哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通道根据机体营养和能量水平调节细胞的生长与增殖[1]，mTOR是该信号通道的中心部分，是磷脂酰肌醇-3-激酶-相关蛋白激酶(PIKK)家族成员[2]，主要存在2种形式：mTORC1和mTORC2,它们共同拥有mLST8亚基，前者的接头蛋白是Raptor,后者接头蛋白为Rictor。mTORC1还包括真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)和核糖体蛋白S6激酶(S6K)，Rictor为mTOR的雷帕霉素-不敏感性伴侣，AVO3p是雷帕霉素-不敏感型TOR的组成部分，不包含Raptor的酵母同族体，可以通过蛋白激酶C1(PKC1)对肌动蛋白细胞骨架发射信号，调节蛋白激酶Cα(PKCα)和肌动蛋白细胞骨架的磷酸化[3]。Rictor-mTOR含有G蛋白β亚基样蛋白(GβL)，它既不调节mTOR的效应器，也不与FK506结合蛋白12(FKBP12)-mTOR相结合，Raptor的苏氨酸(Thr)-908为肠细胞激酶(ICK)磷酸化位点，此位点突变导致mTORC1活性受损，ICK通过磷酸化Thr-908调节mTORC1,影响细胞增殖和G1细胞的更替周期[4]。此外mTORC1与mTORC2在与Raptor和Rictor联系时的亚基数量也是不同的。对于自噬，mTOR主要是与自噬体蛋白相互作用来调节自噬的生理活动，自噬也可以反馈影响mTOR的信号传导，它们共同维持生命活动的正常运行。
1 mTOR功能及调控机制 1.1 mTORC1mTORC1通过促进蛋白质翻译、核糖体生物起源和自噬来调控细胞的生长，需要营养和氨基酸来激活，mTORC1激活后促使由Raptor介导招募的mTORC1去供应溶酶体和晚期核内体。小鼠肝脏上分布着大量的胰岛素和氨基酸，去除肝脏上的氨基酸时，胰岛素能够磷酸化丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Akt)，但不能影响蛋白质的合成速率；去除胰岛素后， Rho家族小分子鸟苷三磷酸酶(Rho GTPase)能够通过氨基酸信号通道调节mTORC1[5]。核糖体蛋白p70S6激酶1(p70S6K1)的磷酸化水平是判断mTORC1活性高低的指标，用C3毒素抑制Rho GTPase的活性，能够加强p70S6K1的磷酸化，RhoA-GTP抑制mTORC1的活性，RhoA-GDP激活mTORC1的活性，二者共同整合荷尔蒙和营养因素来调节细胞生长及代谢[6]。GTPase有3个亚基Rab、Arf和Rap,在果蝇细胞中,Rab5与Arf1的非受控性机制能够抑制mTORC1活性，在氨基酸信号通道上，激活的Rab5能利用Rag有选择性的抑制mTORC1,但不抑制Ras蛋白脑组织同源类似物(Rheb)[7]。Rheb的作用是和mTOR激酶域结合并激活mTOR激酶域，取代Raptor的抑制剂富含脯氨酸的Akt底物40(Pras40),Rheb反过来会被肿瘤抑制基因结节性硬化复合物蛋白2(TSC2)的GTPase的活性域逆调控，这是由生长因子和外界刺激所介导的[8]。有研究也表明Akt/Rheb/mTORC1可以对神经细胞中雌激素受体(ER)的活性作出应答，而且该通道在ER存在的情况下，部分元件也可以重塑老鼠神经元形态[9]。S6激酶(S6K)是小鼠mTOR的下游靶体[10]，mTORC1在营养物质充足时，激活转录调节因子S6K,促进蛋白质合成[11]。在妊娠母猪的胎盘内，谷氨酸和精氨酸能够通过调控mTORC1来调节胎中仔猪肌肉蛋白质的合成，影响仔猪的初生重和成活率[12]。
1.2 mTORC2mTORC2主要是促进细胞循环的开始、细胞存活、肌动蛋白细胞骨架极化和同化产物的代谢过程以及对生长因子作出应答，它的基质是Akt，细胞增殖和存活依赖糖酵解代谢。在小鼠体内通过小干扰RNA(siRNA)和药理学分析表明，mTORC1和mTORC2均能促进细胞增殖，但三磷酸腺苷(ATP)的生成和原发性肺动脉高压(IPAH)肺动脉血管平滑肌细胞的存活却仅仅只需要mTORC2,mTORC2根据糖酵解的水平下调能量感受器磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK),激活mTORC1-S6K促进细胞增殖，减少凋亡蛋白Bim的前期数量，有利于IPAH肺动脉血管平滑肌细胞的存活[13]。分泌型糖蛋白WNT信号控制着细胞分化过程，Esen等[14]研究表明多细胞动物的WNT3a通过增加关键的糖酵解酶来诱导有氧糖酵解，减少WNT3a诱导的代谢酶会损坏成骨细胞的分化，这个过程受RacGTP激活蛋白1(Rac1)下游mTORC2-Akt信号的调控。Liu等[15]和Destefano等[11]研究表明，mTORC2的负调控是不依赖胰岛素受体底物-1(IRS-1)和生长因子受体结合蛋白10(Grb10)的，它的增加可以增强IRS-1的降解速率，从而影响机体对胰岛素的耐受性。酵母细胞中，胰岛素能够刺激PI3K信号通道，促进mTORC2与核糖体结合，核糖体对mTORC2有直接的激活作用，由于核糖体只有在生长的细胞中存在，因此mTORC2只有在生长的细胞中才能发挥其功能[16]。另外，科学家在酵母细胞中利用mTOR的1 188氨基酸的C末端做诱导剂，血小板、白血病和神经元组织中转换因子的过量表达会抑制HEK293细胞和C2C12肌母细胞的Akt的磷酸化，这个机制可以调节mTORC2的活性，继而影响细胞的存活和分化[17]。
2 自 噬自噬是在细胞质中进行的，是生物进化中一个非常保守的分解代谢过程，细胞通过双膜空泡包裹细胞质内容物形成自噬体，然后与溶酶体融合到一起降解胞质内容物和器官，更新细胞代谢物质和细胞器。饥饿时，机体自噬机制将会被激活[18]，清除损坏的蛋白质和细胞器，以维持细胞内环境的稳定，在很长的一段时间内，自噬机制被认为是非选择性的，最近研究却表明自噬能够通过接头蛋白有选择性的吞噬特定器官[19]，其中包括线粒体自噬、核糖体自噬和过氧化物酶体吞噬。
2.1 自噬蛋白自噬是生命活动中一个非常重要的过程，自噬通过分解自身组织成分来维持动物生命体的平衡，复杂的多细胞器官中，自噬是通过不同种类自噬蛋白之间的相互联系、相互协调来促进细胞和器官的正常运行。自噬蛋白的发现使得自噬的研究进入了分子阶段。
2.1.1 自噬体的形成自噬体首先形成自噬体组装位点(PAS)，然后部分胞液甚至全部器官被杯型双层膜结构隔离，这个结构我们称之为自噬泡或隔离膜(IM)，在其延伸和终止后，形成的双层囊为自噬体[20]。现在普遍认为自噬体是在内质网中形成，最近研究还发现自噬体是在内质网的空泡膜蛋白1(VMP1)域或者在其附近的相关结构中形成[21]。这个过程需要自噬相关蛋白(Atg)的参与。泛素类Atg12与自噬微管相关蛋白轻链3(LC3)共轭物促进IM延伸[22]。网格蛋白的重链和Atg16L1与自噬的早期前体有关，Atg16L1与网格蛋白结构相互作用抑制网格蛋白介导的内化，从而降低Atg16L1敏感前体形成和自噬体成熟的进度，浆膜与Atg16L相关自噬前体形成也有着直接的关联[23]。Atg2有2个同系化合物Atg2A和Atg2B，Atg2A定位于自噬膜上，Atg2A域含有氨基酸1 723~1 829，在物种之间有着相当高的保守性，自噬膜和脂肪粒的定位都需要它参与[19]。Atg8是一种泛素类蛋白质，定位于隔离膜，它的一个亚基在自噬体内部，影响着自噬体与溶酶体的融合过程。Atg1是一类Akt，在自噬体形成的关键步骤中起作用，Atg1中含有Atg8家族相互作用模序(AIM)结构，能够通过Atg8与隔离膜相接触，促进隔离膜与靶体识别，Atg1还能够促进IM成熟并向自噬体转化[24]。果蝇Atg1过量表达会激活与肌球蛋白Ⅱ有关联的肌动蛋白，肌球蛋白轻链激酶类蛋白(Sqa)促使Atg1通过Sqa的激酶域和Atg1亚基与肌球蛋白相互作用，当Sqa减少时自噬体的形成将被抑制，Sqa还能够调节Atg9，试验表明肌球蛋白Ⅱ可以促进Atg1与Atg9相互联系，从而控制自噬体的形成机制[25]。Atg13和Atg17是PAS的支架蛋白，这些蛋白和磷酸化-3激酶定位于IM与胞液膜的中间结合处，该位置叫做液泡-隔离膜接触位点(VICS)，Atg16-Atg12-Atg5复合体在VICS和杯状IM中均存在。另外，Atg2~Atg18和Atg9定位于IM边缘[18]，但其如何影响自噬体形成还不知，有待进一步的探讨和研究。
2.1.2 其他功能破骨细胞通过皱褶缘重新再吸收骨骼，皱褶缘区聚集着溶酶体和原生质膜，溶酶体和原生质膜的结合能够产生酸化作用和释放组织蛋白酶K(CatK)降解骨骼的有机基质，小G蛋白酶7(Rab7)定位于皱褶缘，是破骨细胞的重要组成部分，Rab7的启动依赖Atg5[26]。自噬能够调节免疫应答，剔除自噬蛋白微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)，Beclin1会激活半胱天冬酶-1和促进白细胞介素1β的分泌，也会使线粒体功能失调和线粒体DNA(mtDNA)胞质易位，这些变化会影响巨噬细胞脂多糖和ATP的供应水平，自噬蛋白还可以通过影响线粒体的完整性调节免疫系统中依赖中性粒细胞激活蛋白3(NAP3)的炎症[27]。Besteiro等[28]的研究表明，刚地弓形虫的自噬蛋白TgAtg3在其细胞分裂和正常生长过程中可以影响线粒体的稳态。成年小鼠的Atg7能维持造血干细胞(HSCs)的生理状态，HSCs为机体源源不断的造血，HSCs的恶化会导致白血病，甚至导致造血系统恶化性肿瘤[29]。此外也有研究表明Atg12与Bcl-2能够促进细胞凋亡[30]。
2.2 细胞器自噬 2.2.1 线粒体自噬线粒体自噬是自噬体选择性吞食线粒体，然后被溶酶体分解代谢的过程。Lemasters首次发现自噬体在失去膜电位时会选择性的吞噬线粒体；Lefebvre等[31]也证明线粒体膜电位(ΔΨ)的损失能够触发线粒体自噬，这均表明线粒体自噬是存在的。酵母中，已经证实Atg32能够调节线粒体自噬，哺乳动物红细胞分化中,Atg32是受类NIP3蛋白调节的，后生动物细胞中，Atg32可以调节PPEN蛋白激酶1(PINK1)，并影响PINK1基因突变[32]。PINK1和帕金森基因(Parkin)突变会导致帕金森病(PD)，Parkin调节着由赖氨酸63和赖氨酸27连接的多态泛素链，阴离子通道1(VDAC1)是赖氨酸27与线粒体自噬的共同靶体[33]，PINK1受线粒体Lon蛋白酶1(LONP1)影响，未折叠蛋白的表达会影响LONP1活性，从而使PINK1在健康线粒体上聚集和E3泛素连接酶PINK2基因易位。Jin等[34]认为线粒体上未折叠蛋白的增加是线粒体自噬的生理触发点；AMPK是体内能量感受器，ULK1和ULK2为酵母蛋白激酶Atg1的直系同源物，聚泛素化蛋白p62/SQSTM1是线粒体自噬的接头蛋白，对线粒体自噬有着非常重要的作用，缺失AMPK和ULK1会导致自噬接头蛋白p62异常聚集和线粒体自噬缺陷[35]。氧化磷酸化可以加强线粒体自噬，促进线粒体更新，LC3是检测自噬体的标示物，谷氨酰胺为线粒体生成提供能量，Rheb在线粒体外膜(OMM)上很容易接触氧化磷酸化的过程，NIX也可称为BNIP3L，是OMM的受体，线粒体通过氧化磷酸化产生活性氧(ROS)，而Rheb-NIX-LC3复合体减少ROS生成量，二者通过氧化磷酸调节线粒体自噬[36]。
2.2.2 核糖体自噬Kraft等[37]用绿色荧光蛋白(GFP)示踪标记核糖体的大小亚基，通过观察液泡中GFP含量检测核糖体，结果表明核糖体降解需要自噬的非选择性机制，却又不依赖细胞质-空泡(CTV)通道，缺少自噬机制时，核糖体和胞液蛋白的聚集过程将会被瓦解。核糖体自噬是选择性自噬的一个新形式，是界于选择和非选择自噬之间的一个自噬过程。脱泛蛋白酶的一些特殊亚基能够抵抗泛素化，泛素蛋白酶系统的主要作用物为酵母，泛素化蛋白3(Ubp3)-Bre5脱泛蛋白酶复合体的分子伴侣为Cdc48，酵母蛋白Doal(Ufd3)是Cdc48的辅助因子，Ubp3-Bre5复合体可以与Atg19相互作用，调节Ubp3-Bre5泛素化[38]。Fujiwara等[39]表明核糖体自噬需要Ubp3p-Bre5p泛素化蛋白酶的催化活性，Ubp3-Bre5在饥饿条件下能够有选择性地降解成熟的酵母核糖体，核糖体自噬的启动是以核糖体的一些特殊亚脱泛素化为前提的[40]。从Ubp3△细胞中隔离出来的核糖体片段中含有丰富的泛素化蛋白，Rsp5是泛素化的重要连接酶，是E3连接酶的HECT家族成员，Ubp2能够抑制Rsp5的活性，是核糖体自噬的正向调节剂，Ubp3可以有选择性地降解核糖体的最大亚基60S,而不是40S，这表明核糖体的大小亚基之间存在微分退化[41]，但是40S具体是如何降解的还有待研究。
2.2.3 过氧化物酶体吞噬过氧化物酶体是一个单层膜细胞器，自噬体选择性的吞噬多余酶体就是过氧化物酶体吞噬，过氧化物酶膜蛋白Pex3参与过氧化物酶体的形成、分离和分解等过程。当前研究表明Pex3形成和分离的主要作用是募集影响因子，Pex3也可以与Atg36共同调节过氧化物酶体吞噬，Atg36被Pex3募集到过氧化物体上，成为过氧化物体的受体，然后通过“非经典模式”使得过氧化物体成为降解的靶体[42]。对过氧化酶体吞噬有影响的还有Atg26,与Atg36不同的是，Atg26的磷酸肌醇结合域和催化域均能影响过氧化酶体吞噬[43]。Manjithaya等[44]通过观察过氧化物体标记物的降解情况，探索过氧化物吞噬中蛋白激酶的作用，结果表明过氧化物酶吞噬需要激活MAPK通道以及由环腺苷一磷酸和蛋白激酶A组成的己糖传导机制。在酿酒酵母中，过氧化物酶体吞噬与Atg20/分选连接蛋42(Snx42)的功能相关，Snx41的作用机制与Snx41和Atg20/Snx42蛋白的机制有相似之处，调节γ-谷氨酰基循环和谷胱甘肽(GSH)代谢，这2个过程直接影响着稻瘟菌的致病性和孢子分生能力，当Snx41△突变，过氧化物酶体吞噬过程将会受到损伤[45]，同时Vps34基因产物(Vps34p)也能诱导过氧化物酶体降解，这个复合物是磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)结合蛋白的一部分和过氧化物酶吞噬的调解信号[46]。
2.3 自噬相关的microRNAs(miRNAs)miRNAs是一类内源性的非编码RNA分子，长度为22~24个核苷酸[47]，miRNA主要是通过它们的靶体调节病理学过程中的很多自噬通道。miR-30a、miR181、miR-376b、miR-130a和miR-338-5p主要是抑制靶体蛋白的表达，从而降低自噬相关酶的活性。Beclin1、Atg5是自噬的促进基因，在调节细胞更新过程中有着非常重要的作用，最新研究表明，它们是miR-30a的靶体，敲除miR-30a后，Beclin1与Atg5的表达量会增加，Atg5还是miR181的靶体，MCF-7、Huh-7以及K562细胞中由于饥饿以及雷帕霉素诱导的自噬均能被miR181抑制，其靶体序列位于Atg5的3’UTR端[48]。miR-376b与miR181相似，能抑制MCF-7和Huh-7细胞中由饥饿和雷帕霉素诱导的自噬，其靶体是Atg-4C和Beclin1，它的靶体序列位于Atg-4C和Beclin1的3’UTR端[49]。miR-130a下调靶体Atg2B与Dicer1的活性，抑制自噬体的形成，这个过程通常在慢性淋巴白血病细胞中发生[50]。miR-101的靶体是STMN1、单体GTP酶5(RAB5)和ATG4D,与其他miRNAs不同的是，它通过增加靶体的表达来抑制自噬过程。
3 mTOR与自噬之间的联系ULK1和ULK2是Atg1的同系物，Atg1/ULK1能够调节PAS和自噬体膜的形成过程[51]，Atg13将ULK1与ULK2结合在一起并激活ULK，促使ULK蛋白与聚集黏连激酶家族相互作用蛋白kD200(FIP200)的相互作用，FIP200和Atg13能纠正ULK1在前期自噬体上的位置和保持ULK1的稳定性，敲除Atg13后会导致ULK1、ULK2去磷酸化，激活ULK去磷酸化FIP200，最终抑制mTOR信号通道而促进自噬。这些均表明mTOR靶体ULK-Atg13-FIP200复合物通过对mTOR信号作出应答来调节自噬[52]。AMPK是能量感受器，根据机体能量水平调节细胞代谢，当机体禁食葡萄糖时，AMPK磷酸化丝氨酸317和丝氨酸777激活ULK1促进自噬的发生，而能量充足时，mTOR的活性会非常高，mTORC1磷酸化ULK1的丝氨酸757，破坏ULK1与AMPK之间的联系[53]。临床上利用雷帕霉素抑制mTOR-ULK1通道提高自噬水平，减少足状突细胞的损害来治疗疾病[54]。Beclin1是ULK1激酶的作用物，当mTOR被抑制时，ULK1磷酸化Beclin1的丝氨酸14，增强Atg14L-VPS34复合物的活性，而且该复合物还影响着自噬的启动[55]。Beclin1依赖的自噬的激活分子(AMBRA1)也可以与Beclin1和VPS34结合，不同的是，AMBRA1的磷酸化作用会抑制它们的活性，这个过程需要mTOR参与，当AMBRA1去磷酸后，AMBRA1与E3泛素连接酶肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)相互识别，通过赖氨酸63连接链促进ULK1泛素化，影响ULK1的稳定性和功能[56]。
Akt和腺苷单磷酸活化蛋白激酶(PRKAA)是mTORC1的上游基质，抑制Akt-TSC-mTORC1会促进自噬，而抑制PRKAA将抑制自噬，同时对二者进行抑制，Akt的作用效果会覆盖PRKAA的效果，促进自噬[57]。当机体禁食葡萄糖时，剔除TSC1会诱导自噬[58]。Akt可以激活mTOR抑制小鼠卵泡形成和闭锁中的自噬机制，同时还参与小鼠卵泡细胞的凋亡过程[59]。氨基酸能够激活mTOR激酶调节蛋白合子的翻译和自噬，细胞在摄入L-谷氨酸后，激活mTOR，这个过程受谷氨酸转运载体SLC1A5的调节，SLC1A5功能丧失会抑制细胞的生长并激活自噬[60]，氨基酸也可以刺激p62，诱导TRAF6催化mTOR上的K63泛素化调节mTORC1活性，促使mTORC1移位到溶酶体，TRAF6与p62的相互作用能够激活mTORC1并调节自噬[61]。动物在禁食氨基酸后，mTOR的活性关闭，致使mTOR减少对死亡相关蛋白(DAP1)丝氨酸3和丝氨酸51的磷酸化，结果使得蛋白质转换为自噬的抑制剂，缓解自噬流的平衡系统，防止自噬在能量缺乏时的过度激活[62]，维持动物体内能量的平衡。
4 小 结自噬是细胞吞噬胞质内容物形成自噬体，然后与溶酶体融合到一起降解胞液内容物和器官的一种生理机制，其生成过程需要自噬蛋白参与。过去的很长一段时间内，自噬被认为是非选择性的。近年来，研究者发现自噬体是能够选择性吞噬底物，其中包括线粒体自噬、核糖体自噬以及过氧化物酶体吞噬。mTOR参与细胞内一系列的生理过程。根据机体营养、能量和生长因子的水平调节细胞生长和增殖，主要存在2种形式：mTORC1和mTORC2;自噬与mTOR之间通过亚基的磷酸化以及自噬蛋白的相互作用，维持和更新动物体内的各种细胞器，有着非常重要的研究意义。
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