仔猪早期断奶技术具有诸多优点，因而在国内外集约化猪场广泛采用。但是早期断奶的仔猪，由于机体消化能力和抗逆性差，以及断奶后环境、营养、生理等方面的应激，易导致仔猪的断奶应激综合征。断奶仔猪表现为消化功能紊乱、腹泻、生长缓慢、饲料利用率低等，严重影响了断奶仔猪的生产性能。在产生断奶应激的诸因素中，营养应激被认为是导致仔猪断奶应激的主要因素，要克服断奶应激首先要解决营养应激^{[ 1 ]}。精氨酸是体内合成蛋白质、鸟氨酸、脯氨酸、多胺、肌酸、一氧化氮、精胺等生物学重要分子的前体物，在促进肌肉蛋白质合成、增加机体内氮储留、增强机体的免疫力、促进细胞分裂、伤口复原和激素分泌等各种生理过程中都有着重要的作用。动物体内精氨酸有效形式为L-精氨酸，几乎哺乳动物机体中所有组织均可利用L-精氨酸合成胞浆蛋白和核蛋白。目前已经发现适量精氨酸在动物生长、发育、繁殖等各个方面都发挥着重要的作用。精氨酸对断奶仔猪断奶应激的改善作用^{[ 2,3,4,5,6,7,8,9,10 ]}也已被广泛研究。本文旨在综述断奶仔猪精氨酸需要及代谢特点，精氨酸对断奶仔猪肠道健康的改善作用，并分析精氨酸的可能作用机制。

动物出生后，由于细胞内核酸和蛋白质合成增加，小肠快速生长，精氨酸的需要量增加。对于仔猪来说，小肠黏膜是精氨酸合成的重要场所，其可通过精氨酸族氨基酸如瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺等的互相转化或合成作用形成。幼年仔猪由于体内具有较高的精氨酸酶活性，使得合成的精氨酸被快速分解，从而导致精氨酸的净合成不多。断奶后，肠上皮细胞中瓜氨酸合成酶活性增强，瓜氨酸和精氨酸的合成率大于其降解率，因而小肠中的净释放量上升^{[ 2 ]}。因而理论上仔猪断奶后精氨酸从必需氨基酸逐渐向非必需氨基酸转变。但事实上由于精氨酸在体内的特殊作用及生产中应激等因素的存在，内源合成的精氨酸仅可满足自身精氨酸需要量的50.2%以上^{[ 3 ]}。因而生产中为了降低仔猪的断奶应激，发挥其最大生产潜能，有必要给断奶仔猪补充精氨酸。刘玉兰等^{[ 4 ]}以脂多糖刺激建立仔猪肠道损伤模型，观察断奶仔猪饲粮中添加L-精氨酸对生产性能的影响，结果表明，0.5%精氨酸可缓解脂多糖刺激所导致的日增重下降。郑萍^{[ 5 ]}研究了氧化应激对断奶仔猪精氨酸需求特点的影响，结果表明氧化应激降低了仔猪日增重、日采食量、抗氧化酶活性、血浆精氨酸等氨基酸的浓度，增加了空肠精氨酸和瓜氨酸水平，补充精氨酸后以上指标均得到改善。以上研究均表明，由于应激导致蛋白质分解代谢增强，氨基酸氧化供能途径需求增多，因而应激状态下断奶仔猪对精氨酸的需求量增加。

精氨酸在家畜体内存在多种代谢途径，精氨酸可通过体内相应酶的作用产生鸟氨酸、一氧化氮、脯氨酸、谷氨酰胺和腐胺等物质^{[ 6 ]}。断奶易对仔猪产生氧化应激，最终改变体内精氨酸代谢情况。郑萍^{[ 5 ]}研究了氧化应激对断奶仔猪精氨酸代谢的影响，结果表明氧化应激提高了仔猪空肠阳离子氨基酸转运载体mRNA水平，增加了精氨酸内源合成关键酶鸟氨酸转氨酶的活性，增加了空肠精氨酸和瓜氨酸的浓度，但是降低血清精氨酸和瓜氨酸的浓度，降低了肝脏和肺的诱导型一氧化氮合酶和内皮型一氧化氮合酶的mRNA的表达。这表明氧化应激增加仔猪精氨酸转运、内源合成和分解代谢，降低循环中的精氨酸的有效性。

仔猪肠道健康表现在肠道黏膜结构和功能正常，而断奶应激会导致肠道黏膜和功能受损，严重的会导致腹泻，而补充精氨酸则具有改善作用。

肠道黏膜绒毛高度与细胞数量呈显著相关，其高度越高，成熟的绒毛上皮细胞越多，小肠吸收能力越强。黏膜隐窝深度反映了细胞的成熟率，隐窝变浅，表明细胞成熟率上升，分泌功能增强。仔猪断奶后，由于各方面的应激尤其是营养应激，将会导致肠道绒毛萎缩变短、隐窝增深。研究表明在断奶仔猪饲粮中添加精氨酸后，有增高肠绒毛高度^{[ 7, 8, 11 ]}和降低隐窝深度的趋势^{[ 7, 8, 11 ]}或有显著增高肠绒毛高度^{[ 9, 10, 12, 13 ]}和降低隐窝深度的作用^{[ 12 ]}。精氨酸对肠道形态学改善作用的差异，可能与多方面的因素有关，如仔猪断奶日龄差别较大(7日龄对21日龄)、饲粮中其他氨基酸的含量等。

肠黏膜损伤后的修复主要依靠位于肠腺隐窝细胞不断增殖、分化及上皮细胞的迁移形成新的上皮细胞，从而促进黏膜修复。断奶仔猪饲粮中添加适量的精氨酸可以促进肠黏膜的生长，促进肠黏膜的修复，其作用机制主要有2种观点：一种观点认为精氨酸通过促进一氧化氮的生成，促进了血管内皮生长因子的生成，从而促进了肠细胞增殖分化；另一种观点认为，精氨酸激活了雷帕霉素靶蛋白/70S核糖体蛋白S6激酶(mTOR/p70s6k)通路，从而促进了p70s6k、真核细胞翻译起始分子(EIF-4E)结合蛋白1(4E-BP1)的活化，因而可以促进肠蛋白质的合成。

曾黎明^{[ 14 ]}在体外培养的肠上皮细胞中添加精氨酸促进了细胞增殖、抑制凋亡，内皮一氧化氮合酶表达量及一氧化氮产生量都有增加。Wu等^{[ 12 ]}给断奶仔猪饲喂0.6%精氨酸7 d后，增加了肠黏膜杯形细胞数、肠黏膜中热休克蛋白-70(HSP-70)mRNA和蛋白质水平。肠黏膜HSP-70表达的增加，增加了其对黏膜的保护作用，更好地维护了肠道健康。Yao等^{[ 9 ]}、Zhan等^{[ 10 ]}在断奶仔猪饲粮中添加精氨酸，均提高了黏膜及黏膜下层血管内皮生长因子的表达。Zhan等^{[ 10 ]}还发现饲粮中补充精氨酸增加了肠黏膜中亚硝酸盐和硝酸盐浓度、肠黏膜及黏膜下层中CD34免疫活性表达。以上研究均表明，添加适宜的精氨酸提高了血管内皮生长因子的表达，而血管内皮生长因子是最重要的促进血管新生因子，能在体内导致血管发生，而肠微血管起着输送血液中营养物质的作用，从而促进肠绒毛的发育。而这可能是由于精氨酸添加后导致更多的一氧化氮产生，而一氧化氮可促进血管内皮生长因子的分泌，刺激上皮细胞的增殖和抑制内皮素-1(ET-1)的释放。

精氨酸对断奶后仔猪肠道上皮修复作用的机制，大多的研究主要集中在对蛋白质翻译水平的调节。其中对哺乳动物细胞翻译水平调节的2个关键调节物为p70s6k和4E-BP1。Rhoads等^{[ 15 ]}、Corl等^{[ 16 ]}均在精氨酸添加后观察到p70s6k磷酸化作用增强，前者还观察到添加精氨酸后增强了细胞迁移;而后者则观察到添加精氨酸增加了肠黏膜蛋白质的合成，改善了肠黏膜上皮的渗透性，而且对p70s6k活化作用可被雷帕霉素部分抑制，因而认为精氨酸添加后蛋白质合成作用的增强是经哺乳动物mTOR/p70s6k独立机制所介导。曾黎明^{[ 14 ]}研究表明体外培养的肠上皮细胞随着精氨酸水平的增加提高了磷酸化-mTOR(p-mTOR)、p-4E-BP1、p-p70s6k、p-磷脂酰肌醇激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、p-Akt和B淋巴细胞瘤-2蛋白表达水平。因而认为外源精氨酸浓度增加后，精氨酸进入胞内通过级联磷酸化PI3K、Akt、mTOR、4E-BP1，最终使活化的4E-BP1与EIF-4E分离，释放的EIF-4E启动蛋白质的翻译过程，因而在一定范围内随着精氨酸吸收的增加，蛋白质合成增加(图1)。Tan等^{[ 17 ]}通过研究也证实了精氨酸通过mTOR信号通路对猪肠上皮细胞起保护作用。

图1(Figure 1)

Fig. 1

图1 氨基酸和生长因子通过mTOR信号通道激活蛋白质的合成 Fig.1 Amino acids and growth promoter activate protein synthesis through mTOR signal pathway[ 2 ]

精氨酸对肠黏膜的保护作用也有其他的观点。孟国权^{[ 6 ]}研究了精氨酸对脂多糖刺激导致的肠黏膜损伤的改善作用，精氨酸添加降低了空肠和回肠黏膜中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量以及十二指肠黏膜中ET-1的含量；降低了十二指肠和回肠黏膜中过氧化氢酶的活性、空肠和回肠黏膜中谷胱甘肽过氧化物酶的活性、空肠黏膜中谷胱甘肽和回肠黏膜中丙二醛的含量；增加了十二指肠黏膜上皮过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的表达量，同时显著降低了十二指肠、空肠和回肠黏膜上皮核转录因子-κB(NF-κB)的表达量。因而认为精氨酸对肠黏膜的保护作用可能是通过激活PPARγ，抑制NF-κB的活化，进而降低炎性细胞因子、自由基以及ET-1的过量生成而实现的。

肠道分泌的消化酶量和活性将会直接影响仔猪对营养物质的消化率。消化酶分泌量可以用来评价仔猪肠道的结构及功能是否正常。另外，小肠微生物参与并影响氨基酸在小肠的代谢和吸收，在调节全身氨基酸平衡中起重要作用。黄晶晶等^{[ 18 ]}研究了21日龄断奶仔猪饲粮中分别添加0、0.5%、1.0%的L-精氨酸对脂多糖引起的肠道损伤的缓解作用。结果表明，0.5%精氨酸组十二指肠黏膜蛋白质含量，空肠黏膜DNA含量，回肠黏膜乳糖酶、蔗糖酶、麦芽糖酶活性，血浆D-木糖含量以及1.0%精氨酸组空肠DNA含量，空肠黏膜蔗糖酶活性，回肠黏膜乳糖酶、蔗糖酶、麦芽糖酶活性，血浆D-木糖含量均高于脂多糖刺激不添加精氨酸组，且与未用脂多糖刺激对照组无显著差异。这表明L-精氨酸在一定程度上缓解了脂多糖刺激所造成肠道消化酶分泌的异常及肠道吸收功能受损。Dai等^{[ 19 ]}对体外培养的猪小肠细菌混合物中添加不同剂量的精氨酸，以确定精氨酸对细菌氨基酸利用的影响，结果表明，添加精氨酸影响了小肠细菌精氨酸族氨基酸和丝氨酸及天冬氨酸族氨基酸的代谢，减少了回肠混合细菌大多数氨基酸的利用，由此可见精氨酸对猪营养的有益作用部分是通过调控小肠微生物群落对氨基酸的利用和代谢。

肠道既是动物消化食物、吸收营养的主要场所，也是体内最大的免疫器官。它能防止肠道内病原微生物及其代谢产物逸出肠道进入机体内环境。增强仔猪肠道免疫功能、降低或阻断病原和饲粮抗原对肠道的危害是提高机体抗病力、促进仔猪健康发育的重要手段。谭碧娥等^{[ 11 ]}、李新国^{[ 8 ]}给7 d断奶的仔猪分别饲喂不同比例的精氨酸，均提高了小肠白细胞介素-2基因表达水平。朱惠玲等^{[ 13 ]}研究精氨酸对脂多糖损伤的黏膜免疫功能的改善作用，精氨酸添加后减少了黏膜肥大细胞数，增加了免疫球蛋白A(IgA)分泌细胞、CD4+、CD8+阳性细胞数，表明饲粮添加精氨酸可有效改善肠黏膜免疫屏障功能。

营养物质，如精氨酸也可以影响天然免疫力。Toll样受体(TLRs)是近年来研究比较广泛的一类参与天然免疫的细胞跨膜受体及病原模式识别受体，它能够启动天然免疫反应和激发适应性免疫反应的信号传导，因此在宿主防御病原体感染过程中发挥重要作用^{[ 20 ]}。陈渝等^{[ 21 ]}研究发现，给免疫应激仔猪饲粮中添加精氨酸下调了Toll样受体4(TLR4)、Toll样受体5(TLR5)和髓样分化因子88(MyD88)、p65NF-κB或NF-κB及TNF-α(回肠和空肠除外)等基因的mRNA相对表达量。认为饲粮添加精氨酸显著下调因免疫应激导致的仔猪组织TLR4和TLR5及其信号途径关键分子的过度激活，进而缓解免疫应激。陈渝^{[ 22 ]}进而以脂多糖刺激产生仔猪损伤，探讨精氨酸影响TLR4-MyD88信号通路的可能途径，试验结果表明，饲粮和细胞培养体系中添加一定剂量精氨酸，产生了更多的一氧化氮，显著下调因免疫应激导致的仔猪组织及细胞TLR4和TLR5及其下游信号分子MyD88、p65NF-κB mRNA等的过度表达，抑制免疫应激导致的TLR4-MyD88信号通路的过度激活，降低炎症因子白细胞介素-6、γ-干扰素和TNF-α等的产生，进而缓解免疫应激。一氧化氮是介导精氨酸调节免疫应激状态下TLR4信号途径的关键信号分子。

断奶应激可能会导致仔猪腹泻，仔猪多在断奶后3~4 d开始腹泻，6~9 d腹泻达到高峰，第12天后逐渐下降，以后视饲养管理条件而有所反复。腹泻可不同程度地影响仔猪后期的生长性能。因此，预防或缓解断奶仔猪腹泻，提高仔猪腹泻后的生长性能是提高养猪经济效益的关键。杨慧等^{[ 7 ]}在21日龄断奶仔猪基础饲粮中添加1% L-精氨酸，对照组腹泻率为1.43%，而精氨酸组腹泻率为0.71%。覃麟等^{[ 23 ]}在腹泻仔猪饲粮中添加1.4%精氨酸相对于1.1%和1.7%添加量能改善仔猪的腹泻率。其他学者对精氨酸影响仔猪腹泻的研究较少。

生产中断奶仔猪对精氨酸的需要量一般要高于NRC的推荐量。但饲粮中精氨酸的添加量并不是越多越好，过多精氨酸的添加，一方面将会影响赖氨酸的吸收，从而影响组织蛋白质的合成，这是由于精氨酸和赖氨酸存在同一个转运系统，因而两者之间存在拮抗作用；另一方面过多的精氨酸可能会产生过氧化和更多活性氧自由基,一氧化氮与超氧阴离子的反应会形成强氧化型过氧亚硝酸盐，最终导致羟自由基的产生并加剧氧化损伤。因此，需要研究断奶应激情况下仔猪最佳的精氨酸需要量，以使断奶仔猪达到最佳免疫及健康状态，充分发挥其最佳生产性能。