与PRLR结合后，引起核蛋白体RNA增加，从而使酪蛋白mRNA转录翻译速率倍数增加，因此乳中的酪蛋白量也相应增加[24]。二是PRL通过磷脂酰肌醇3-激酶3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB，也称为Akt)途径的磷酸化作用调控乳蛋白质的翻译。此外，PRL能够激活Janus激酶(JAK)/信号传导及转录激活因子5(STAT5)信号通路，从而激活绝大部分的乳蛋白基因。Harris等[25]的研究表明，转运因子Elf5(transcription factor Elf5)、泛素连接酶、细胞因子信号转导抑制因子2(supressors of cytokine signaling2,Socs2)是PRL作用的重要调节因子。Socs2的缺乏抑制PRLR基因的表达，然而，转运因子Elf5的强制表达可以恢复丧失泌乳功能的鼠的泌乳。丧失泌乳功能可能是由于PRLR等位编码基因中的1个或2个的同时缺乏导致的。研究也表明，固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)和丝氨酸/苏氨酸激酶Akt1在泌乳激活时起到重要作用，这些作用均与PRL密切相关[25]。
关于PRL对乳脂和乳糖合成的调控研究也非常罕见。Nira等[23]的研究指出，PRL可以促进哺乳动物乳腺中乳蛋白的产量，也可增加乳脂和乳糖的产量。有研究表明，PRL参与小鼠体内PI3K/Akt信号传导通路调节乳糖和乳脂的合成[26]。但1项奶山羊为试验动物的研究指出，乳腺上皮细胞中添加PRL对乳脂合成没有影响，而对乳糖合成有显著的促进作用[14]，关于其调节机理尚不清楚。
2 PRL与雌激素对乳腺内乳成分合成的协同调节作用 2.1 调节乳腺发育雌激素主要由卵巢的卵泡分泌，其中雌激素中生理活性最强的是雌二醇(E2)[27]。外源雌激素和PRL协同作用刺激大鼠和小鼠乳腺上皮细胞的增殖[28,29]。有研究表明，用雌激素和PRL处理切除卵巢的大鼠5 d，乳腺上皮细胞增殖率位于这2种激素单独处理后的细胞增殖率之间[10]。雌激素和PRL协同作用可以最大限度地促进乳腺上皮细胞增殖并促进乳导管小叶单位从形态2发展到更为先进的形态3[30]。张少英等[31]的研究指出，低剂量雌激素能够促进奶牛、奶山羊等哺乳动物泌乳,这可能是因为雌激素能使动物垂体体积增大,重量增加,因而生长激素(GH)等分泌增多。
2.2 调节乳成分的合成及可能机理关于PRL与雌激素的协同作用对乳腺内乳成分合成的调节作用研究极少。杨建英等[32]给不同泌乳期的奶牛饲粮中添加大豆黄酮，可显著提高乳中乳蛋白含量、乳脂率及乳糖含量，这可能是由于大豆黄酮是一种植物雌激素，它可以与动物的乳腺、垂体及下丘脑的胞浆E2受体竞争性结合，从而表现弱的雌激素效应，进而上调血液中PRL和GH水平。这些结果提示雌激素对奶牛乳成分的影响与PRL和GH的水平有关，但关于其机理的研究十分罕见。有研究指出，雌激素可以通过刺激垂体前叶合成并释放PRL，从而促进乳腺的发育[33]和调控乳成分的合成[34]。雌激素对发育中乳腺的影响可能是通过PRL调控的雌激素信号通路和雌激素受体(ER)基因表达来实现的[35]。如PRL可以增加小鼠乳腺中ER的活性，进而得出PRL可以加强以ER为依赖的信号通路的作用[29]。在乳腺癌中，PRL也可以诱导雌激素对ER的激活作用[36]。此外，雌激素和PRL的结合物可提高转录因子激活蛋白1(transcription factor activator protein 1)的活性[37]，而其他研究发现雌激素和PRL协同作用诱导早期生长反应蛋白3(early growth response 3)的基因表达[38]。局部合成的PRL也能调节ER基因的表达，如MCF-7细胞中雌激素受体α(ERα)水平的增加可以引起下游信号通路中内源PRL的应答反应而不引起外源PRL的应答反应[39]。同样，雌激素也具有调节PRL的作用，可以诱导乳腺癌细胞中PRL的自分泌[40]，进一步说明雌激素影响PRL的分泌，同时影响细胞增殖[2]。雌激素也增加乳腺癌细胞[41]和母猪乳腺[30]中PRLR基因表达，2分子的PRLR与PRL结合激活Janus激酶-信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)信号通路，进而调节乳蛋白合成[42,43,44]。
3 PRL与PROG对乳腺内乳成分合成的协同调节作用 3.1 调节乳腺发育PROG是一种性腺类固醇激素，具有独立的生理功能，通常又被称作黄体素。孕酮是PROG中最具生理活性的，其主要作用为促进乳腺小叶及腺泡的发育，在雌激素刺激乳腺导管发育的基础上，它能使乳腺得到较为充分的发育。PROG和PRL可以分别单独作用于乳腺，同时在发情期和妊娠期两者可以协同作用促进乳腺的生长发育。啮齿类动物血清中PROG和PRL的水平在发情期的各阶段发生类似的波动，PROG水平在发情前期开始上升，在发情时达到高峰，接着在间情期1和2开始下降；作为雌激素诱导的PRL分泌在各时期呈现相似规律。啮齿类动物PRL在孕期的前10或11天会每天发生2次大的波动[45]，与此同时，血清中PROG水平在交配后和孕期第16天左右稳步下降[46]。PROG和PRL水平的这些相似变化指出了2种激素可能协同促进乳腺导管的分支和腺泡的发育。因此，缺乏PROG受体的小鼠乳腺可以正常发育[47]，但是不能在接下来的发情周期中进行乳腺导管的分支，并且与妊娠相关的乳腺腺泡的发育也不能进行[26]。只要是PRL和PRLR被阻断，小鼠在妊娠期乳腺导管便不能正常分支并且不能形成乳腺腺泡[48,49,50]。
有研究指出，PROG可能是通过刺激垂体分泌PRL，也可能是通过提高乳腺上皮细胞对PRL的反应而与其共同完成对乳腺发育的促进作用的[27]。PROG和PRL对乳腺上皮细胞有协同促进作用，至少在啮齿类动物上是这样的。用PRGOG和PRL处理大鼠7 d，其乳腺上皮细胞数量增加3~4倍，同时孕激素受体(PROGR)基因表达量也有所增加[50]。同样地，用PROG和PRL处理切除垂体和卵巢的成熟大鼠，乳腺上皮细胞的增殖也有所增加[28]。有试验用PROG和PRL处理9周龄的切除卵巢的雌性小鼠，其乳腺上皮细胞和间质细胞的增殖分别增加44和17倍[10]。然而，PROG和PRL同时作用对未经产的母猪乳腺上皮细胞的增殖及形态学变化均没有影响[30]。这种结果的差异可能是由于这2种激素作用的物种特异性不同造成的。
在小鼠乳腺的整个发育过程中PROGR和PRLR mRNA表达量的相似变化说明这2种激素间可能具有协同作用。有研究明确指出，在3周龄小鼠的乳腺中PROGR和PRLR基因都有表达，并且在成熟的未经产小鼠和妊娠早期雌性小鼠中水平最高。在妊娠期这2种受体的表达均下降，在泌乳期时PROGR是测定不到的。该研究还指出，PROGR和PRLR共同局部作用于乳腺上皮细胞的次级生长，说明这2种激素可能作用于同一靶细胞[10]。综合这些研究的结果可得出，小鼠的乳腺中PROG和PRL信号通路可能具有协同调节作用。PROGR的缺失可以降低PRLR基因的表达[51]。PROGR和PRLR的协同调节和协同表达表明乳腺中的一部分细胞对PROG和PRL的协同作用有应答。也有一些研究探讨了PROGR和PRLR信号通路的交汇点，指出用PROG和PRL处理T47D细胞，两者协同激活鼠乳腺癌病毒促进因子中长终端片段的远端增强剂[52,53]，并且激活临近的STAT5位点[53]。PROG和PRL的这一协同应答发生在JAK2、 c-Src(一种非受体酪氨酸激酶)和Fyn(一种酪氨酸激酶)通路的下游[53]。上述研究结果都表明了PROG和PRL在乳腺上皮细胞内信号通路水平上具有协同作用。用PROG和PRL处理的卵巢切除小鼠的乳腺上皮细胞中胰岛素受体-1(IRS-1)和胰岛素受体-2(IRS-2)的水平最高。类似的情况存在于用PROG和PRL诱导核因子κB配体受体激活因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)mRNA转录的试验中，PROG或PRL可以单独诱导它的转录，然而PRL缺乏的小鼠的乳腺上皮细胞中RANKL mRNA的转录需要2种激素同时存在[54]。结合上述结果，探寻PROG和PRL在调控乳腺发育等功能上的交汇点值得进一步研究。
3.2 调控乳腺内乳成分合成的机理哺乳动物妊娠期主要分泌PROG和PRL 2种激素，PRL可以激活JAK2/STAT5信号传导通路，调控乳蛋白基因的表达。另外PRL参与PI3K/Akt信号传导通路，该通路主要调节乳糖和乳脂的合成。由于PROG和PRL是在妊娠期间同时分泌的，所以PROG极有可能与PRL一起参与乳蛋白、乳脂和乳糖等乳成分的调节[49]。但是到目前为止，关于PROG及PROG和PRL协同调控乳成分的相关报道极少。有限的研究报道指出，在妊娠期开始时，乳腺干细胞池分泌的PROG和PRL刺激腺泡细胞的形成，并且激活STAT5信号传导通路，进一步调控乳蛋白的合成。同样，妊娠后期自身分泌的PROG和PRL也可以通过激活Akt1作用于乳腺腺泡和乳腺导管细胞，促进其增殖分化，同时增加乳蛋白的产量[49]。另外，哺乳动物在妊娠期间同时分泌PROG和PRL，两者极有可能同时参与PI3K/Akt信号传导通路，进而调节乳脂和乳糖等乳成分的合成[49]。然而，关于二者协同调控乳脂和乳糖合成的机理尚未见到资料报道[26]。
4 PRL与INS对乳腺内乳成分合成的协同调节作用 4.1 调控乳腺内乳蛋白的合成INS是动物机体内唯一同时参与糖原、脂肪、蛋白质代谢的激素，其主要功能是降低血糖，但INS通过控制氨基酸的吸收来增强DNA复制和促进乳蛋白及非乳蛋白的合成，并且与PRL具有协同效应[55]。INS对于成功泌乳是必需的，研究证实用链霉素处理的大鼠乳汁分泌减少[56]。相反，提升INS或血糖正常的奶牛体内的INS，可以增加乳蛋白的产量[57]。体内研究指出，给泌乳早期的奶牛灌注INS，乳产量、乳蛋白量及乳中酪蛋白含量均有显著提高，同时灌注GH效果更明显[58]。同时，有研究指出灌注INS的同时补充氨基酸，这样INS可以通过显著增加血流量来增加细胞对乳蛋白前体物氨基酸的摄取[59]，进而促进乳蛋白的合成。关于其调控机理可能有以下几个方面：一是INS能与PRL协同作用调控乳蛋白mRNA的合成和持续分泌[56]。也有人做了这样的研究，添加皮质醇和PRL的同时添加INS,检测INS在乳蛋白合成中的潜在作用，结果发现INS刺激了包括4种酪蛋白基因在内的28个直接参与蛋白质合成的基因的表达[60]。二是INS与PRL协同作用调控乳蛋白合成相关基因的表达。体外研究指出，INS在氢化可的松(hydrocortisone,HYD)和PRL这2种激素同时存在时，可以显著促进乳蛋白相关基因的表达并促进乳蛋白的合成，在单独添加INS时，乳蛋白相关基因表达也发生显著变化[61]。单独添加PRL对乳蛋白合成的调控作用不显著，INS与PRL同时添加产生协同作用，进一步促进乳蛋白的合成[62]。此外，与PRL和糖皮质激素一样，INS对于β-乳球蛋白和β-酪蛋白的基因转录是必需的[63]。有研究表明，INS促进牛乳腺内蛋白质的合成主要是通过促进乳腺酪蛋白基因转录来实现的，但对基因稳定性没有影响[64]。也有研究表明，INS同时参与乳蛋白合成JAK/STAT通路及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路的调节，并在2条通路中均有促进作用[59]，而这2个信号通路都与胰岛素受体(IRS)有密切关系[65]，PRL和INS同时参与JAK/STAT通路，所以两者在协同调控乳蛋白合成上有密不可分的关系，而两者的共同作用也离不开IRS。INS和PRL协同调节乳蛋白mRNA的转录后进程，从而导致这些乳蛋白稳定性的增加和翻译的产生[66]。在mTOR信号通路中，INS通过激活INS亚受体来促进乳腺上皮细胞的泌乳[67]，一方面通过改变4EBP1转译抑制因子和核糖体蛋白p70S6激酶1(ribosome S6 protein kinase 1,p70S6K1)的磷酸化状态，使mTOR信号、氨基酸供应、细胞能量状态和激素信号级联融合来调节蛋白质的合成，另一方面通过增加乳腺血浆流速来起作用[68]。有研究指出，只添加INS可以增加Elf5和STAT5的转录，之后进一步加强PRL磷酸化STAT5的能力，即可导致乳蛋白翻译的增加[61]。在奶牛乳腺上皮细胞中添加不同浓度的INS，催乳素受体短异构体(S-PRLR)的基因表达量显著增加[69]，进一步说明PRL与INS协同调控乳腺功能可能是通过S-PRLR实现的。
4.2 调控乳腺内乳脂肪和乳糖的合成目前，关于PRL与INS协同调节乳脂和乳糖合成的研究报道很少。程光民等[70]的研究指出奶山羊颈静脉灌注INS可引起奶山羊乳脂量及乳脂率的显著降低，乳糖含量有下降趋势。然而，也有研究表明奶山羊乳腺上皮细胞中添加INS可以显著促进细胞贴壁，但是对乳脂和乳糖的分泌水平影响不显著，而单独添加PRL可以显著促进乳脂、乳糖及乳蛋白的分泌[14]。体外研究表明，在PRL和HYD同时存在的基础上，奶牛乳腺上皮细胞中添加INS可显著上调乳脂肪合成相关基因的表达量，这些基因包括乙酰辅酶A羧化酶(ACACA)、脂肪酸合成酶(FASN)、固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)，这充分说明在调节乳脂肪合成的方面，INS和PRL存在着一定的协同调控作用[71]。有研究表明，INS可以提高体脂肪组织的脂蛋白脂酶活性和促进脂肪酸在脂肪组织中的重酯化,从而促进体脂肪的沉积和抑制体脂肪的动员,但由于乳腺组织对INS相对不敏感,因此改变了脂肪酸合成前体物在体组织和乳腺组织之间的分配,减少了乳腺由血液直接吸收的脂肪酸数量，从而抑制了乳脂的合成。然而，关于二者协同调节乳糖和乳脂合成的机理研究尚未见资料报道，仍有待进一步深入[64]。
5 PRL与GCS对乳腺内乳成分合成的协同调节作用目前关于GCS与PRL协同调控乳成分合成的研究报道极少，而且主要集中在乳蛋白方面，关于两者协同调控乳脂和乳糖合成的研究尚未见资料报道。有限的资料表明，GCS在乳汁生成过程中起到关键作用[2]，协同PRL激活一些乳蛋白基因的转录[73]。例如，糖皮质激素受体(GCSR)与PRL一起激活乳清酸性蛋白促进因子区域以及β-酪蛋白基因中的STAT5[73]。PRL和GCS协同调控乳蛋白基因的表达，同时调节乳腺上皮细胞中紧密连接的形成[74]。也有研究表明在PRL刺激作用下降的同时GCSR随之下降，导致乳腺上皮细胞在泌乳后期发生衰退[75]。GCS可以加强PRL的作用[61]，HYD作为一种GCS能增强PRL对酪蛋白mRNA累积的促进作用[76,77]。
6 小 结综上所述，PRL具有促进乳腺生长发育、启动乳汁合成、维持泌乳和调节乳成分合成等功能，PRL可以协同雌激素、PROG、INS以及GCS调控乳腺内乳成分合成，但其调控机理尚不十分清楚，而且研究主要集中在乳蛋白合成的调控方面，关于其对乳脂肪和乳糖合成的调节作用及其机理有待于进一步探讨。
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