2. 农业部奶及奶制品质量监督检验测试中心(北京), 北京 100193;
3. 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所, 动物营养学国家重点实验室, 北京 100193
2. Ministry of Agriculture-Milk and Dairy Product Inspection Center, Beijing 100193, China;
3. State Key Laboratory of Animal Nutrition, Institute of Animal Science, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100193, China
据联合国粮食及农业组织(FAO)报道，在全球范围内，受到不同程度霉菌毒素污染的谷物约占谷物总量的25%，而在我国，霉菌毒素污染谷物的现象尤为突出，污染率在90%以上[1-2]。其中，黄曲霉毒素(aflatoxins, AFs)、赭曲霉毒素(ochratoxins, OTs)、玉米赤霉烯酮(zearalenone, ZEA，又称F-2毒素)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivaleno, DON，亦称呕吐毒素)、T-2毒素(T-2)及伏马毒素(fumonisin, FUM)等是常见于饲料的毒性较高、受人关注的主要霉菌毒素[3]。奶牛采食由霉菌毒素污染的饲料后，可在牛奶中检测到相应的霉菌毒素及其代谢物[4]。因此，饲料中本身存在的原毒素及经过牛体内代谢产生的代谢物，构成了牛奶中霉菌毒素的主要种类。本文就牛奶中霉菌毒素来源、转化及危害、限量研究进展进行综述，为今后在此领域开展更深入的研究提供参考。
1 牛奶中霉菌毒素种类及来源Huang等[5]对牛奶中霉菌毒素进行检测时发现，牛奶中存在霉菌毒素黄曲霉毒素M1(AFM1)、赭曲霉毒素A (OTA)、ZEA及α-玉米赤霉烯醇(α-zearalenol, α-ZEL)，其中15%含有2种毒素，45%含有3种毒素，22%含有4种毒素，表明牛奶中存在多种霉菌毒素共存的现象。
饲料中存在的霉菌毒素是牛奶中霉菌毒素的主要来源，因此，饲料中霉菌毒素的污染程度决定了牛奶中霉菌毒素的种类及水平[6]。通常认为，相对于单胃动物，反刍动物对霉菌毒素具有更强的耐受力。这是由于瘤胃液内的原虫对一些霉菌毒素如OTA、ZEA、T-2、DON具有脱毒和屏蔽效果，对奶牛起到一定的保护作用[7]。但对于某些霉菌毒素具有相反的作用，它们在瘤胃微生物的作用下并不会发生降解及失活，反而代谢成具有更高活性的代谢物，如ZEA被转化为活性更高的α-ZEL[8]。经过体内的代谢消化，饲料中的霉菌毒素就可能会转化到乳汁中，从而对人类健康造成威胁。
1.1 AFsAFs主要由仓贮性霉菌--曲霉菌产生，其最适生长温度为25~30 ℃，相对湿度为80%~90%[9]。由此可见，在高温高湿的天气下，曲霉菌更易生长，从而分泌AFs污染饲料。其主要污染饲料种类为生粕、玉米、棉籽粕和青饲料等[10-11]。AFs污染与所处的地理位置有密切关系，有研究表明，绵阳市饲料中黄曲霉毒素B1(AFB1)检出率为100%，总体超标率为3.9%[12]；而上海市浦东地区饲料中AFB1检出率和平均含量均较低[13]。
研究表明，当奶牛摄入浓度为1~10 μg/mL的AFB1时，其体内的瘤胃微生物只能代谢降解不到10%的AFB1[14]，其余90%没有被瘤胃微生物代谢的AFB1可在肝脏中经羟基化转化为毒性较低的AFM1[15]，代谢生成的AFM1不仅可以与体内的葡糖酸结合，也可以通过全身循环系统代谢到尿和乳中[16]。Valenta等[17]研究表明，饲料中AFB1向牛奶中AFM1的转化率为1%~2%，高产奶牛转化率可达到6.2%[18]。因此，我们可以认为，AFM1在乳汁中的转移率介于0.1%~6.0%[19]，公认平均值为1.7%。如果按照1.7%的转化率计算，那么当饲粮干物质中AFB1含量超过30 μg/kg时，乳汁中AFM1的含量就会达到美国等国家的安全限量(0.5 μg/kg)。同样，当饲粮干物质中含有超过3 μg/kg的AFB1时，乳汁中AFM1的含量就会达到欧盟等的安全限量(0.05 μg/kg)。因此，我们需要严格控制饲料中AFB1的含量，从源头上防止牛奶中AFM1含量超标，保护人类健康安全。
1.2 OTAOTs是一种有毒的次生代谢产物，其是由曲霉属中的赭曲霉和青霉属中的纯绿青霉分泌产生的，在温带地区具有优势，赭曲霉在8~37 ℃均能生长，最佳生长温度为24~31 ℃，生长繁殖所需的最适湿度为95%~99%，在pH 3~10时生长良好。OTs主要污染小麦、大麦、玉米、燕麦、干豆等农产品[20]。欧盟和我国的调查结果显示，谷物和饲粮受到OTA污染的程度较低，其含量在5.2~80.0 μg/kg[21-22]。然而，上海市浦东地区饲料及饲料原料中霉菌毒素污染状况的调查结果表明，该地区饲料及饲料原料霉菌毒素污染以DON、OTA、ZEA为主，其中OTA检出率为46.81%[13]。以上研究结果表明，OTA污染在不同国家、地区间分布不均匀，具有地域性。
反刍动物摄入的OTA经瘤胃微生物转化成为低毒的赭曲霉毒素α(OTα)，因此，OTA只会对瘤胃未完全发育的犊牛产生影响[23]。健康奶牛对OTA的代谢率约为0.01‰，即每摄入1 kg饲粮可代谢12 mg OTA[24]。并且，研究表明，只有当牛体摄入的OTA含量达到1.66 mg/kg BW时，才可在乳中检测到OTA及其代谢产物OTα的存在[25]。因此，牛奶中OTA主要来源可能并不是饲粮，而是在其他过程中污染的。近些年来的报道表明，奶及奶制品可在储存和运输的过程中会被OTA污染[19, 26-27]。以上研究结果表明，牛奶中OTA的存在不仅要关注饲粮中OTA的含量，还有关注储存和运输过程的影响。
1.3 ZEAZEA是一种雌激素类真菌毒素，主要由田间霉菌镰刀菌分泌产生，其最适生长环境为高温低湿状态，ZEA主要污染玉米、小麦、大米、大麦、小米和燕麦等谷物[28]。Rodrigues等[29]对来自美国、欧洲和亚洲饲料样品进行分析研究，其结果表明，ZEA检出率为45%，含量平均值为233 μg/kg。对来自全球的17 316份饲料及饲料原料样品进行分析，结果表明，ZEA阳性检出率为36%，含量平均值为101 μg/kg[30]。上述分析结果表明，饲料及饲料原料中ZEA污染较为严重，应加强监测。
ZEA在瘤胃微生物降解产生的代谢产物至少有5种：玉米赤霉酮(zearalanone, ZAN)、α-玉米赤霉醇(α-zearalanol, α-ZAL)、β-玉米赤霉醇(β-zearalanol, β-ZAL)、α-玉米赤霉烯醇(α-zearalenol, α-ZEL)、β-玉米赤霉烯醇(β-zearalenol, β-ZEL)。Kiessling等[31]研究发现，ZEA代谢产物α-ZEL的含量大约是β-ZEL的2倍。奶牛连续21 d摄入544.5 mg/d的ZEA后，乳中可检测出ZEA和α-ZEL的存在，转化率为0.06%[14]。研究表明，ZEA在牛体内的转化率具有剂量效应，当奶牛摄入ZEA的剂量为1.8~6.0 g不等时，其转化率随之变化，范围为0.008%~0.016%[25]。以上研究结果表明，ZEA很少在组织中沉积，并且转化到牛奶中的效率也很低。
1.4 伏马毒素B1(FB1)FUM是由串珠镰刀菌产生的水溶性次级代谢产物，最适宜生长温度为25 ℃左右。到目前为止，已鉴定出的FUM及其类似物共计28种，其中以毒性最强的FB1为主。FUM对饲料的污染在世界范围内普遍存在，主要污染对象为玉米、小麦等饲料原料。Silva等[32]对葡萄牙玉米中FUM含量进行调查统计，结果显示，约有22%样品被FUM污染，其中部分样品中FUM含量较高，超过了欧盟的限量标准。并且，对全球各大洲玉米及其制品总FUM的污染情况进行调查，结果显示，各大洲被FUM污染趋势为：大洋洲>非洲>拉丁美洲>亚洲>北美洲>欧洲[33]。
饲料中FUM向牛奶中转化的报道较少。有研究表明，即使以5 mg/kg BW剂量口服FB1，牛奶中也没有检测到FB1的存在[21, 34]。体外研究表明，FB1在瘤胃中具有很低的转化率[49]，在乳中可以检测到FB1的存在。Hammer等[35]报道，泌乳奶牛静脉注射0.046~0.067 mg/kg BW的FB1，在牛奶中也有FB1的检出。欧洲食品安全局(European Food Safety Authority, EFSA)的研究表明只有少量的FB1可以转化到牛奶中，对人体并无明显伤害[8]。
1.5 DONDON由一种田间霉菌--镰刀菌属霉菌产生，其最适生长温度为5~25 ℃。通常作物在生长期间会被镰刀菌属霉菌污染，并且，当作物被收割储存后，该霉菌仍可以无性繁殖的形式存活。DON一般在大麦、小麦、玉米中含量较高，在黑麦、高粱、大米中的含量较低。同时，其发生也具有一定的地域性，黄俊恒等[36]对不同地区DON污染情况的分析结果表明，在481份华东地区饲料及饲料原料中，DON在小麦及麸皮中超标率为67%；在华南地区的185份样品中，DON超标率为48%；在华北地区的96份样品中，DON超标率为33%。
通常情况下，反刍动物对DON具有较强的降解能力，因此DON不会对反刍动物产生负面影响。但当反刍动物摄入极高量的DON，超过其自身代谢清除能力时，会对机体造成伤害。在健康的反刍动物中，机体摄入的DON可以很快被瘤胃内微生物转化为去环氧-脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DOM-1)，DOM-1是毒性只有DON的1/54的低毒脱环氧化物形式。有研究表明，当奶牛饲粮中添加1.9 mg/kg BW的DON时，只有不到1%的DON被机体吸收[37]。当以更高添加量2 933~5 867 μg/kg BW的DON饲喂奶牛时，结果发现，只有27 ng/mL的DOM-1在牛奶中被检测出来[38]。结合其他研究结果表明，DON不仅可以在反刍动物中代谢降解，在非反刍动物中也可以，并且，不会在机体中发生生物累积作用。因此，动物肉、蛋、奶中DON残留污染问题并不是威胁公共健康的安全风险因子。
1.6 T-2T-2广泛分布于自然界，其产生受环境的影响很大，低温、变温、高水分含量、中性和酸性条件均有利于镰刀菌菌株产生T-2。T-2容易污染玉米、小麦、大麦及燕麦等粮食和饲料原料，动物通过饲粮摄入T-2之后会引起各种中毒症状和疾病。陈心仪[39]检测了我国18个省份的176份饲料样品，结果发现T-2检出率为100%。单安山等[40]对东北地区116份饲料原料样品进行分析，结果表明，T-2检出率为100%，但无样品超标。以上分析结果表明，T-2对我国饲料及饲料原料的污染状况并不严重，污染程度较轻，但其高检出率也表明要加强对其防控。
T-2作为一种污染我国饲料的主要霉菌毒素，主要作用于动物的造血组织和免疫器官，对其造成伤害。所有物种均对T-2敏感，其中以猪为最为敏感。对于反刍动物而言，由于其体内瘤胃微生物的降解作用，因此对T-2的耐受性较强。有研究表明，饲粮中T-2到奶中的转化率为0.05%~2.00%[4, 14]。
2 牛奶中霉菌毒素危害及限量由于霉菌毒素对人类具有免疫毒性、肾毒性、肝毒性等负面影响，因此，霉菌毒素被认为是在牛奶质量安全中应重点关注的危害因子，其中AFM1和OTA甚至具有致癌、诱发突变和导致畸形等生物危害，严重威胁人类健康，OTA可能对婴幼儿的危害更大。但是，目前全球仅对牛奶中AFM1进行限量，对其他霉菌毒素只设定每周容许摄入量(provisional tolerable weekly intake, PTWI)等制度。为更好保护人类健康，应制定更为详细具体的限量标准。
2.1 牛奶中AFM1危害及限量AFM1于2002年被国际癌症研究中心(International Agency Research on Cancer，IARC)确定为Ⅰ类致癌物。其靶器官为肝脏，并伴有严重的血管通透性破坏和中枢神经损伤。研究表明，AFs的毒性主要通过2个途径发挥作用：1)通过干扰RNA和DNA的合成，从而干扰蛋白质的合成，进而影响细胞代谢，对动物机体造成全身性伤害[41]；2)与DNA结合，抑制DNA的甲基化，从而改变基因表达和细胞分化，激活动物体内致癌基因的转化形成，降低机体的抗病力[42]。不同国家及地区对AFM1的限量标准如表 1所示。
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表 1 不同国家牛奶及奶制品中AFM1限量规定 Table 1 Limited provisions on aflatoxin M1 in milk and milk products in different countries[49] |
在取自全球的22 189份奶样中，亚洲有1 709份样品超过欧盟限量标准，占总全球样品总量的7.7%，其次为非洲(1.1%)、欧洲和美国(0.5%)[43]。欧洲牛奶中AFM1含量较低，可能与其饲料中AFs含量较低相关。Sadia等[44]研究表明，巴基斯坦牛奶中AFM1平均含量为0.252 μg/L。同时，研究表明，印度牛奶中AFM1含量为0.1~3.8 μg/L[45]，对人体健康造成严重威胁。然而，Fallah等[46]研究表明，伊朗牛奶样品中AFM1含量为0.013~0.250 μg/L，含量较低。同时，Heshmati等[47]检测结果表明，超高温处理(UHT)牛奶样品中AFM1含量范围为0.021~0.087 μg/L。不同地区牛奶样品中AFM1含量不同，可能是受当地气候及地理环境，以及饲养、管理方式和检测方法的影响[48]。
2.2 牛奶中OTA危害及限量根据已发现的真菌毒素重要性和危害性排序，OTA仅次于AFs，被IARC列为2B类人类致癌物。其主要靶器官是肾脏，可导致肾小管变性和机能损伤，并且具有极强的肾毒性、肝毒性、神经毒性和免疫毒性，可致畸、致癌、致突变，严重威胁人类健康。OTA主要从3个方面发挥其毒性作用：1)抑制动物机体中的线粒体呼吸途径，导致ATP耗竭，无法正常供能；2)通过抑制DNA及RNA的合成以及苯丙氨酸-TRNAL连接酶的活性，从而抑制蛋白质的合成；3)造成机体细胞内氧化损伤，增加细胞中的脂质过氧化物含量[50]。
由于OTA对人类健康具有严重的危害性，并且其分布十分广泛，因此联合国粮农组织和世界卫生组织下的食品添加剂联合专家委员(Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, JECFA)将OTA的PTWI设定为100 ng/kg BW。对意大利、挪威、法国、瑞典、中国牛奶样品的分析结果表明，其OTA含量范围为5.0~84.1 ng/L[5, 27, 51-53]，对于1个成年人而言，其OTA摄入量不足以达到PTWI水平。但是，对于OTA每日允许摄入量(tolerably daily intake，TDI)为5 ng/(kg BW·d)的婴幼儿来说，牛奶中5.0~84.1 ng/L的OTA含量可能会对其造成危害，这是由于婴幼儿每天需摄入大量牛奶。并且，对苏丹牛奶样品进行分析时发现，OTA含量为2 730 ng/L时会对成年人健康造成威胁[26]。这可能是由于饲粮组分的突然改变或者是饲粮中蛋白质饲料的比例过高，导致牛体内瘤胃对OTA降解能力降低。但是，世界各国并未设置牛奶及奶制品中的OTA限量标准。
2.3 牛奶中ZEA危害及限量为保护消费者健康，IARC (1993)将ZEA列为3类可能致癌物，其具有类雌激素作用，主要作用于生殖系统。结构上，ZEA与内源性雌激素相似，因此，ZEA可以如同雌激素一样，在机体内与雌激素受体(ER)竞争性结合，从而激活雌激素反应元件，发生一系列拟雌激素效应，造成动物机体发生雌性激素综合征[54]。如果动物(包括人)在妊娠期间内食用了被ZEA污染的饲粮或食物，可能会导致流产、死胎和畸胎的发生。研究发现，机体本身无法将ZEA完全代谢清除，因此，ZEA在体内会有一定的残留和蓄积。所以，在饲粮或食物中做好ZEA的防毒检测具有重要意义[28]。
JECFA推荐ZEA及其代谢物的每日最大容许摄入量(provisional maximum tolerable daily intake, PMTDI)为0.5 μg/kg BW。对埃及、英国及中国的400批次牛奶样品进行ZEA、ZAN及α-ZAL检测时发现，检出的最高含量为ZEA 12.5 μg/kg[5, 55-57]。假设正常成年人(50~70 kg)在摄入报道最高ZEA含量(12.5 μg/kg)情况下，需每天饮用2.0~2.8 L的牛奶才会超过PMTDI的设定。因此，牛奶中ZEA的暴露并不是一种危害因子。但是，ZEA的代谢物需要引起注意，例如，α-ZEL的毒性是ZEA的3倍，在中国牛奶样品中已有73.5 ng/kg的检出量[5]。
2.4 牛奶中FB1危害及限量FB1被IARC列为2B类人类致癌物，目前对FUM的毒性作用机理尚不清楚，根据其结构与人及其他动物机体内的神经鞘氨醇极为相似的特点，推测这类毒素在人及动物机体内的靶器官是大脑，产生神经毒性。
欧盟委员会推荐单独及混合FB1、FB2、FB3的PMTDI为2 μg/kg BW。Maragos等[58]研究报道，在155批次的牛奶样品中，有1批次的样品检测到含量为1 290 ng/L的FB1。Gazzotti等[59]研究报道，在10批次的牛奶样品中，有8批次的样品含有FB1，最高值为430 ng/kg。即使成年人摄入报道的最高牛奶中FB1含量(1 290 ng/L)，也很难超过设定的PMTDI，对人体健康不会造成很大的威胁。但目前对牛奶中FB1检测的报道并不是很多，因此，可以在以后的检测工作中加强对FB1的检测。
2.5 牛奶中DON、T-2危害及限量DON、T-2均属于单端孢霉菌毒素，目前大约170种单端孢霉菌毒素，根据特征功能集团，单端孢霉菌毒素分为A型[包含HT-2毒素(HT-2)、T-2]和B型[包括DON、3-乙酰脱氧雪腐镰刀菌烯醇(3-ADON)、15-乙酰脱氧雪腐镰刀菌烯醇(15-ADON)]。DON主要由胃肠道吸收进入血液，造成胃肠道黏膜损伤。T-2可以经由血液进入免疫器官，如胸腺、骨髓、肝、脾等，通过其特有的倍半萜烯结构来抑制DNA和RNA转录、翻译过程，从而抑制蛋白质的合成，对免疫器官造成伤害，影响机体免疫性能和繁育功能[60]。除了上述危害，T-2还可以导致淋巴细胞中DNA单链断裂，造成淋巴细胞的损伤；并且，T-2可作用于氧化磷酸化过程的多个环节，从而抑制线粒体呼吸途径，导致机体供能不足[61]。
欧盟委员会设定HT-2和T-2的PMTDI为60 ng/kg BW，DON为1 μg/kg BW。DON与T-2在牛奶中检出的情况较少，只有在丹麦的20批次牛奶样品中发现5批次样品中含有0.3 ng/mL的DON代谢物--DOM-1[62]。在DON代谢解毒过程中，机体中的胃肠道和瘤胃中微生物区系发挥了重要作用。通过总结前人研究可以发现，无论是反刍动物还是非反刍动物，对DON都具有较强的降解能力，可将其转化为低毒物质，且无生物累积作用。因此，DON可不作为一类危害因子，应降低对其关注度。
3 小结牛奶中霉菌毒素的存在严重威胁着人类和动物的健康。当奶牛摄食由霉菌毒素污染的饲粮后，可能会导致牛奶产量的下降以及乳成分的改变，并且，牛奶中也可能就会含有霉菌毒素。目前牛奶中霉菌毒素的研究集中于AFM1，全球牛奶样品中均有AFM1的检出。然而，牛奶中还存在有OTA、ZEA、FB1、α-ZEL、DOM-1等霉菌毒素，因此，我们要全面关注牛奶中霉菌毒素存在的情况。为严格防控牛奶中的霉菌毒素的产生，在源头上要降低霉菌毒素污染饲料的情况：不使用发霉变质的饲料；保持饲料加工和贮藏环境的干燥、通风和卫生清洁；不要过多、过久地储存饲粮和饲料原料；可在饲粮中使用脱霉剂。为掌握牛奶中霉菌毒素污染状况，应进行风险监测任务及开展牛奶中多霉菌毒素检测技术的研究，从而保证牛奶质量安全。目前霉菌毒素检测方法主要有薄层色谱分析法、高效液相色谱法、液相色谱-质谱法、酶联免疫吸附测定法，未来研究重点应放于开发应用更加高效、简单的方法同时检测牛奶中多种霉菌毒素的共存，并根据实际牛奶摄入量及霉菌毒素污染情况，设定相应的毒素限量，更好地保护人类健康。
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