氧化应激是引起宿主动物免疫与炎症应答功能失调的重要潜在因素之一。处于氧化应激状态的奶牛由于抗氧化功能的减弱，对疾病的易感性增加。泌乳前期与围产期的奶牛，因生理、饲养管理及环境的变化，乳房炎、酮病、胎衣不下等生产性疾病的发病率升高。这些疾病与氧化应激有直接联系，不仅有碍于奶牛的健康，甚至会影响到奶牛后续泌乳性能的发挥[1]，严重制约着奶牛业的健康发展，尤其高产奶牛是这些生产性疾病的高发牛群[2]。产后泌乳初期的奶牛，由于泌乳对能量的需求增加，因此，机体对脂肪酸、氨基酸以及葡萄糖的需求量增加至2~5倍[3]。然而，处于围产后期的奶牛由于受到妊娠和分娩等因素的影响，干物质摄入不足，即能量供应不足，使机体处于能量负平衡 (negative energy balance，NEB) 状态，这是围产期奶牛主要的代谢变化特征。处于NEB状态的奶牛为满足能量需求，只能通过分解储存于脂肪组织中的甘油三酯 (triacylglycerol，TAG) 来提供能量，其产物包括非酯化脂肪酸 (non-esterified fatty acid，NEFA) 和甘油，因此，血液中高浓度的NEFA是围产期奶牛NEB状态的主要标志。NEFA通过与转运载体脂肪酸结合蛋白结合，被输送到周围组织。Graugnard等[4]研究发现，处于NEB状态的奶牛，不仅血液NEFA和肝脏TAG浓度升高，而且可诱导氧化应激和炎症的发生。本文主要就NEFA对奶牛氧化应激的影响及其机制作一综述，为深入研究奶牛氧化应激的诱因及抗氧化机制提供理论依据。
1 围产期奶牛的脂质动员与NEFA产犊后奶牛因食欲减退，干物质摄入量明显下降，其采食量高峰滞后于泌乳高峰，同时由于泌乳的需要，机体对能量的需求增加，使得奶牛处于NEB状态。因此，围产期奶牛必须代偿性地动员大量体内脂肪以满足机体对于能量的需求。脂肪动员是哺乳动物在可利用能量减少的情况下获得营养来源的一种生理适应反应，是脂肪组织内脂肪生成与脂类分解的失衡的现象，是NEB阶段的典型特征[5]。脂质动员也是迄今为止围产期奶牛健康测试中研究最广泛的生物标志物，可以根据奶牛血中β-羟丁酸 (beta-hydroxybutyric acid，BHBA)、酮体以及NEFA浓度预测畜群疾病或氧化应激导致机体损伤的可能性，目前，已经有很多研究的结果支持这一说法[6]。
脂质动员产生的NEFA主要有3条代谢途径，一是转运至肝脏经三羧酸循环完全氧化生成二氧化碳并供能；二是不完全氧化生成酮体；三是再次酯化后生成TAG贮存在肝脏，部分TAG与载脂蛋白结合后形成极低密度脂蛋白，之后被运送出肝脏，进入血液循环，或者储存于肝细胞中[7]。产生的NEFA浓度若被限制到可以被肝脏代谢的水平，奶牛就可以成功地适应NEB[8]。若大量动员体脂，产生的NEFA浓度超过了肝细胞的处理能力，TAG会大量蓄积于肝脏，导致肝功能受损，引起脂肪肝，同时会产生大量酮体，如BHBA。奶牛在泌乳后期及干乳期，血浆NEFA浓度低于0.20 mmol/L；在分娩前2周，血浆NEFA浓度开始升高，在分娩后10 d内达到最高浓度，可高达0.75 mmol/L，血浆NEFA浓度的高低主要取决于脂肪动员的程度；若血浆NEFA浓度进一步升高，超过1.00 mmol/L，则可发展成为酮病[9]；处于严重NEB状态的奶牛血浆NEFA浓度可以达到1.50 mmol/L[10-11]。
2 NEFA对奶牛氧化应激的诱导作用自由基是机体新陈代谢过程中产生的一类含有未配对电子的原子或分子，在正常生理状态下，自由基的产生与清除处于抗氧化酶系统维持的动态平衡。正常代谢过程和在抵御疾病期间可产生活性氧 (reactive oxygen species，ROS) 和活性氮 (reactive nitrogen species，RNS) 等，如超氧阴离子 (O2-)、羟自由基和过氧化氢 (hydrogen peroxide，H2O2)、一氧化氮等。当机体的氧化与抗氧化系统失衡时，产生的自由基不能被及时地清除，自由基将会大量蓄积，同时，由于自由基具有强氧化性，因此对机体组织及细胞也会造成损伤，使机体处于氧化应激状态。氧化应激是疾病发生过程中重要的早期病理生理学现象[12]。事实上，脂肪动员通常都伴随着氧化应激、炎症反应以及免疫功能的变化。线粒体是ROS生成的主要部位，许多研究表明NEFA的浓度变化会影响ROS的生成，脂肪动员引起血液中NEFA浓度升高，高浓度的NEFA参与调节线粒体中ROS的生成，特别是H2O2和O2-[13]。围产期奶牛的泌乳启动、大量泌乳以及脂肪动员等都是一系列剧烈的耗氧活动，耗氧量越大自由基生成越多[14]。脂肪动员导致的NEFA浓度升高是诱导奶牛产生氧化应激的一个生理性因素，NEFA不仅诱导机体产生了氧化应激，也打破了机体氧化还原系统的平衡状态[13, 15]。当NEFA被用作外周组织的能量底物时，它促进了β-氧化过程中ROS的产生。此外，NEFA具有脂毒性，可以损伤线粒体的结构和功能，使正常的呼吸运动过程中产生更多的活性氧等自由基[16]。氧化应激可导致额外的脂肪分解，从而使围产期奶牛体内NEFA浓度进一步升高[8]，NEFA在肝脏细胞的线粒体内进行过度β-氧化，生成腺嘌呤核苷三磷酸 (ATP) 的同时，也会产生大量的ROS和RNS等[13]，加之从妊娠期到泌乳期，围产期奶牛要经历大幅度的代谢和生理适应性改变，这使得氧化应激状态进一步加重，并随之进入脂肪动员和ROS产生的恶性循环中[17]。魏腾[18]研究发现，高浓度的NEFA会促进奶牛皱胃平滑肌细胞胞内ROS和丙二醛 (malondialdehyde，MDA) 含量的增加，这表明NEFA可以引起皱胃平滑肌细胞氧化应激，添加抗氧化剂后，抑制了NEFA的促氧化作用，进一步明确了NEFA是诱发氧化应激的主要原因。此外，NEFA在特殊条件下发生的脂质过氧化反应可生成多种产物，如四羟壬烯醛、MDA等，这些产物可引起细胞内大分子的氧化性损伤[19]。
3 NEFA诱导氧化应激的机制 3.1 通过抑制抗氧化酶的活性NEFA诱发机体发生氧化应激与抗氧化酶的活性受到抑制有关。刘兆喜[20]关于围产期奶牛的研究发现，血液NEFA浓度升高，且与机体氧化指标H2O2、MDA、ROS和RNS均呈显著的正相关，而与多种抗氧化酶 (如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等) 的活性呈显著负相关，这表明高浓度的NEFA会抑制机体抗氧化酶的活性，引起线粒体内ROS的生成发生变化，从而促进氧化应激的发生[21]。NEFA可以抑制氧化状态下的谷胱甘肽转化为其还原状态，从而降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性，促进氧化应激的发生。
3.2 通过呼吸链影响电子转运NEFA与呼吸链组成部分的相互作用可以抑制呼吸链的电子传递，正向呼吸链电子传递的抑制会导致O2-生成增多；NEFA作为去质子剂，可以穿越线粒体内膜，通过质子化和去质子化的循环来减少反向电子转运产生的O2-；由于NEFA具有两亲性，它可以与线粒体内膜融合，改变其流动性从而增加电子漏的发生，导致O2-产生的增加；NEFA酰基辅酶A能通过加强反向电子转运来增加与呼吸链酶复合体Ⅰ相关的O2-的产生[13]。
3.3 通过激活核因子κB (nuclear factor kappa-B，NF-κB) 信号通路NF-κB广泛存在于哺乳动物细胞中，是参与免疫功能调控的重要信号通路，免疫系统识别抗原并通过NF-κB传递信息，调控细胞存活、分化、增殖以及凋亡等。在细胞静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白 (inhibitor of nuclear factor kappa-B alpha，IκBα) 结合，以非活性形式游离在细胞质中，IκBα蛋白的磷酸化依赖于NF-κB抑制蛋白激酶 (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)β的激活。一旦受到细菌、ROS、脂多糖等因素的刺激，NF-κB上的p65亚基就会与IκB蛋白解离，并经转位后进入到细胞核中，与靶基因上的相应位点结合。在细胞核中，活化的NF-κB可以调节某些细胞因子的转录，例如：肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-1 beta，IL-6) 和白细胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)[22]。NF-κB也能上调许多细胞因子、趋化因子及其受体的表达，从而增强细胞内的炎性应答。研究表明，饱和NEFA (包括软脂酸和硬脂酸及其相应的酰基辅酶A) 能够直接激活NF-κB信号通路[17]。高浓度的NEFA可增加IKKβ的活性，诱导IκBα的磷酸化，促进p65转移进入细胞核，从而激活NF-κB通路，也增加了促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，最终导致机体氧化损伤[23]。软脂酸和硬脂酸也可以直接诱导Toll样受体4(Toll-like receptor-4，TLR-4)，并介导IKKβ的活化。NEFA可作为TLR4的配体而被识别，细胞信号经衔接分子蛋白传至细胞内，从而激活NF-κB信号通路。张玉明[24]关于体外培养中性粒细胞的研究也证实了这一点，NEFA激活了TLR4-NF-κB信号通路，促炎因子释放增加。氧化应激还可以显著抑制胰岛素信号通路，因此在高脂诱导的胰岛素抵抗中氧化应激也起着不容忽视的作用。IKKβ有广泛的促炎效应，通过减少一氧化氮的生成、激活NF-κB以及磷酸化胰岛素受体来减弱胰岛素信号等[25]。有报道指出，细胞内多种激酶[如IKKα、c-jun氨基末端激酶 (c-jun N-terminal kinase，JNK)、蛋白激酶C-θ(PKC-θ) 等]与炎症反应的发生有关。JNK、IKKα和PKC-θ敲除小鼠能够避免NEFA诱导的胰岛素抵抗[26]，而NEFA引起的胰岛素抵抗与一些炎症相关通路的激活有关，如TLR-4。
然而，omega-3不饱和脂肪酸能够抑制NF-κB通路的活化[27]。Lee等[28]研究表明，不饱和脂肪酸可能抑制NF-κB的激活，这可能是由于细胞的来源不同及NEFA的浓度和组成不同造成，由此推测，饱和脂肪酸是激活NF-κB信号通路的主要炎症刺激物。
3.4 通过激活丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 信号通路NEFA可通过激活MAPK信号通路，引起氧化应激，介导细胞损伤。MAPK家族包括p38MAPK、JNK和胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase，ERK)，其中，p38是MAPK通路中最主要的成员，它作为ROS的下游，可以被磷酸化后激活，从而介导细胞凋亡。宋玉祥等[29]的研究表明，NEFA可以诱导体外培养的奶牛肝细胞发生氧化应激，产生的ROS进一步激活p38MAPK信号通路，促进其下游转录因子p53的表达、核定位，并增强转录活性；同时，NEFA抑制核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2) 的表达、核定位，并削弱其转录活性，导致促凋亡基因表达上调，抗凋亡基因的表达抑制，最终诱导肝细胞的凋亡，这说明NEFA可以激活ROS-p38-p53/Nrf2信号通路诱导细胞凋亡。研究也表明，棕榈酸可激活人体大动脉内皮细胞内的p38信号通路，进而诱导细胞凋亡[30]。p38调控细胞的凋亡通过许多种途径，例如：促进p53的磷酸化、参与Fas/FasL介导的细胞凋亡、促进c-myc基因的表达以及通过增加TNF-α的表达来诱导细胞凋亡[31]。因此，高浓度的NEFA不仅可以诱导氧化应激的产生，甚至可以引起细胞凋亡和坏死。
此外，研究指出NEFA通过激活JNK、抑制ERK的表达，促进了促凋亡蛋白的表达，抑制了抗凋亡蛋白如：B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、B淋巴细胞瘤-w、B淋巴细胞瘤-xl的表达，并活化了caspase3，由线粒体途径介导了肝细胞的凋亡[32]。抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-xl是MAPK通路的一个重要下游靶点，它是线粒体蛋白Bcl-2家族的成员之一。NEFA及其酰基辅酶A可以通过下调Bcl-2的表达，诱导细胞凋亡。细胞色素c的释放则受到Bcl-2蛋白的调节，当其活性下降时，细胞色素c被释放到细胞质中，这意味着细胞凋亡进入了不可逆转的阶段[33]。
3.5 通过抑制Nrf2信号通路Nrf2转录因子对氧化还原敏感，它可以控制并编码多种抗氧化及细胞保护相关蛋白的基因转录[34]，从而保护细胞免于氧化应激的损伤。在正常生理状态下，Nrf2与其胞浆伴侣蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1) 相结合，被锚定在胞浆中，且处于相对抑制的状态，这避免了细胞对应激源的敏感性；当细胞受到外源刺激后，Nrf2与Keapl解偶联，激活Nrf2使其转入核内[35]，与核内的Maf蛋白结合形成异二聚体，识别抗氧化反应元件A (antioxidant response element，ARE)，随后与之结合并相互作用，启动下游抗氧化基因及一系列Ⅱ相解毒酶的转录，从而发挥强大的抗氧化作用[36]。ROS可以激活Nrf2[37]，从而阻断促炎症信号通路[38]。由于活性氧的产生增加，围产期的奶牛通常处于炎症状态[39]，尤其是在肝脏，即脂肪代谢的中心。围产期时，奶牛肝脏中的未折叠蛋白反应被激活[40]，Nrf2通过蛋白激酶R样内质网激酶PERK通路被激活[41]，从而促进了抗氧化酶的表达，也加强了机体抗氧化能力。
研究报道，p38MAPK可以通过磷酸化的方式激活Nrf2转录因子，随后Nrf2从Nrf2/Keap1结合体上解离下来。游离的Nrf2转录因子移位入核，接着调节一些抗氧化基因如Bcl-2的转录和翻译[42]。高浓度的NEFA会降低Nrf2转录因子的表达，并减少Nrf2入核，减弱其转录活性，最终导致细胞凋亡[36]。任丽伟等[43]最近发现，在饲喂高脂饲粮的小鼠体内，其主要的Nrf2抗氧化功能受到明显损害。倪阵[44]的研究也得到相似的结果，当用高脂食物饲喂小鼠后，小鼠肝脏出现了胰岛素抵抗的现象，其机制可能与饮食中高浓度的脂肪诱导小鼠产生了氧化应激及炎症反应；在敲除Nrf2基因之后，加重了机体的氧化应激、炎症反应水平，恶化了肝脏胰岛素抵抗程度，这可能是由于IKK/NF-κB信号通路被激活了。
目前，有关NEFA诱发机体氧化应激损伤、相关信号通路作用机制及其通路间的相互作用的研究主要集中于人和鼠方面，而关于反刍动物这方面的研究较少，尤其是围产期奶牛，这将是我们今后亟待研究的方向。
4 小结综上所述，高浓度的NEFA可以影响ROS的生成，诱导奶牛产生氧化应激，其机制通过调节NF-κB、MAPK及Nrf2等多种细胞信号通路的信号转导，抑制抗氧化酶的活性，进而诱发机体产生氧化应激。目前，NEFA对氧化应激影响机制的相关研究以人和大鼠等哺乳动物的领域为主，因此深入探讨NEFA对围产期奶牛氧化应激的诱导作用及其影响机理，在有效缓解围产期奶牛氧化应激、改善奶牛机体健康状况、提高奶牛生产性能等方面具有深远的理论和实践意义。
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