生物体在生长发育过程中，遗传物质不断地进行着具有时间和组织特异性的基因表达或抑制，这些过程最终引起特定蛋白质的合成。基因的表达不仅受到遗传物质的控制，而且还受到外界环境信号的影响，而其中一个主要来源就是饲料的营养成分，从而产生多重效应或多因一效，比如生物体的生长发育、细胞分裂、组织分化、健康或疾病。机体在整个生命周期中不断进行生理和代谢的调整，表现型的变异能够使机体对环境应激做出正确的应答^{[1, 2]}，从而提高机体对环境的适应能力，增强动物的抗逆能力。越来越多的研究表明基因和环境的互作与生物的生长发育以及疾病发生都有着非常重要的关联^{[3, 4, 5, 6]}。基因与环境的互作非常复杂，而且不遵守孟德尔遗传定律。基因型相同的个体在不同的环境中往往有不同的表现型^[7]。表观遗传学是研究基因与环境互作的一门学科，这门学科在动物营养与饲料科学领域涉及到营养素对表观遗传的影响。

表观遗传学是指在基因组序列不发生改变的情况下，基因的表达发生可遗传的变异^[8]，是环境因素和细胞内的遗传物质相互作用的结果，具体表现在3个方面：DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA(miRNA)调控^[9]。这3个方面既相互独立又相互作用，在胚胎期及出生后的整个生命周期中共同调节着基因的表达^[10]。

DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，也是最早被发现与基因抑制相关的表观遗传机制。DNA甲基化是哺乳动物基因组在DNA甲基转移酶(DNA methyl transferase，DNMT)的作用下，把S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)作为甲基供体，将胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(cytosine-phosphate-guanine，CpG)的胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶(5-methyl cytosine，5mC)的一种共价修饰反应。在真核生物的基因组中，DNA甲基化主要发生在富含鸟嘌呤和胞嘧啶的CpG岛^[11]。DNA甲基化既能在局部范围影响单个启动子和增强子的功能，又能在大范围如整条染色体和基因组水平影响许多基因的表达，这不仅能够对生物体的表观型产生影响，而且还能将这种影响通过细胞分裂而遗传给后代^[12]。

组蛋白于1834年由德国科学家科塞尔发现。组蛋白对染色体的结构起重要的作用。真核细胞染色体的组蛋白通常含有H1、H2A、H2B、H3、H4等5种成分。除H1外，其他4种组蛋白均分别以二聚体(共八聚体)相结合，形成核小体核心。组蛋白既是染色体结构的组成成分，又能够调节基因表达。组蛋白八聚体的N端都暴露在核小体外，可进行多种类型的转录后修饰，包括甲基化、乙酰基化、磷酸化和泛素化等修饰^{[13, 14]}。组蛋白经过一系列的修饰改变染色体的构象，从而影响转录因子与DNA的结合。不同组蛋白修饰的组合构成了组蛋白密码，通过调节染色质的结构来影响基因表达^[15]。组蛋白修饰参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控等多种主要生理功能，组蛋白的修饰作用是表观遗传学研究的一个重要领域。

miRNA是长度为22 个核苷酸左右(一般长20~24 个核苷酸)的不编码蛋白质的小RNA家族调控因子。其5’端带磷酸基团，3’端带羟基基团。miRNA是一类高度保守的基因家族产物，在人类基因组中，大约有255个编码miRNA的基因，约占基因数目的1%。Liu等^[16]对畜禽的研究中发现，有许多miRNA存在物种特异性和组织特异性。miRNA对生物体的生长发育具有重要的调控作用，通过与靶RNA结合来降低其稳定性或下调它们的转录。1个miRNA不仅仅只有1个目标RNA，而1个RNA同时也受到多个miRNA的调控^[17]。

蛋白质是生物体中最重要的生物大分子之一，分布于细胞的各个部位，占细胞干重的50%以上，具有广泛的生物学功能。作为生命的物质基础，蛋白质几乎参与生命的每一个过程，如物质代谢、能量加工和信息传递等，是生命的表现形式。任何动物为了维持其正常的生存和生长，都必须从食物中不断地摄入蛋白质。妊娠期间，母体摄入的蛋白质水平对胎儿的生长和发育具有重要的影响。蛋白质限饲经常被用作母体营养不良的模型。Rees等^[18]分别用含酪蛋白18%(对照组)和9%(低蛋白质水平组)的饲粮来饲喂小鼠。结果发现，在饲喂低蛋白质水平饲粮小鼠的胎儿的肝脏中出现了DNA甲基化。该研究是最早阐释胚胎发育过程中营养失衡对表观遗传的影响的研究之一。Carone等^[19]也发现，饲喂低蛋白质水平饲粮的小鼠的后代基因表达发生了改变，肝脏中脂肪和胆固醇的合成增加。之后，有多项研究^{[20, 21, 22, 23]}也证实，妊娠期间母体摄入低蛋白质水平的饲粮能够引起特定位点的基因发生DNA甲基化，从而引起基因表达的改变。这些基因及位点包括脂肪组织中的瘦素(Lep)基因^[20]、肝脏组织中的Xα受体(Lxrα)基因^[21]、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)基因^[22]、糖皮质激素受体(GR)基因^[23]等。而且，这种变化在成年后还保留有相当的稳定性。

作为生物体内重要的能源物质和主要的能量贮备形式，脂肪在物质代谢和生命活动中起着非常重要的作用。某些脂肪酸对动物机体的大脑、免疫系统乃至生殖系统的正常运作来说十分重要，尤其是多不饱和脂肪酸(PUFA)，其有助于动物和人类的健康和长寿。有研究表明，母体饲喂高脂饲粮影响子代DNA甲基化，改变基因的表达^{[24, 25]}。Vucetic等^[25]发现，妊娠期间饲喂高脂饲粮改变了胎儿下丘脑中儿茶酚胺和活性肽相关基因的甲基化，使儿茶酚胺重吸收转运体基因表达上调3～10倍。这些变异影响小鼠的采食，导致代谢综合征，增加了患肥胖疾病的风险。Dudley等^[24]研究发现，饲喂高脂饲粮小鼠的子代在生长发育过程中，肝脏细胞循环抑制子Cdkn1a基因的甲基化程度降低，而表达量增高。这是因为DNA甲基化使基因沉默，抑制基因的表达，改变了肝脏细胞的分裂和增殖。妊娠期间摄食高脂饲粮增加了胎儿肝脏中甘油三酯的含量，导致非酒精性脂肪肝^[24]。这些表观型的适应性变化与组蛋白H3K14和H3K18乙酰化水平的增高有关。Dudley等^[24]通过染色体免疫沉淀阵列分析，鉴定出组蛋白H3的候选基因，比如同型DnaJ亚家族A2号基因和谷丙转氨酶2基因。但是，目前还不清楚这2个基因在脂肪积累和脂肪肝形成过程中的作用，因而需要进一步研究以确定这些基因在脂肪代谢中的作用。

能量是由饲料能源物质提供的重要营养成分，饲料的能量浓度决定着动物的采食量，动物所有的活动，如心跳、呼吸、血液循环、肌肉活动和神经活动等都需要能量。能量限制不仅能够延长酵母及哺乳动物的寿命^{[26, 27]}，而且能够延缓与年龄相关疾病的发生^[28]，这是因为低能量能够降低氧化应激，调节营养物质代谢途径。在小鼠中，妊娠最后1周50%的能量限饲可降低胎儿骨骼肌中葡萄糖转运子4(Glut4)基因的表达量^[29]。Glut4蛋白能够刺激胰岛素分泌，促进外周组织吸收葡萄糖。因此，Glut4基因表达的改变导致胰岛素耐受并引发糖尿病。Tosh等^[30]研究发现，50%的能量限饲降低了小鼠胎儿肝脏中类胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1，IGF1)基因位点上H3K4Me2的丰度，改变了IGF1基因的表达，使新生儿补偿生长加快，增加了患糖尿病的风险。在狒狒妊娠早期，30%的能量限饲降低了胎儿肾脏DNA的甲基化，而在妊娠末期，不仅增加了肾脏DNA的甲基化，而且增加了额前叶DNA的甲基化^[31]。这些数据证明，母体中度的营养限饲能够引起特定器官以及特定妊娠阶段DNA甲基化的改变，这些改变可能会长期影响新生儿器官的发育^[31]。

叶酸、胆碱和甜菜碱作为一碳单位，能够直接或间接地提供甲基，从而影响DNA和组蛋白的甲基化，改变基因的表达。而维生素B₁₂作为一碳单位进入一碳循环的关键酶，也能对基因的表达产生影响。由于一碳循环在体内营养物质代谢中非常重要，有许多学者研究了饲粮中能提供甲基的营养因素对甲基化的影响^{[32, 33, 34]}。McKay等^[33]用含叶酸水平较低的饲粮饲喂妊娠期和泌乳期的小鼠，其子代小肠组织中的甲基化水平显著下降，而且这种影响一直持续到成年期。Sie等^[34]用含叶酸水平较高的饲粮来饲喂断奶后的小鼠，在小鼠直肠检测出低水平的甲基化状态。这些研究表明，无论是限制叶酸还是补充叶酸，叶酸的水平对基因的甲基化都有影响。胆碱的缺乏与记忆功能的衰退有关。Niculescu等^[35]用17只小鼠进行试验，研究发现胆碱的缺乏使小鼠大脑基因的甲基化水平发生很大的变化。胆碱的缺乏使提供甲基的底物减少，导致甲基转移酶的表达增加，从而增加了特定基因位点的甲基化水平。

随着人们对表观遗传的逐渐认识和深入研究，表观遗传学开始慢慢的揭开其神秘的面纱。动物模型研究发现，通过控制饲粮的营养水平能够改变动物的表观遗传。和DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的^[36]。DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调控既相互独立又相互作用，在胚胎期及出生后的整个生命周期中共同调节着基因的表达^[10]。

DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸胞嘧啶的5’端。人类的基因组中既含有CpG富集区，同时也含有CpG贫乏区^[37]。虽然CpG甲基化的程度变化很大，但是管家基因的甲基化水平相对稳定，而且DNA甲基化具有组织特异性^[38]。DNA甲基化以SAM提供的甲基为供体，在DNMT的作用下将甲基转移到胞嘧啶上。因此，营养素对表观遗传的影响机制主要有2个：一是影响甲基供体。一碳代谢对包括DNA在内的所有的生物大分子都很重要。因此，任何能改变该代谢途径的饲粮因素都能对DNA的甲基化产生影响，包括甲基供体(如叶酸、胆碱等)和一碳代谢的相关酶(如维生素B₁₂等B族维生素)。二是改变DNA甲基转移酶的活性。在胚胎时期，DNA的甲基化主要由DNMT3a和DNMT3b催化，而在细胞分裂时期主要由DNMT1催化并维持DNA的甲基化状态^[39]。

饲粮因素能够影响转录后组蛋白的修饰，从而改变染色体的结构，进而影响基因的转录。组蛋白修饰要比DNA甲基化更具多样性。组蛋白不仅有甲基化修饰，还有乙酰化、磷酸化、泛素化修饰等。因此，饲粮因素更容易影响组蛋白的修饰。在所有的影响途径中，有2种途径对组蛋白修饰的影响最大：一是改变该途径中催化组蛋白修饰的酶的活性；二是改变酶的底物浓度。在组蛋白的修饰中，组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HAT)和组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases，HMT)分别将乙酰基和甲基转到组蛋白上去。组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylases，HDAC)和组蛋白去甲基酶(histone demethylases，HDM)则分别将乙酰基和甲基从组蛋白上转出去。一些饲粮成分能够对组蛋白修饰酶产生影响。丁酸和饲粮多酚(来自大蒜、豆类、肉桂醛等)能够降低HDAC的活性^[40]，而绿茶多酚和铜能够抑制HAT的活性^[41]。饲粮中影响HMT和HDM的机制还不清楚，但有报道称，绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)能够抑制HMT的活性^[42]。

miRNA是非编码小RNA(大约有22个核苷酸的长度)的一个大家族。在人类基因组中，至少有1 046个miRNA。这些miRNA能够与序列特异性的mRNA结合，调控着大约30%的基因的表达^[43]。每一个miRNA都能与靶mRNA的3’非编码区结合，从而影响mRNA的稳定性，甚至导致mRNA降解。一个miRNA不仅仅只有一个目标RNA，而一个RNA同时也受到多个miRNA的调控^[17]。miRNA能够通过反馈信息来调控DNA甲基化和组蛋白修饰，而启动子甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传又能调节miRNA的表达^[44]。

营养素的缺乏和过量都会引起动物生长发育和表现型发生改变，但是这种改变并不涉及遗传信息的改变，而是属于表观遗传学的范畴。对于生物体表观型的变化，人们更加关注环境和营养所起的作用，对基因组的兴趣有所下降。在宏观上，生物体通过表观型的改变来适应生活环境的变化。然而，在分子水平，环境和表观遗传之间的联系还不明朗。近年来的一些研究也在努力揭示环境、营养和年龄对表观遗传的影响^{[45, 46, 47, 48]}。其中，有1例以同卵双胞胎作为研究对象的研究发现，随着年龄的增长，表观遗传修饰在越来越多的基因位点上产生了不同的变化^[45]。到目前为止，现有的研究多发生在小鼠和人身上，对动物的研究还鲜有报道。随着多个基因组序列的测定以及近年来蛋白质组学技术的快速发展，研究基因调控和基因功能与营养的关系已经成为可能。通过营养调控表观遗传，将是一个重要的研究领域，引领营养学进入一个新的时代。通过对表观遗传机理的深入研究，不仅能使营养学家更好地理解营养对健康的影响，为营养方案的制订提供指导，而且还能为育种学家提供新的思路，比如将DNA甲基化用作分子遗传标记手段对相关性状进行辅助选择标记，或利用非编码miRNA构建Y精子特异基因的干扰RNA来调控特异基因的表达进行性别控制，最终推动动物营养调控、家畜育种和繁殖等现代化农业的进程。