蛋氨酸(methionine, Met)是构成蛋白质的一种含硫的非极性脂肪族氨基酸，又称甲硫氨酸，也是唯一含硫醚结构的氨基酸。Met具有非极性侧链，呈厌水性，有L型及DL型，天然存在的都是L型。作为必需氨基酸，除作为底物合成蛋白质外，Met还是机体主要的甲基和巯基供体。研究表明，在蛋氨酸腺苷转移酶作用下，Met激活后转变成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)，可提供1个甲基参与体内甲基转移作用的生化反应，在机体生理功能和生化反应中起到不可替代的重要代谢与调控作用[1]。如，体内合成胆碱即需要Met提供甲基，通过参与胆碱的合成、DNA和蛋白质的甲基化等过程参与机体组织生理代谢活动[2]。SAM在S-腺苷蛋氨酸依赖性甲基化酶作用下发生转甲基生成S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)，SAH进一步水解生成高半胱氨酸(homocys-teine，Hcy)。除此之外，Hcy依次在β-胱硫醚合成酶和γ-胱硫醚酶的作用下生成半胱氨酸(cysteine, Cys)，进而参与谷胱甘肽、牛磺酸等生物活性物质的合成过程[3]。Met所含的巯基能清除自由基，具有一定的抗氧化能力[4]。另外，Met还参与多胺的形成，促进细胞的生长和蛋白质的合成[5]。Met在动物体内的多种代谢途径相互之间有协同和竞争的关系，并影响其相应的生物学功能，但其具体代谢机制及生理作用的解释尚不完整。本文即对Met在动物机体中各代谢途径及其相应的代谢调控等的研究进行综合分析，以期为Met在机体内的代谢机理研究，以及在动物生产中的科学应用提供一些参考。
1 Met的代谢途径概述Met是无法在动物机体内自身生成，必须由外部提供的必需氨基酸，也是多种家畜在多种饲粮条件下的限制性氨基酸[6]，在动物生产中已经有了较为广泛的研究和应用。不同的畜禽品种及其不同生理阶段有不同的Met需求量。例如，Klemesrud等[7]认为，生长牛需要可代谢蛋白质0.39 kg/d，其中所需Met为3.1%。NRC(2001)[8]建议奶牛的可代谢蛋白质中含有2.4%的Met。Saki等[9]回归分析则表明，22~36周龄蛋鸡的Met或Met+Cys需要量分别为0.31%、0.60%。Met可通过小肠吸收通道被吸收进入机体的血液、肝脏、乳腺、皮肤等各组织进行代谢，但所进食的Met在体内是一个动态代谢的过程[10]。Met在机体组织中被转运入细胞的活性受细胞内Met库的影响，转运进入细胞速率的差异是由于细胞内Met浓度的影响，并不改变转运系统[11]。采用35S标记Met对大鼠的研究表明，孕期至产后大鼠门静脉Met总的周转速率(K)在0.020 31~0.028 70变化[12]。
Met在各种动物机体、各种组织细胞中参与代谢活动，其代谢过程有多种酶参与的、复杂的生物化学反应体系。作为底物的Met参与蛋白质的生物合成，在原核生物中甲酰化的Met还是其蛋白质生物合成的起始氨基酸。Met另外还可被ATP活化转变成SAM，作为甲基供体参与肌酸、胆碱的合成；同时在代谢中还有转硫作用的功能[13]。总体来看，Met代谢主要是由围绕Met-Hcy循环的4个代谢通路组成。第1条通路是Met库和蛋白质之间的可逆交换，生长动物体内Met的主要去路是参与蛋白质合成；第2条通路是转甲基化生成SAM，SAM是重要的活性甲基供体，在转甲基后可通过胆碱或四氢叶酸再甲基化而生成Met，以形成Met循环以避免体内转甲基作用导致的Met的大量损耗；第3条通路是SAM参与多胺形成；第4条通路是转巯基反应生成胱硫醚，并进一步生成Cys，转巯基反应是不可逆反应。下面将就4种通路分别讨论其代谢机制及生理作用。
2 Met合成蛋白质的机制及其生理作用Met作为蛋白质生物合成的底物，直接参与蛋白质的合成。Met在蛋氨酰tRNA合成酶催化下，利用ATP供能，在氨基酸羧基上进行活化，形成氨基酰-腺苷一磷酸(AMP)，再与氨基酰tRNA合成酶结合形成三联复合物，此复合物再与转运Met的tRNA结合。tRNA将氨基酰转移到tRNA的氨基酸臂(即3′末端CCA-OH)上，在mRNA的指导下由其反密码子辨识密码带到mRNA相应的位置上作用，延长肽链并最终合成蛋白质。同时，氨酰tRNA合成酶专一性极强，并进行回查，一旦发现连接错误，会及时将其水解，以保证翻译的正确性[14]。
作为动物机体蛋白质合成的必需氨基酸，Met是多种饲粮条件下的多数动物生长和生产的限制性氨基酸，甚至第一限制性氨基酸，如产毛动物[15]。肉鸡缺乏Met表现为甲状腺素(T3)的水平较低[16]。Met影响动物的生理、生长或生产，如幼鼠缺少Met即不能正常地生长发育；生长期鸡只采食、不增重，以及胰岛素样生长因子(IGF)-1、IGF-2等生长相关因子的水平降低[17]。而动植物蛋白质的生理价值在一定程度上取决于其Met含量。研究表明，随着仔猪饲粮提高0.28%~0.48% Met水平，料重比显著降低，平均日增重显著增加，采食量也有增加的趋势[3]。Wen等[3]在1~21日龄和22~42日龄肉鸡饲粮中分别添加0.60%和0.53% Met，结果表明，肉鸡的日增重和胸肌率有所提高，料重比降低，且肝脏的蛋白质降解能力随着饲粮Met水平的上升而有所下降。
对于Met作为营养物质底物参与合成蛋白质的研究表明，豚鼠巨核细胞利用标记35S-Met的蛋白质合成在其摄入后24 h内完成[18]；采用13C-Met、3H-Met同位素标记研究仔猪Met的代谢结果表明，有约80%的Met用于了机体蛋白质的合成[19]。相应的补充一定量的Met则可提高动物的生长、生产等性能[20-21]，比如，饲粮补充Met可以提高绵羊的产毛性能；补充Met以及替代物皆明显的增加大鼠增重[22]；补充瘤胃保护性Met可以提高奶牛产奶高峰至中期的牛奶产量[23]，提高必需氨基酸的利用效率[24]。目前，畜牧生产中已广泛使用合成Met添加剂，以补充天然饲料原料中Met的不足，提高饲料中蛋白质的消化利用率。
3 Met甲基化循环及其周转机制甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰，如DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达[25]；而组蛋白甲基化的功能主要体现在异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控方面[26]。作为体内最主要的甲基供体，Met供给量则影响着体内的甲基化反应。14C标记Met的研究表明，大鼠肝脏核蛋白含有0.6%标记的Met、而组蛋白中含有1.5%标记的Met[27]。
S-腺苷甲硫氨酸合成酶(S-adenosylmethionine synthetase)，亦称蛋氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase，MAT)，催化Met和ATP形成SAM。附着在SAM中的甲基基团高度活化，在转甲基反应中多种甲基转移酶(methyl transferase，MTs)的催化下很容易转到受体底物上而形成许多甲基化合物。SAM的供给量影响着细胞内从DNA甲基化[28]到与细胞膜流动性有关的磷脂甲基化[29]等多数的甲基化反应。如，大脑组织中关键蛋白质甲基化的变化在神经组织退化过程中起着很重要的作用；啮齿类动物饲粮中Met等甲基供体的缺乏程度与DNA低甲基化程度有一定的关系，并影响着肝癌等疾病的发生程度[30]，而SAM的增加则能够缓解肝癌的发展[31]。如图 1所示，为SAM在机体内的代谢通路。SAM在转甲基后生成SAH，后者可在腺苷高半胱氨酸水解酶(AdoHcy hydrolase，AHCY)催化下进一步水解Hcy。作为重要的代谢中间产物，Hcy可通过甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶(betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT)由胆碱的代谢产物甜菜碱(betaine)提供甲基，或通过5-甲基四氢叶酸高半胱氨酸甲基转移酶(methyltetrahydrofolate-homocysteine methylhyltransferase，MS)由叶酸(folate)提供甲基再甲基化生成Met，形成转甲基-再甲基化的Met循环(methionine cycle)。
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MAT:蛋氨酸腺苷转移酶; MTs:甲基转移酶; AHCY:腺苷高半胱氨酸水解酶; BHMT:甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶; MS:5-甲基四氢叶酸高半胱氨酸甲基转移酶; MTHFR:亚甲基四氢叶酸还原酶; THF:四氢呋喃; ATP:腺嘌呤核苷三磷酸; methionine:蛋氨酸; AdoMet:腺苷基蛋氨酸; AdoHcy:腺苷高半胱氨酸; Homocysteine:高半胱氨酸; betaine:甜菜碱; glycine:甘氨酸; Folate Cycle:叶酸循环. 图 1 蛋氨酸的转甲基途径 Figure 1 Methionine transmethylation pathway[12] |
该循环的生理意义在于可间接再生成获得Met，以防在转甲基通路中Met的大量消耗。采用14C、3H标记Met灌注仔猪的研究表明，标记的Met有约26%参与了转甲基反应，约8%参与了再甲基化反应[19]。分别给35日龄的肉仔鸡饲喂含0.55%和0.25% Met的饲粮，19 d试验期后发现：肉鸡腹脂率分别为1.62%和1.73%；饲粮转化效率分别为3.1和3.4[32]。Elshorbagy等[33]采用Met限制以及Met+Cys饲喂大鼠试验表明，补饲Cys可通过调节辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1) 活性改善低Met饲粮导致的肥胖。虽然研究表明，生产中Met作为必需氨基酸含量减少0.10%~0.20%时，饲粮甜菜碱和胆碱(各500 mg/kg)能够减缓因为Met不足时导致的肉鸡胸肌产量下降，但不能够替代其作为必需氨基酸的功能[34]，但迄今为止，各甲基供体提供机体甲基化反应的定量关系还不是十分明了[35]。
4 多胺的生成机制和生理效应多胺包括腐胺、亚精胺和精胺等，通过调控细胞的信号转导、DNA复制和转录，以及蛋白质翻译等发挥其促进生长的作用；去除多胺则导致细胞分化的停止[36]。研究证实，多胺是通过调控细胞蛋白质的翻译起始和翻译延长机制影响细胞的分化[37-38]。细胞的分化速度还与细胞内多胺的水平有一定的关系。一般来说，细胞内有相对稳定的毫摩尔级水平的自由多胺，并维持在很窄的范围变化。过低的多胺水平导致细胞分化与生长速度的降低，而过高的多胺水平则对细胞有毒害作用；对多胺水平的精准调控取决于多胺的合成、相互的转化、转运的速度以及定期的氧化分解[39]。
Met代谢的中间产物SAM在S-腺苷蛋氨酸脱羧酶(SAM decarboxylase, AdoMetDC)催化下形成脱羧的S-腺苷蛋氨酸(decarboxylated AdoMet, dcAdoMet)参与多胺的形成[1]。如图 2所示，dcAdoMet和腐胺(putrescine)在亚精胺合成酶(SPD synthase，SPDS)的催化下生成亚精胺(spermidine)，同时产生甲硫腺苷(methylthioadenosine, MTA)；进而亚精胺再和dcAdoMet在精胺合成酶(SPM synthase, SPMS)作用下生成精胺(spermine)和MTA[5]。副产物MTA可在甲硫腺苷磷酸化酶(MTA phosphorylase, MTAP)催化下生成5-甲硫核糖1-磷酸(5-methylthioribose-1-phosphate)，可进一步被代谢为Met和腺嘌呤，进而补充消耗的Met[5]。
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arginine:精氨酸; ariginase:精氨酸酶; ornithine:鸟氨酸; ODC:鸟氨酸脱羧酶; putrescine:腐胺; SPDS:亚精胺合成酶; spermidine:亚精胺; MTA:甲硫腺苷; dcAdoMet:脱羧腺苷甲硫氨酸; SPMS:精胺合成酶; spermine:精胺; MTAP:甲硫腺苷磷酸化酶; 5-methylthioribose-1-phosphate: 5-甲硫核糖1-磷酸; Polyamine synthesis:多胺合成；Methionine salvation pathway:蛋氨酸释放途径; AdoMetDC:腺苷甲硫氨酸脱羧酶; AdoMetDC: S-腺苷蛋氨酸脱羧酶; AdoMet:腺苷基蛋氨酸; 5′-deoxyadenosine 5′-radical: 5′-脱氧腺苷5′-自由基; AdoMet radical:腺苷基蛋氨酸自由基; ARE:抗氧化反应元件. 图 2 蛋氨酸和精氨酸与多胺的合成 Figure 2 Synthesis of methionine, arginine and polyamines[12] |
理论上讲，Met作为多胺合成的前体物之一，其水平影响SAM的合成，进而可能影响到多胺的水平。但一般情况下，组织细胞有效的机制可以调控多胺在较小范围内波动并维持其正常的水平。其调节机制与不同组织细胞中代谢Met的MAT同工酶的类型有关。MAT酶有MAT1A和MAT2A 2种基因型。研究表明，MAT2A基因的表达产物同工酶MAT Ⅱ代谢产生较高的多胺水平，并表现出较高的细胞生长速度[40]。同时，SAM浓度对同工酶MAT Ⅱ有很强的负反馈抑制，表现为在SAM浓度增加时通过负反馈抑制MAT Ⅱ以维持组织多胺的水平[41]，维持组织的甲基化反应；在SAM浓度降低时则可提高SAH脱羧酶和ODC的活性，以促进组织多胺的生成[42]，以维持机体各组织细胞的代谢与生长。总体来说，机体的组织更倾向于通过调节转巯基和脱羧基等反应来维持组织的甲基化程度和多胺水平，以维持机体生理和生命活动的稳定。
5 Cys的生成机制和生理作用Met是动物体内最根本的含硫化合物，如图 3所示，为蛋氨酸的转巯基途径，中间产物Hcy在胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)催化下与丝氨酸(serine)缩合生成胱硫醚(cystathionine)，再经胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase, CSE)催化水解生成Cys、α-酮丁酸(α-ketobutyrate)和氨[41, 28]。代谢所产生的Cys是体内重要的抗氧化剂和自由基清除物谷胱甘肽(glutathione, GSH)的前体物；所产生的α-酮丁酸则转变为琥珀酸单酰CoA，通过三羧酸循环进行代谢。同时，CBS酶和CSE酶在催化过程中产生内源性硫化氢(H2S)分子，Cys在经天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)和巯基丙酮酸硫基转移酶(mercaptopyruvate sulfurtransferase, MST)的进一步催化代谢为丙酮酸盐(pyruvate)过程中也产生内源性H2S分子。而H2S被认为是继一氧化氮、一氧化碳以后被发现的第3种内源性气体信号分子，可通过细胞内信号途径调节许多重要细胞功能[43-44]。研究表明，大蒜对心血管保护的作用机制也是通过在红细胞内使大蒜素衍生的多硫化物代谢产生的H2S而发挥作用[45]。
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homocysteine:高半胱氨酸; CBS:胱硫醚-β-合成酶; cystathionine:胱硫醚; CSE:胱硫醚-γ-裂解酶; α-ketobutyrate :α-酮丁酸; cysteine:半胱氨酸; mitochondria:线粒体; glutathione:谷胱甘肽; lanthionine:羊毛硫氨酸; serine:丝氨酸; H2S:硫化氢; pyruvate:丙酮酸盐; NH3:氨气; mercaptopyruvate:巯基丙酮酸; MST:巯基丙酮酸硫基转移酶; AST:天冬氨酸转氨酶. 图 3 蛋氨酸的转巯基途径 Figure 3 Methionine trans-mercapto pathway[12] |
Met可通过转巯基反应转变成重要的Cys，采用14C、3H标记Met研究表明，仔猪机体中有约20%的标记Met用于了转巯基反应[46]。Met的转巯基通路对机体有重要的作用，如提供酶蛋白、膜蛋白等的巯基，维持机体正常的各项生理生化反应[47]；同时富电子的巯基也能适应多种氧化状态[48]；Cys还是GSH的前体物质，含有巯基的三肽GSH，具有清除自由基、过氧化物等抗氧化作用和清除重金属及黄曲霉毒素等解毒作用。Maaike等[19]研究发现，Met水平的降低将导致转巯基反应合成Cys的降低，而最终会降低机体GSH的水平，进而影响机体的抗氧化功能；Castellano等[49]给断奶仔猪饲喂限制Met饲粮的结果表明，肝脏组织GSH水平的降低，皮下脂肪组织氧化状态和抗氧化酶活性的提高。值得注意的是，转巯基反应生成的Cys并不能再转化为Met，饲粮的Cys仅能部分取代用于转巯基途径的Met。Finkelstein等[41]给大鼠饲粮额外地添加Cys的研究证实降低了大鼠肝脏CBS酶活性，以及SAM和丝氨酸的水平，即可降低Met的转巯基代谢而更多地保留Met；而在限制饲粮Met基础上再补给Cys，并不能提高肝脏中Met的含量[50]。研究还发现，肠道组织利用Met转甲基和转巯基表现为有较高的Hcy净产量[51]。目前，对于不同组织的转巯基已经有一定的研究结果，但仍需要在不同种属及其不同部位做进一步的研究以阐明Met在机体各组织中的转巯基反应规律。
6 小结综上研究表明，Met作为机体营养代谢的必需氨基酸，对于动物机体的蛋白质合成是不可替代的；同时，Met是机体重要的甲基供体、巯基供体、内源性气体信号分子H2S的代谢源，而且还调控机体多胺的形成。因此，Met的适量供应和其代谢的正常进行是维持机体的生理、生长，乃至生命活动正常的基础；相反其供应的不足则可能导致相关代谢的紊乱，以至于产生因核酸或功能性蛋白质甲基化不足等导致的癌变或其他病理变化。迄今的研究虽然已经表明，机体对Met的代谢途径有一定的系统性的调节，但对于其在机体内各代谢途径的量化比例、供应不足时各代谢通路的变化及其对机体的影响、相关代谢替代物之间的代谢分配关系等还都不得而知，有待于进一步的研究与阐明。
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