乳蛋白是构成牛奶营养品质的重要物质基础，含有人体几乎所有的必需氨基酸，是人类膳食蛋白质的重要来源之一。乳蛋白含量既关系到牛奶的质量安全和消费者的健康，同时又是奶业核心竞争力的重要标志[1-2]。近几年，随着奶业的发展和健康消费观念的提高，人们对高品质乳蛋白的需求量不断增加。因此，当今世界很多国家都把乳蛋白价值放在牛奶价格体系中的首要位置，我国新的巴氏杀菌乳标准(GB 19645—2010)也把乳蛋白(≥2.9%)作为一项重要指标列入。由此可见，提高乳蛋白含量和乳蛋白产量是今后乳制品行业发展的必然趋势。但是，我国奶业在经过多年的快速数量扩张后，牛奶营养品质低下，特别是乳蛋白含量偏低已经成为奶业健康发展面临的严峻挑战，由此引发的“三聚氰胺”事件严重损害了我国乳制品消费信心及奶业健康发展。因此，提高乳汁中乳蛋白含量是我国奶业健康发展的迫切需求。对改善牛奶营养品质，提升我国奶业的核心竞争力具有重要的意义。
乳蛋白的含量和组成受多种因素的影响，除品种、胎次、环境、奶牛泌乳阶段、饲粮组成与营养水平外，疾病也是影响牛奶中乳蛋白含量和组成的重要因素。其中，奶牛乳房炎对乳蛋白的含量和组成具有较大的影响。奶牛乳房炎是一种由于乳腺组织发生炎症反应而使奶牛产奶量下降、乳品质降低的奶牛常见疾病。奶牛乳房炎不仅严重影响乳品的产量，还影响乳品的质量，使乳汁中体细胞数增加、乳蛋白含量降低，给现代奶牛养殖业和乳品加工业造成了极大的经济损失[3]。尤其是发病率较高且无明显临床症状的隐性乳房炎，严重制约着奶牛乳蛋白含量和乳蛋白产量的提高。然而，乳腺感染导致乳汁中乳蛋白含量降低的分子机制尚不完全清晰。因此，本文对隐性乳房炎炎症反应与乳蛋白产量降低之间的信号转导机制进行初步的探讨。
1 乳蛋白从头合成过程乳蛋白是乳汁中的一种重要营养成分，健康奶牛常乳中乳蛋白的含量为3.0%～3.7%[4]，奶牛乳汁中的乳蛋白主要为酪蛋白(αS-酪蛋白、β-酪蛋白、γ-酪蛋白和κ-酪蛋白)和乳清蛋白(whey protein,WP)2大类，除此之外，还含有少量的乳脂球膜蛋白(milk fat globule membrane protein,MFGMP)，其中β-酪蛋白是表征乳蛋白含量的关键指标[5]。乳汁中90%以上的乳蛋白如酪蛋白、α-乳清蛋白和β-乳球蛋白等都是在乳腺组织中由乳腺上皮细胞利用从血液中摄取的氨基酸作为蛋白质合成的底物来进行从头合成的，其合成过程主要为：乳腺组织从血液中摄取氨基酸、各种乳蛋白DNA转录成mRNA，tRNA携带乳腺组织从血液中摄取的游离氨基酸在粗面内质网的核糖体上以mRNA链上的核糖核苷酸序列为模板进行多肽链的合成，然后由信号肽引导进入内质网腔中，并在内质网和高尔基体内进行一系列的磷酸化和糖基化等化学修饰过程最终形成成熟的蛋白质，再由分泌泡将蛋白质转运到乳腺上皮细胞顶膜并通过胞吐的方式将其释放到乳腺腺泡腔中[6-7]。能够对以上这些步骤中的任意一个环节产生影响的因素都能够影响乳汁中乳蛋白的含量，例如饲粮中的粗蛋白质含量少就会导致乳腺组织从血液中摄取的氨基酸含量减少进而引起乳蛋白产量的显著降低[8]。
2 调控乳蛋白基因转录和翻译的因素乳蛋白基因的转录和翻译在乳蛋白的合成过程中发挥着至关重要的作用。近年来，随着科研人员对乳腺上皮细胞功能调控研究的逐渐深入，使泌乳细胞信号转导机制得到了人们的广泛关注。研究发现，用于调控乳蛋白合成的信号通路主要有2条：1)在乳蛋白基因转录水平上发挥调节作用的Janus激酶(JAK)-信号传导及转录激活因子(STAT)信号通路；2)在乳蛋白基因翻译水平上发挥调节作用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路。
2.1 乳蛋白基因的转录调控乳蛋白基因的转录是乳蛋白从头合成过程中非常重要的一个环节，而JAK-STAT信号通路则在乳蛋白基因的转录水平上发挥着重要调节作用。JAK是一类非跨膜酪氨酸激酶，JAK家族共有4个成员，分别为：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，激活的JAK可以催化与其相结合受体上特定的酪氨酸残基，使其磷酸化。STAT在信号转导和转录激活方面发挥着重要的作用。目前已被发现的STAT家族成员共有7个,分别为：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。Bionaz等[7]研究发现，在牛乳腺组织中显著表达的主要是STAT5a和STAT5b。调控乳蛋白合成的相关激素和细胞因子等都可以通过JAK-STAT信号通路发挥调控乳蛋白合成的作用。近些年，科研人员对JAK-STAT信号通路调控乳蛋白合成的研究主要集中在JAK2-STAT5信号通路上。STAT5是反映乳蛋白基因转录水平的标识性转录因子，JAK2是其上游的信号分子。奶牛泌乳期间，催乳素(PRL)、生长激素(GH)、胰岛素(INS)、瘦素(leptin)等激素和相关细胞因子等与乳腺上皮细胞上各自的受体相结合后,可以激活JAK2，并磷酸化受体上特定的酪氨酸残基，使之成为STAT5和细胞内其他信号分子的结合位点，激活的JAK2磷酸化募集到该位点上的STAT5,使STAT5被激活，激活的STAT5与受体分离，通过其Src同源结构域2(SH2)形成二聚体后移位到细胞核与β-酪蛋白、κ-酪蛋白等乳蛋白基因上的启动子结合，启动上述基因的转录，进而参与乳蛋白的合成调控[9-12]。
2.2 乳蛋白基因的翻译调控乳腺中乳蛋白的翻译过程主要受mTOR信号通路的调控，mTOR是一种在结构和功能上较为保守的非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇激酶相关蛋白激酶(phosphatidyl inositol kinase-like kinase,PIKK)家族的一员[13]，mTOR信号蛋白存在2种蛋白复合物：一种是对雷帕霉素敏感的mTOR复合物1(mTOR complex1,mTORC1)，一种是对雷帕霉素不敏感的mTOR复合物2(mTOR complex2,mTORC2)。mTOR信号通路包含2条上游调控途径，分别为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB或AKT)-mTOR信号途径和肝激酶B1(LKB1)-磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)-mTOR信号途径，及2条下游调控途径，分别为真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)途径和核糖体S6蛋白激酶(S6 kinase,S6K)途径。亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸等氨基酸和生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等泌乳相关激素可以通过调节哺乳动物mTOR信号蛋白的磷酸化水平，以及下游信号分子70 ku核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)及4EBP1的活性，进而分别控制特定亚组mRNA的翻译过程，影响乳蛋白的合成[14-17]。
在乳蛋白的翻译过程中起主要调控作用的是PI3K-AKT-mTOR信号途径。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性和磷脂酰肌醇激酶的活性，AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的一个重要信号分子。泌乳相关激素与G蛋白耦联受体、蛋白酪氨酸激酶受体等相应的膜受体结合后，在细胞膜上激活PI3K，进而催化磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)生成磷酯酰肌醇二磷酸(PIP3)[18]。PIP3做为第二信使进而激活其下游信号AKT。AKT激活后会将信号传递给下游底物mTOR，使其磷酸化。mTOR被激活后会磷酸化下游靶蛋白4EBP1和核糖体S6激酶1(S6K1)，4EBP1和S6K1是蛋白质翻译过程的关键调节因子，未磷酸化的4EBP1与真核细胞翻译启动因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E)相结合后可以抑制翻译起始复合体的形成，从而抑制相关蛋白质的翻译。而未磷酸化的S6K1结合于真核启动因子3(eukaryotic translation initiation factor 3,eIF3)上时，处于失活状态。研究发现，刺激信号磷酸化mTOR后，磷酸化的mTOR复合体会通过多个位点来磷酸化4EBP1，磷酸化的4EBP1与eIF4E分离从而释放出eIF4E，使eIF4E的量显著增高，eIF4E与其他翻译起始因子相结合形成翻译起始复合体，从而促进mRNA翻译的起始[19-20]，促进蛋白质的合成。除此之外，磷酸化的mTOR复合体还可以与eIF3结合，进而使S6K1从eIF3上被活化释放出来。活化的S6K1进而磷酸化其下游底物，如核糖体蛋白S6(RPS6)等，进而增强细胞合成蛋白质的能力[21-23]，促进蛋白质的合成量增加。
3 隐性乳房炎时机体内炎症信号通路的变化金黄色葡萄球菌可导致奶牛慢性感染是诱发奶牛隐性乳房炎的主要因素[24]。发生金黄色葡萄球菌感染时，其表面的脂磷壁酸(LTA)可以作为配体被细胞表面的Toll样受体2(TLR-2)和Toll样受体4(TLR-4)所识别，使得核转录因子κB抑制蛋白(IκB)激酶被激活，并通过髓样分化因子88(MyD88)依赖性信号转导通路诱导炎性细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8等和趋化因子的产生[25]。乳腺局部乃至机体处于高炎性细胞因子状态进而活化核转录因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)。正常情况下，NF-κB在细胞内是以抑制因子IκB与NF-κB 2成员的单体结合而成的非活性的三聚体状态存在的。当机体发生炎症时，IκB激酶被激活并磷酸化IκB的丝氨酸残基，使得IκB被泛素化并被26S的蛋白酶体降解，使NF-κB从非活性的三聚体状态转变为二聚体状态从而上调NF-κB的DNA结合活性。细胞因子信号转导抑制因子(supressors of cytokine signaling,SOCS)是一种可以被多种细胞因子诱导产生并对细胞因子信号通路具有负向调节作用的蛋白质分子[26]。SOCS家族最早于1997年由Endo等[27]发现，至今为止已发现了8种SOCS家族成员(CIS、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7)。在结构上，SOCS家族的C-末端都是保守的SOCS盒，中间是SH2，但N-末端差异较大。正常情况下，机体细胞内SOCS的表达水平极低，但当机体发生炎症时过多的炎症细胞因子可以活化JAK-STAT信号通路，而STAT具有调控SOCS表达的作用，SOCS基因的启动子区域有STAT结合序列，当JAK-STAT信号通路活化后会启动SOCS基因的表达诱导巨噬细胞和肝脏细胞在15~20 min内迅速合成SOCS分子[28-29]。而产生的SOCS又可以抑制炎症细胞因子介导的JAK-STAT和NF-κB的信号转导，形成一个负向调节的通路从而实现对炎症反应的负向调节[30-31]。
4 隐性乳房炎时乳蛋白含量降低的信号转导机制乳蛋白基因的转录主要受STAT5调控，STAT5是反映乳蛋白基因转录水平的标识性转录因子，当奶牛患隐性乳房炎时，致病菌被乳腺上皮细胞和巨噬细胞表面的模式识别受体，即Toll样受体所识别，使机体处于高炎性细胞因子状态，过多的炎症细胞因子诱导巨噬细胞和肝细胞合成SOCS分子，而SOCS对炎症细胞因子介导的JAK-STAT信号通路具有负向调节的作用，SOCS家族成员可以通过抑制JAK活性、阻断STAT接近受体结合位点以及促进蛋白酶体降解信号转导蛋白等多种途径来抑制JAK-STAT信号通路[32-34]。STAT5需要进入细胞核才能发挥调控乳蛋白基因转录的作用。而JAK-STAT信号通路受到抑制后会导致STAT5磷酸化程度降低，致使STAT5不能与受体分离进入细胞核，这样JAK-STAT信号通路就不能将膜外信号传递到膜内，导致STAT5不能与核内乳蛋白基因启动子的STAT5位点结合启动基因的转录，致使乳蛋白基因的转录受到抑制从而导致乳蛋白产量降低。Huang等[35]研究发现，在奶牛乳腺上皮细胞中SOCS3可以负向调节JAK2-STAT5信号通路并能够抑制β-酪蛋白基因的表达，抑制SOCS3的表达可以上调奶牛乳蛋白的产量。上述研究结果表明，SOCS抑制JAK-STAT信号通路是隐性乳房炎奶牛乳蛋白含量降低的关键机制之一。
当奶牛患隐性乳房炎时，机体处于高炎性细胞因子状态，致使NF-κB信号通路被诱导活化。以往研究认为，NF-κB信号通路主要在机体的免疫调节、炎症反应和肿瘤形成过程中发挥着重要作用。但近期研究发现，NF-κB信号通路在机体的能量平衡和代谢调控过程中也发挥着重要作用[36]。体外研究表明，活化NF-κB信号通路可以抑制人胶质瘤细胞U87MG中PI3K-AKT-mTOR信号通路[37]。另外恶病质患者骨骼肌萎缩、蛋白质合成量减少也与NF-κB信号通路活化后抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路有关[38-39]。而乳腺中乳蛋白基因的翻译过程主要受PI3K-AKT-mTOR信号通路的调控，上述研究结果提示，NF-κB信号通路与PI3K-AKT-mTOR信号通路相互交联可能是乳腺感染引起乳蛋白含量降低的关键机制之一，但该推测还有待进一步的研究。
5 小 结综上所述，当奶牛发生隐性乳房炎时，其体内的炎症信号通路会发生改变，进而对泌乳细胞的信号转导产生影响，使乳蛋白基因的转录和翻译过程被抑制，致使奶牛乳蛋白含量降低。因此，深入研究隐性乳房炎时乳蛋白降低的信号转导机制，将使我们更好地了解隐性乳房炎时乳蛋白含量降低的调控机理，同时也为今后寻求更好的提高奶牛乳蛋白含量的方法提供重要的研究思路以及充分的理论依据。对改善牛奶营养品质，提升我国奶业的核心竞争力、保障奶业持续健康发展具有重要意义。
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