, LIN Cong, XU Wenbin, ZHANG Xingyi, WANG Yizhen, GAO Hong, DOU Xiujing, HAO Xiaoyan, ZHANG Yonggen
古尼虫草是我国稀有的虫草类药材，含有同冬虫夏草相似的药理成分，具有提高睡眠、调节免疫、提高记忆力、镇静和止痛等作用[1-2]。古尼虫草中存在很多重要的次级代谢产物，如虫草酸、虫草素、虫草多糖和抗紫外线成分等[3]。古尼虫草具有优秀的药理功能，但是昂贵的价格限制了其在动物生产中的应用和发展。因此，替代古尼虫草的人工培养物应运而生。地顶孢霉培养物是由从古尼虫草分离的地顶孢霉菌经人工发酵而得到的产品，拥有虫草素、虫草酸、多糖、甾醇和氨基酸等与古尼虫草相似的功能性成分。如果能够合理地将地顶孢霉培养物应用到动物生产中，使其活性成分或作用转移到肉蛋奶等家畜产品上，将具有重大的意义。
前人已经证明添加地顶孢霉培养物能够提高仔猪增重[4]，提高蛋鸭的体重和产蛋率，改善蛋品质[5]。同时，地顶孢霉菌丝体能够显著提高肝纤维化大鼠的免疫能力[6]，顶孢霉发酵液提取物具有优于维生素E的自由基清除能力[7]。另外，许多研究也发现地顶孢霉培养物所含有的功能性成分能够提高白虾的生产性能和免疫能力[8]。具有相似功能性成分的虫草类产品也能够改善小鼠的抗氧化能力和免疫能力[9]。以上研究已经证明，地顶孢霉培养物在改善动物免疫机能方面具有很大的潜力。但是目前，对于地顶孢霉培养物的研究只局限于对家畜生产性能的改善和抗体免疫效价的提高上，缺乏对动物以及抗氧化和免疫能力的综合研究。因此，本试验旨在系统地研究地顶孢霉培养物对大鼠生长性能、血清与肝脏抗氧化和免疫指标的影响，为地顶孢霉培养物在未来的生产应用提供理论基础和数据支持。
1 材料与方法 1.1 试验动物与材料共选择40只7周龄、体重160 g左右的雄性清洁级SD大鼠。大鼠和鼠粮均购自吉林大学试验动物中心。每笼4只鼠，自由采食，饮水。每天维持12 h光照，温度(25±0.5)℃，相对湿度(55±5)%。
地顶孢霉培养物(Acremonium terricola culture，ATC)来自合肥迈可罗生物工程有限公司，是由古尼虫草中提取的地顶孢霉菌经人工发酵得到的灭活的虫草类真菌饲料添加剂，含有26.84%粗蛋白质，5.00%粗纤维，3.06%粗脂肪，4.04%粗灰分和61.06%无氮浸出物(干物质基础)。其中功能性成分含量分别是：虫草酸84.50 g/kg，虫草多糖44.60 g/kg，虫草素0.432 g/kg，甾醇0.597 g/kg，总氨基酸218.1 g/kg。
1.2 试验分组7周龄的SD大鼠分为5组，每组8只，每只大鼠作为1个重复。5组分别为对照组，地顶孢霉培养物10 mg/kg BW组、50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组。地顶孢霉培养物连续灌胃21 d，对照组灌胃生理盐水。
1.3 样品采集和处理灌胃结束后，禁食24 h，称重记录，计算平均日增重。摘眼球采血后立刻颈椎脱臼处死，采集心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胸腺、胃和睾丸，并称重，计算脏器指数，公式为：
脏器指数(%)=(脏器重/体重)×100。
采用意大利Fully全自动生化分析仪测定以下血清生化指标：总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿素氮(UN)和葡萄糖(GLU)。以上试剂盒均购自北京中生北控生物科技股份有限公司，具体测定方法参见试剂盒说明书。
将分离的肝脏按照1 : 9(m/V)的比例，加入生理盐水制成10%的匀浆。大鼠血清和肝脏匀浆测定过氧化氢酶(CAT)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活力，总抗氧化能力(T-AOC)及丙二醛(MDA)含量。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，具体测定方法参见试剂盒说明书。
肝脏和血清的免疫指标采用酶联免疫分析(ELISA)法检测。免疫指标包括白介素-1β(IL-1β)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、白介素-17(IL-17)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，以及免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)。试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司，具体测定方法参见试剂盒说明书。
1.4 数据处理与分析数据采用SAS 9.1.2软件进行分析，多重比较采用Duncan氏法，数据以平均值±标准误的形式表示，P < 0.05代表差异显著，P < 0.01代表差异极显著，0.05≤P < 0.10代表有趋势。
2 结果与分析 2.1 地顶孢霉培养物对SD大鼠生长性能的影响由表 1可见，各组初体重没有显著差异(P>0.05)；连续灌胃21 d后，试验组末体重极显著高于对照组(P < 0.01)。试验组中，1 250 mg/kg BW组极显著高于10 mg/kg BW组(P < 0.01)，与其他2组差异不显著(P>0.05)；10 mg/kg BW组末体重与50 mg/kg BW组、100 mg/kg BW组之间差异也不显著(P>0.05)；与对照组相比，试验组平均日增重极显著升高(P < 0.01)，且各试验组间差异不显著(P>0.05)。
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表 1 地顶孢霉培养物对SD大鼠生长性能的影响 Table 1 Effects of Acremonium terricola culture on growth performance in Sprague Dawley rats |
由表 2可知，试验组的肝脏指数极显著高于对照组(P < 0.01)，试验组间差异不显著(P>0.05)；与对照组和10 mg/kg BW组相比，250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组的胸腺指数极显著升高(P < 0.01)，且50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组间差异不显著(P>0.05)，对照组和10 mg/kg BW组间差异不显著(P>0.05)；地顶孢霉培养物对大鼠其他器官的脏器指数没有显著影响(P>0.05)。
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表 2 地顶孢霉培养物对SD大鼠脏器指数的影响 Table 2 Effects of Acremonium terricola culture on organ coefficient in Sprague Dawley rats |
由表 3可见，与对照组相比，灌胃地顶孢霉培养物提高了大鼠血清TP、ALB、GLB和GLU的含量，降低了ALT、AST活力和LDL的含量。其中，10 mg/kg BW组、50 mg/kg BW组和250 mg/kg BW组的TP含量之间差异不显著(P>0.05)，但极显著高于对照组(P < 0.01)，1 250 mg/kg BW组的TP含量与对照组相比差异不显著(P>0.05)；250 mg/kg BW组的血清ALB含量极显著高于对照组(P < 0.01)，而1 250 mg/kg BW组却极显著低于10 mg/kg BW组、50 mg/kg BW组和250 mg/kg BW组(P < 0.01)，其他各组间差异不显著(P>0.05)；对照组的血清GLB和GLU含量极显著低于试验组(P < 0.01)，试验组中GLB含量间差异不显著(P>0.05)，250 mg/kg BW组的GLU含量最高，极显著高于其他试验组(P < 0.01)；大鼠血清的ALT、AST活力和LDL的含量随地顶孢霉培养物灌胃量增加而降低。50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组之间的血清ALT活力差异不显著(P>0.05)，但均极显著低于对照组和10 mg/kg BW组(P < 0.01)，对照组与10 mg/kg BW组差异也不显著(P>0.05)；对照组血清AST活力极显著高于50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组(P < 0.01)，1 250 mg/kg BW组极显著低于对照组和10 mg/kg BW组(P < 0.01)；1 250 mg/kg BW组的血清LDL含量最低，且极显著低于其他各组(P < 0.01)，250 mg/kg BW组极显著低于对照组和10 mg/kg BW组(P < 0.01)，对照组、10 mg/kg BW组、50 mg/kg BW组之间差异不显著(P>0.05)；随着地顶孢霉培养物的灌胃量增加，50 mg/kg BW组的血清高密度脂蛋白含量有升高趋势(P=0.05)；而对其他血清生化指标没有显著影响(P>0.05)。
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表 3 地顶孢霉培养物对SD大鼠血清生化指标的影响 Table 3 ffects of Acremonium terricola culture on serum biochemical indexes in Sprague Dawley rats |
由表 4可见，试验组的血清GSH-Px活力和T-AOC极显著高于对照组(P < 0.01);试验组中1 250 mg/kg BW组的血清GSH-Px活力极显著高于其他组(P < 0.01)，50 mg/kg BW组和250 mg/kg BW组间差异不显著(P>0.05)，10 mg/kg BW组最低；1 250 mg/kg BW组和250 mg/kg BW组的血清T-AOC之间差异不显著(P>0.05)，但极显著高于另外3组(P < 0.01)，10 mg/kg BW组和50 mg/kg BW组差异不显著(P>0.05)，但极显著高于对照组(P < 0.01)；对照组的血清MDA含量极显著高于50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组(P < 0.01)，但与10 mg/kg BW组差异不显著(P>0.05)，250 mg/kg BW组的MDA含量最低；地顶孢霉培养物对大鼠血清CAT和T-SOD活力没有显著影响(P>0.05)。
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表 4 地顶孢霉培养物对SD大鼠血清抗氧化指标的影响 Table 4 Effects of Acremonium terricola culture on serum antioxidant indexes in Sprague Dawley rats |
由表 5可见，250 mg/kg BW组的血清IL-1β含量极显著低于其他组(P < 0.01)，对照组极显著高于其他组(P < 0.01)，剩余3组间差异不显著(P>0.05)；与对照组和10 mg/kg BW组相比，50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组的血清IL-4含量极显著升高(P < 0.01)，其中对照组和10 mg/kg BW组相比差异不显著(P>0.05)，其余组间差异不显著(P>0.05)；250 mg/kg BW组的血清IL-17含量极显著低于其他各组(P < 0.01)，且各试验组间差异不显著(P>0.05)，对照组与10 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组差异不显著(P>0.05)，但极显著低于50 mg/kg BW组(P < 0.01)；血清IgA、IgG和IgM的含量随着地顶孢霉培养物灌胃量的增加而提高，其中，1 250 mg/kg BW组的血清IgA含量最高，且极显著高于其他各组(P < 0.01)，250 mg/kg BW组极显著高于对照组、10 mg/kg BW组、50 mg/kg BW组(P < 0.01)，对照组与10 mg/kg BW组差异不显著(P>0.05)；250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组间的血清IgG含量差异不显著(P>0.05)，但极显著高于其他3组(P < 0.01)，50 mg/kg BW组极显著高于对照组和10 mg/kg BW组(P < 0.01)，这2组间差异不显著(P>0.05)；50 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组血清IgM含量极显著高于对照组(P < 0.01)，10 mg/kg BW组与对照组差异不显著(P>0.05)，与50 mg/kg BW组差异也不显著(P>0.05)，50 mg/kg BW组与1 250 mg/kg BW组差异不显著(P>0.05)；地顶孢霉培养物对大鼠血清中其他炎性因子含量没有显著影响(P>0.05)。
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表 5 地顶孢霉培养物对大鼠血清免疫指标的影响 Table 5 Effects of Acremonium terricola culture on serum immune indexes in Sprague Dawley rats |
由表 6可见，灌胃地顶孢霉培养物对肝脏CAT活力没有影响，但是提高了肝脏GSH-Px、T-SOD活力和T-AOC，降低了MDA的含量。1 250 mg/kg BW组GSH-Px活力极显著高于250 mg/kg BW组(P < 0.01)，250 mg/kg BW组极显著高于其他各组(P < 0.01)，且其他各组间不存在显著差异(P>0.05)；与对照组相比，试验组的T-SOD活力极显著升高(P < 0.01)，且1 250 mg/kg BW组极显著高于其他3个试验组(P < 0.01)，这3个试验组间差异不显著(P>0.05)；试验组的MDA含量极显著低于对照组(P < 0.01)，且10 mg/kg BW组、250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组间差异不显著(P>0.05)，10 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组极显著高于50 mg/kg BW组(P < 0.01)。
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表 6 地顶孢霉培养物对SD大鼠肝脏抗氧化指标的影响 Table 6 Effects of Acremonium terricola culture on liver antioxidant indexes in Sprague Dawley rats |
由表 7可见，250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组的肝脏IL-1β含量显著低于对照组(P < 0.05)，且这2组间差异不显著(P>0.05)，而对照组与10 mg/kg BW组和50 mg/kg BW组间无显著差异(P>0.05)；50 mg/kg BW组的肝脏IL-4含量极显著高于其他各组(P < 0.01)，对照组与10 mg/kg间差异不显著(P>0.05)，250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组间差异不显著(P>0.05)；与对照组相比，试验组的肝脏IL-17含量极显著降低(P < 0.01)，且试验组中，50 mg/kg BW组极显著高于10 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组(P < 0.01)，10 mg/kg BW组极显著高于250 mg/kg BW组和1 250 mg/kg BW组(P < 0.01)；地顶孢霉培养物对肝脏中其他炎性因子没有显著影响(P>0.05)。
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表 7 地顶孢霉培养物对大鼠肝脏免疫指标的影响 Table 7 Effects of Acremonium terricola culture on liver immune indexes in Sprague Dawley rats |
前人试验表明，虫草类物质及其活性成分具有改善生产性能的能力。蛹虫草发酵产品[10]和虫草副产物[11]对肉鸡和蛋鸡生产性能的改善以及蛹虫草多糖对白对虾体增重和饲料转化率的提高[8]都证明了虫草类物质及其活性成分在畜牧业中应用存在可行性。魏建忠等[4]通过保育仔猪饲喂试验证明了地顶孢霉培养物具有促进仔猪生长和提高免疫力的作用，而孙汉巨等[5]也表明地顶孢霉培养物能够增加蛋鸭的体重，与本试验的结果相似。地顶孢霉培养物提高生产性能的原因可能是提高了饲料转化率[4, 8]。而虫草活性成分抑菌作用可能也是提高体增重的原因之一。Koh等[12]通过虫草提取物替代抗生素生长促进剂的研究表明，虫草提取物能够改善肉鸡肠道微生物菌群状态，控制肠道致病菌数量，从而提高肉鸡生长性能。健康猪的肠道乳酸菌数量大于大肠杆菌，而腹泻猪肠道内菌群数量则出现相反的情况[13]。因此，地顶孢霉培养物中的功能性成分的抗菌益生作用是其提高大鼠生长性能的关键所在。
3.2 地顶孢霉培养物对大鼠脏器指数的影响脏器指数是动物重要的生物学指标之一，能够一定程度上反映器官功能强弱[14]，其中胸腺指数和脾脏指数能够反应动物机体的免疫功能。本试验中，地顶孢霉培养物提高了大鼠的肝脏指数和胸腺指数。孙连海等[15]通过连续灌胃小鼠试验，发现蛹虫草物质能够显著提高小鼠胸腺指数和脾脏指数。虫草产品[9]和虫草多糖[16]对免疫抑制小鼠的脾脏指数和胸腺指数也有明显的提高作用，与本试验研究结果类似。但本试验中并没发现地顶孢霉培养物对大鼠脾脏指数有影响，可能与产品的作用方式以及加工工艺不同有关。本试验中，大鼠的肝脏指数提高，说明地顶孢霉培养物对大鼠的肝脏功能存在影响[14]，可能是由于地顶孢霉培养物经肝脏分解代谢后作用于机体，并对肝脏产生作用。胸腺指数和肝脏指数的提高表明地顶孢霉培养物对大鼠的免疫机能和肝脏功能有积极影响。
3.3 地顶孢霉培养物对大鼠血清生化指标的影响血清生化指标是反映机体代谢情况最敏感的指标。TP、ALB和GLB含量不仅能够反映机体蛋白质的吸收、合成和分解情况，还能够体现免疫能力的高低[17]。本试验中，地顶孢霉培养物提高了SD大鼠血清TP、ALB和GLB含量，说明地顶孢霉培养物能够提高机体的免疫能力。ALT和AST是机体2种主要的转氨酶，正常情况下，这2种酶在肝脏中活力较高，当肝脏受损伤时会释放到血液中，导致血液中含量升高[18]。本试验中，血清AST和ALT活力降低，证明地顶孢霉培养物对肝脏组织无不良影响。LDL是富含胆固醇的脂蛋白，把胆固醇从肝脏运送到全身组织，血清中LDL含量过高易引起动脉硬化和冠心病等疾病。一直以来，生姜、姜黄素和黄芪等中草药都被应用于降低LDL的含量研究[19-21]。本试验中，地顶孢霉培养物对LDL的明显降低作用证明其在胆固醇代谢中的积极作用。而本试验中试验组血清GLU含量的升高则证明了地顶孢霉培养物对糖代谢的促进作用，具体代谢途径还有待进一步研究。
3.4 地顶孢霉培养物对大鼠血清和肝脏抗氧化指标的影响本试验中，由于地顶孢霉培养物显著提高了大鼠的肝脏指数，并对肝脏的血清生化指标有明显的改善作用，因此可以推测地顶孢霉培养物对肝脏组织的抗氧化和免疫能力有积极影响。本试验通过对血清和肝脏的抗氧化指标的测定，全面地了解地顶孢霉培养物对大鼠机体抗氧化能力的影响。
作为动物机体细胞氧化代谢的产物，活性氧(ROS)能够引起机体一系列氧化应激疾病。T-AOC是描述血液中氧化与抗氧化动态平衡的一个相对独立的指标。而脂质代谢也是氧化应激的一个重要结果，MDA就是脂质氧化反应的产物之一，经常被用作氧化应激的检测指标。SOD、CAT和GSH-Px在维持氧化与抗氧化、修复氧化应激所带来的损伤中扮演重要角色[22-23]。这些酶的活性直接反应机体抗氧化的过程。本试验研究结果证明了，地顶孢霉培养物能够显著提高血清和肝脏中T-AOC、T-SOD和GSH-Px活力，降低MDA的含量，且所有值均在正常范围内。基于本试验结果可以推测，地顶孢霉培养物能够通过降低大鼠血清和肝脏的氧化应激和提高其抗氧化酶活性来改善机体免疫能力。前人研究也证明了虫草物质及功能性成分拥有潜在的抗氧化和抗脂质氧化的活性[24]，能够提高正常小鼠[15]、免疫抑制小鼠[9, 16]和白对虾[8]SOD和GSH-Px活力，并显著降低MDA含量，与本试验研究结果一致。
3.5 地顶孢霉培养物对大鼠血清和肝脏组织免疫指标的影响已有研究报道，通过摄入抗氧化物质能够影响机体免疫反应与免疫状况[25-26]。虫草类物质能够提高动物机体抗氧化能力，调节炎性因子水平，从而调节免疫功能[16, 27]。炎性因子涉及到免疫和氧化的各个方面，包括免疫功能的发展与功能化、细胞增殖与分化、细胞活化、细胞内外基质蛋白质的调控增殖等[28]。IL-4是传统的抗炎因子[29]，而IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17和TNF-α则属于促炎因子[30-33]，降低促炎因子的含量能够保护组织免于过度的炎症反应[34]。本试验中，灌胃地顶孢霉培养物能够下调大鼠血清和肝脏中促炎因子IL-1β和IL-17的含量，证明其具有免疫调节功能。免疫球蛋白能够与细菌和病毒等外援物质结合，帮助机体清除这些抗原物质。本试验中，地顶孢霉培养物显著提高了大鼠血清中IgA、IgG和IgM的含量，也证明其具有免疫提高能力。朴美子等[9]通过饲喂试验证明了蛹虫草黄豆能够显著提高免疫抑制小鼠血液和肝脏的IgG、IgM和IL-4含量；Zhang等[28]通过BALB/c免疫抑制小鼠试验，也证明了蛹虫草多糖能通过减少氧化损伤，调节炎性因子来提高小鼠的免疫能力，均与本试验结果一致。
灌胃地顶孢霉培养物能够提高大鼠免疫能力可能是由于功能性成分的摄入。地顶孢霉培养物是由古尼虫草提取的地顶孢霉菌经人工发酵制得，其中活性成分(甾醇和腺苷)与天然虫草相似。大量研究已经证明，这些活性成分具有免疫调节和药理作用[35-38]。另外，在其他种类虫草中，大量的活性成分也有报道，这些成分包括虫草素、甘露糖醇、糖蛋白、肽和多糖等[39]。然而，关于地顶孢霉培养物提高免疫能力的机理还需要进一步研究。
综合整个试验期间地顶孢霉培养物的给药量小(每只鼠40~100 mg)和自身物理特性(固体粉末状)等特点，并参照其他虫草类物质相关试验[15-16]，我们选择灌胃法进行给药。而针对虫草素等提取物纯品，也有试验采用腹腔注射等方法进行给药[40]。其他文献也报道过，当试验材料给药量比较大时，可以选择饲粮给药法[16, 28]，这样不仅可以减少捕捉和灌注造成的应激刺激，而且可以减少工作量。同样，在未来生产与应用中，地顶孢霉培养物可以在进行预混后添加到饲粮中，便于实际生产中操作。
4 结论①地顶孢霉培养物能够提高SD大鼠平均日增重，改善血清生化指标，提高大鼠机体抗氧化能力和免疫能力。
②综合以上试验结果和经济成本等因素，SD大鼠地顶孢霉培养物的最适添加量为250 mg/kg BW。
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