脂肪量和肥胖相关(fat mass and obesity-associated，FTO)基因于1999年被发现并克隆至小鼠^[1]，它是导致小鼠并趾表型和其他畸形的第8号染色体上1.6 Mb缺失区域中的一个基因。其纯合子突变体小鼠为胚胎性致死，并表现为神经管缺陷，身体左右不对称^{[2, 3]}和多指多趾畸形^[4]。杂合子小鼠并趾但不肥胖，可能与细胞的程序性凋亡受到影响有关^[5]。Stratakis等^[6]发现，人母源染色体第16号染色体(16q12.2)区域的复制会引起乳房大小不等、躯体畸形、精神迟缓以及肥胖等。2007年，因Frayling等^[7]发现FTO基因与肥胖有显著相关，就将其正式命名为脂肪量和肥胖相关基因。FTO基因是一个古老且相当保守的单一基因，广泛地分布于生物界中，并在动物的多种组织中表达。研究表明，人和小鼠的FTO基因与肥胖、能量代谢平衡以及肥胖相关疾病发生风险有关；而且家畜家禽的FTO基因具有多态性，在不同组织中的表达量也存在显著差异。

在脊椎动物(包括鱼和鸡)上，FTO基因是单拷贝，这表明该基因的祖先在4.5亿年前已存在。有趣的是，除了2种藻类外，其他无脊椎动物中并不存在FTO基因，这可能是该基因的水平转移所致。鼠的FTO基因位于第8号染色体上，而人的FTO基因位于16q12.2上。FTO基因含有9个外显子，全长大约为400 kb，主要在下丘脑和胰岛中高表达，而在脂肪、肝脏和骨骼肌等组织中为低表达。

核苷酸和氨基酸序列分析表明，FTO基因在人、鼠、猪以及其他哺乳动物中都是高度保守的^{[6, 7, 8, 9, 10]}。FTO基因属于非血红素双加氧酶超级家族中的一员，编码一种2-酮戊二酸依赖性核苷酸去甲基化酶^{[11, 12, 13]}。FTO蛋白拥有与烷烃单加氧酶(AlkB)高度相似的二级结构，具有类似的双链β-折叠结构并且含有4个能结合Fe²⁺和α-酮戊二酸的保守残基，Fe²⁺和α-酮戊二酸对实现FTO基因的功能非常重要，包括DNA修复、脂肪酸代谢和翻译后修饰^{[12, 14]}。

FTO蛋白属于非血红素Fe²⁺/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶家族蛋白，该家族蛋白包含ABH1~ABH8^{[12, 15]}，其中ABH1、ABH2和ABH3已被证明能够对DNA/RNA碱基上的N位甲基进行氧化去甲基化^[16]，而ABH8能够催化高度羟基化修饰了的转运RNA(tRNA)^{[17, 18]}。由于独特的结构特点^[19]，人和鼠的FTO蛋白在体外试验中可以使单链DNA中的3-甲基胸腺嘧啶和RNA的3-甲基尿嘧啶去甲基化，而且对单链RNA中的3-甲基尿嘧啶(3-meU)去甲基作用更明显^[13]。研究表明，人的FTO基因突变(R316Q)会引起催化活性发生改变，导致常染色体隐性致死综合征^[11]。最近的FTO蛋白晶体结构分析结果证实了最优底物是单链核苷酸^[19]，因此，RNA可能是FTO蛋白的候选底物。

的确，FTO蛋白能在体外对RNA腺嘌呤残基上的N-6甲基进行有效的氧化去甲基化。Jia等^[20]报道，核RNA的6-甲基腺嘌呤是FTO蛋白的主要底物。用小的干涉RNA(siRNA)敲除FTO基因会导致mRNA中6-甲基腺嘌呤水平的上升；相反，过表达FTO基因则导致人细胞中6-甲基腺嘌呤水平的减少。这些结果说明，FTO蛋白能对6-甲基腺嘌呤进行有效的去甲基化，核mRNA中6-甲基腺嘌呤的水平受到体内FTO蛋白氧化活性的影响。这种修饰可能会影响mRNA的加工和随后的翻译以及相关的细胞功能。Wu等^[21]已报道FTO蛋白是一个转录共激活因子，不仅促进mRNA的6-甲基腺嘌呤去甲基化，而且增强CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBPs)与DNA的结合，因此对肥胖症具有重要的调节作用。

最近对啮齿类动物的研究表明,FTO基因可调节动物的食物摄入。一方面，有报道称哺乳动物大脑区域中FTO基因的表达量与食物摄入、能量消耗有关^{[12, 22, 23]}。研究发现，FTO基因的mRNA虽然在小鼠的所有组织中都可检测到，但在大脑尤其是下丘脑中的表达量却是最高的，而下丘脑在能量平衡控制方面起关键作用^[12]。Fredriksson等^[24]对大鼠禁食48 h，并检测脑干和下丘脑中FTO基因的表达量，结果发现FTO基因的表达量增加41%，而且FTO基因表达量与促进食欲的甘丙肽样肽的表达量有较强的负相关。类似地，由于受产后营养的限制，FTO基因在断奶羊下丘脑中的表达会增加^[25]。另一方面，调控FTO基因的表达量可影响动物的摄食行为。在小鼠下丘脑弓状核中过表达FTO基因，可引起动物食物摄入的减少^[26]。FTO基因缺失则会引起小鼠交感神经兴奋和能量消耗增加^[27]。然而，研究结果之间并非总是相互一致，关于FTO基因对动物摄食行为的调节作用仍存在争议。比如：有报道称，以进食小鼠为参照，禁食会导致下丘脑弓状核中的FTO基因表达量下降^{[10, 12]}。再者，在小鼠中过表达FTO基因会促进动物的采食^[28]。加强对FTO基因作用机制的理解将有助于这一争议的解决。

虽然在人和啮齿类哺乳动物中有关FTO基因的生理学功能研究很多，但是有关非哺乳动物的类似研究却很少。由于鸡具有快速生长和高饲料消耗的特点，所以鸡是探索FTO基因调节食物摄入和能量代谢作用的一个良好模型。Tiwari等^[29]研究了禁食对鸡FTO基因表达的影响。结果发现，禁食显著提高肝脏FTO基因表达和FTO蛋白的合成，表明鸡的FTO基因可能对能量代谢起作用。再者，Fischer等^[27]证明FTO基因通过控制能量消耗来调节能量平衡。此外，Yuan等^[30]就蛋鸡和肉鸡的FTO基因对能量平衡的影响进行了研究，首次表明FTO基因在鸡下丘脑中的表达存在品种特异性，并且肉鸡的表达量显著高于蛋鸡。蛋鸡较慢的生长率和较高的食物采食量可能与其下丘脑中FTO基因的低表达量有关，该结果与在缺失FTO基因的小鼠中观察到的结果相一致。

一方面，FTO基因缺失或可阻止肥胖的形成。全基因组关联分析揭示FTO基因内含子上的单核苷酸多态性(SNP)与肥胖发生的风险相关联，这些SNP包括rs9939609、rs17817449、rs3751812、rs1421085和rs9930506^{[7, 31, 32, 33]}。在欧洲血统人口中，大约16%为这些肥胖风险关联等位基因的纯合子。与对照组相比，这些纯合子的体重平均高出3 kg^{[7, 31]}，而且摄食量也较高^{[34, 35, 36, 37]}。动物试验的结果与此相一致。比如：FTO基因缺失的小鼠表现出生长迟缓、脂肪组织减少、产后致死率增加和自发性活动减少，但表现出能量消耗增加和食欲相对旺盛^[27]。类似地，小鼠FTO基因中的一个显性突变(I367F)会引起FTO蛋白的DNA去甲基化酶活性和体脂含量减少^[27]。此外，FTO基因可能还通过促进脂肪细胞的脂肪分解来影响能量平衡和肥胖^[38]。最近的一项研究发现，人的前脂肪细胞在体内的分化过程中伴随有FTO基因表达量的降低^[39]。总之，这些结果表明，FTO基因及其功能的缺失或可阻止肥胖的发生。另一方面，FTO基因过表达或可导致肥胖。由于肥胖与摄食量增加有关，所以FTO基因可能通过调节摄食量来影响肥胖。然而，正如以上所述，脑中FTO基因的表达量和采食量之间的相关性在某种程度上说是有争议的。关于FTO基因表达量增加与肥胖的关系，Church等^[28]用小鼠模型比较了FTO基因不同拷贝数对肥胖的影响，结果表明，FTO基因表达增加会导致采食量增加和肥胖。

目前，FTO基因在人和鼠上已有广泛研究，但在家畜家禽上的研究还很少，目前仅在鸡、猪和牛上有少量报道。

王玉峰^[40]对鸡的FTO基因进行了研究，主要检测该基因在不同日龄以及不同品种鸡上的组织特异性表达。通过荧光定量PCR检测到FTO基因在肝脏、下丘脑、内脏脂肪和小脑高表达，这与在哺乳动物上的研究结果，即FTO基因在大脑(下丘脑、小脑和皮质)、脂肪组织、心脏和肝脏中高表达是一致的^{[7, 10, 12, 24]}。有趣的是，这些组织在鸡的能量调控网络中都相当重要。下丘脑在能量平衡方面历来被视为一个枢纽；而肝脏和脂肪组织对于鸡来说是2个最重要的脂肪代谢部位^{[41, 42]}。此外，由于小脑与下丘脑相连，并接收胃迷走神经传入的内脏信号，因此小脑也在能量平衡控制方面起重要作用。总之，正如在哺乳动物上表明的那样，FTO基因可能与鸡的能量平衡相关。

Tiwari等^[29]对鸡的FTO基因cDNA全长进行了克隆，并研究了釆食与品种对FTO基因表达的影响，序列比对结果显示鸡的FTO基因核苷酸序列与哺乳动物的同源性在63%～66%之间，其FTO蛋白的大量区域都与哺乳动物一致。荧光定量PCR结果表明，8周龄鸡的肝脏和骨骼肌中的FTO基因表达量比4周龄高。改变饲喂水平可导致肉鸡肝脏中FTO基因和FTO蛋白水平发生显著变化，然而在骨骼肌和脂肪组织中却没有显著变化。这些结果表明，FTO基因可能在保障鸡的肝功能和能量代谢上起重要作用。Jia等^[43]对鸡FTO基因序列的多样性以及表达进行了分析，发现FTO基因与家禽的血糖代谢、体重、肥胖以及屠体成分均有相关性。综上所述，FTO基因在家禽生产中具有一定的应用前景。

在我国，大多数地方猪品种表现出过多的体脂沉积，这是猪产业面临的主要问题之一。脂肪含量高不仅降低饲料转化率、增加生产成本，而且也导致猪肉的市场价格降低。FTO基因在非编码和调节区具有较高的多态性，这种多态性可能影响FTO蛋白的功能。尽管类似于人的FTO基因，猪的FTO基因是一个与脂肪沉积相关的候选基因^{[44, 45]}，但是猪的FTO基因与脂肪性状的相关性目前仍无定论。Fontanesi等^[44]报道在意大利杜洛克猪上，FTO基因的3′非翻译区与肌间脂肪(IMF)沉积相关，而与背膘厚(ABF)无关。类似地，在巴克夏和约克夏杂交的后代中，FTO基因的外显子3′上的SNP也与IMF和平均日增重(ADG)相关，但是与ABF无关^[8]。Zhang等^[46]研究猪FTO基因的5′调节区上的多态性，在金华猪和皮特兰猪杂交的F2代上检测到多态，并发现与IMF相关，但与ABF和ADG无关。这种结果并不奇怪，因为ABF和IMF之间的相关性很低。这些结果提示猪的FTO基因可能对IMF的沉积起重要作用，但并不直接影响皮下或腹部脂肪的沉积。

郭兵^[47]在雄性梅山猪的海马组织、脂肪组织、肝脏及肌肉组织中均检测到有FTO基因的表达，其中肌肉组织中表达量最低，脂肪和肝脏其次，而海马中的表达量最高。FTO基因广泛表达于海马的锥体细胞层，但是在胶质细胞中不表达。结果还发现，培养的原代海马神经元细胞经糖皮质激素处理后，会导致海马神经元的活力显著下降。Madsen^[48]对猪FTO基因的编码区进行了多态性分析，找到11个同义突变与1个插入突变，并利用荧光定量PCR测定了猪各种组织中的FTO基因表达量，为猪FTO基因表达图谱的建立提供了数据，将有助于更深入地认识猪FTO基因的生物学功能。

有人对牛FTO基因上的SNP与肥胖相关性状的关系进行了研究，结果表明FTO基因参与能量平衡的调节，且与脂肪细胞中脂肪分解活性的增加相关。Rempel等^[49]在杂交肉牛上对FTO基因的多态性与生长及胴体性状的相关性进行了研究，发现FTO基因的多态性与生长性状(如ADG、体重以及屠体重)相关。这些数据表明，FTO基因的多态性与脂肪沉积有间接关系。Zhang等^[50]通过PCR-单链构象多态性检测(SSCP)和测序方法对牛FTO基因的突变进行了研究，结果在5个独立群体的614头牛中发现了5个同义突变，2个错义突变和3个内含子SNP。此外，在秦川和南阳牛的FTO基因上发现了2个连锁不平衡模块；在郏县牛品种上发现3个模块，这可能是因为牛FTO基因的第5个外显子和第5个内含子上存在一个重组热点。不过，FTO基因上的突变是否对其活性和功能有影响，还有待深入研究。

Wei等^[51]首次对我国5个地方黄牛品种的FTO基因多态性进行了研究，发现第5个外显子的SNP与牛的ABF和背最长肌面积存在显著相关。刘建等^[52]用生物信息学方法对牛FTO基因及其蛋白结构进行了预测与分析，发现已报道的10个SNP位点均未改变其氨基酸序列，也不影响FTO蛋白的功能。因此，这些突变是如何影响FTO蛋白活性和牛能量代谢的还有待更深入的研究。

控制脂肪生成在畜牧业和人类医学中都有着重要意义，但调控脂肪生成的分子机制仍然知之甚少。FTO基因与肥胖及肥胖相关性状存在很强的相关性，而肥胖又会增加高血压、2型糖尿病和心血管疾病发生的风险，因此，研究FTO基因对人类健康意义重大。动物FTO基因的多态性与脂肪沉积相关，但这种相关可能不是因果性的，在选择育种中的应用潜力还有待证明，研究FTO基因影响肥胖的分子机制将有助于这种因果关系的查明。尽管对FTO基因的研究已取得不少可喜的进展，但目前还存在一些明显的不足。比如：FTO基因与摄食量和肥胖的相关性还不十分明确，在不同研究间存在差异，这表明FTO基因的功能可能还受到其他基因的影响；FTO基因的研究还主要集中于与某些性状的相关性研究，对FTO基因作用机制的研究明显缺乏；FTO基因对肥胖和摄食性状有影响，但对其他性状的影响也缺乏研究；FTO基因的研究集中于转录水平，在蛋白质水平上的研究很少。因此，今后对FTO基因的研究应注重弥补这些方面的不足。基于以上，有理由相信对FTO基因进行深入研究一定会有助于改善人类健康和促进动物生产。