牛磺酸(taurine, Tau)是动物体内的一种半必需氨基酸，在体内以游离形式存在，广泛分布在动物各个组织和重要器官中，是体内含量最为丰富的游离氨基酸[1]。由于动物体内牛磺酸合成的关键酶半胱亚磺酸脱羧酶(cysteinesulfinate decarboxylase, CSD)活性较低，牛磺酸除动物自身合成外还需从外界摄取[2]。自1827年牛磺酸从牛胆汁中分离出[3]，1975年才出现第1篇报道牛磺酸生理功能的文献[4]。牛磺酸来源丰富且具有广泛的生理功能，在抗氧化、免疫调节、抗细胞凋亡[5]等方面功能齐全；近年来，牛磺酸在医学领域研究较为广泛，多数集中在抗癌[6]、抗肿瘤[7]、保护心血管[8]等药理作用方面；而牛磺酸在动物方面的研究普遍在提高家禽[9]、鱼类[10]的生产性能方面。目前，关于在猪生产中添加牛磺酸的研究处于起步阶段，本文旨在就近年国内外关于牛磺酸的研究，总结其作用机制及其在猪生产中的应用效果，以期为牛磺酸在畜牧生产中的研究和开发利用提供理论参考。
1 牛磺酸的理化性质牛磺酸(分子式：H2N-CH2-CH2-SO3H)是四面针状晶体结构的浅黄色小分子，相对分子质量为125.15，熔点为328 ℃，溶于水后以两性离子形式存在，呈酸性，不溶于乙醇[11]。化学性质比较稳定，分子结构包括羧酸部分和磺酸基的酸性功能团[12]。
2 牛磺酸的生理功能及其作用机制牛磺酸可在体内通过半胱氨酸双加氧酶-半胱亚磺酸脱羧酶途径合成，也可通过牛磺酸转运蛋白(recombinant taurine transporter, TauT)从小肠吸收至血液，再运至组织细胞[13]。研究表明，缺乏TauT的小鼠，骨骼肌和心肌中牛磺酸水平降低了约98%，脑、肾脏、肝脏部位的牛磺酸水平降低了70%~90%[14]。这说明牛磺酸在组织细胞合成不足，必须依赖外界转运至血液摄入才能获取。且血液中牛磺酸的正常水平仅仅是组织细胞中浓度的1/100[15]，需要牛磺酸的不断积累来推动转运至细胞的进程。由此可见，外界摄取牛磺酸对细胞内需要量的补足是至关重要的。
2.1 抗氧化作用食物被摄入体内后转变为“燃料”，在线粒体内被利用产生能量，同时也产生了自由基。自由基与胞质内游离不饱和脂肪酸结合生成丙二醛(malondialdehyde, MDA)等脂质过氧化物。一般而言，体内产生的如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)等抗氧化物可与如超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH-)、过氧化氢(H2O2)等氧化中间产物反应，以维持细胞平衡状态[16]。当平衡状态失去导致氧化应激时会引起细胞炎症甚至细胞凋亡，组织被破坏，机体产生疾病。
2.1.1 清除自由基、抑制活性氧产生细胞内自由基产生的主要部位是线粒体呼吸链还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)-膜铁转运蛋白(FPN)-辅酶Q(CoQ)-细胞色素C(CytC)(复合体Ⅰ和Ⅲ)和琥珀酸-FPS-CoQ-CytC(复合体Ⅱ和Ⅲ)。研究发现，线粒体上也存在与细胞核膜上同样的钠离子(Na+)依赖性牛磺酸双向转运体，牛磺酸能增加复合体Ⅱ和Ⅲ上还原性CytC的含量，且拮抗高半胱氨酸(homocysteine, Hcy)诱导的复合体Ⅱ和Ⅲ上还原型CytC含量下降导致的氧自由基生成及呼吸链电子漏增加[17]。对阿霉素(adriacin, ADR)所致非感染性心肌炎的研究发现，ADR破坏线粒体，导致呼吸链中NADH脱氢酶、细胞色素氧化酶、细胞色素还原酶及琥珀酸脱氢酶的活性降低，线粒体氧化磷酸化失稳，产生大量氧自由基，发生脂质过氧化反应，而400 mg/(kg·d)牛磺酸灌胃组与空白对照组无显著差别，表明牛磺酸可稳定线粒体功能，减少自由基的产生[18]。对H2O2损伤的心肌细胞(myocardial cell, MC)作用研究显示，牛磺酸能降低细胞内活性氧水平[19]。
2.1.2 提高抗氧化酶活性，降低过氧化物水平抗氧化酶是一类清除过氧化物毒性功效的物质。研究表明，添加牛磺酸可以减轻四氯化碳对肝脏纤维化的作用，四氯化碳作用使线粒体中细胞色素酶激活，大量活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)产生，而牛磺酸使细胞内MDA含量降低，SOD活性升高[20]。因此牛磺酸具有升高抗氧化酶活性，抑制氧化产物产生的效果。核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor 2, Nrf2)-抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)通路是细胞抗氧化信号通路的重要部分，Nrf2在刺激如蛋白激酶C(PKC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)下与Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)分离并磷酸化，进入细胞核中与ARE结合，表达出Ⅱ项解毒酶和抗氧化蛋白如硫氧还原蛋白(thioredoxin, TRX)、谷胱甘肽过氧化物酶1(glutathione peroxidase 1, GPX1)、血红素氧合酶1(heme oxygenase 1, HO-1)[21]。对三氧化二砷(As2O3)造成的子代大鼠胰腺自噬性损伤的研究表明，牛磺酸提高了Nrf2-TRX水平[22]。牛磺酸对由甲基汞激活的Nrf2-HO-1途径产生的氧化应激具有缓解作用，同时上调了GPX1表达水平[23]，表明此通路在细胞氧化应激反应中被牛磺酸启动。PI3K/蛋白激酶B(Akt)通路是细胞氧化应激引起的抗细胞凋亡信号，研究显示牛磺酸增加了高糖引起的氧化应激中p-Akt蛋白表达，而在此基础上添加PI3K抑制剂组无明显效果[24]。对大鼠脑组织铝染毒引起的氧化应激影响研究表明，牛磺酸组中GSH-Px和SOD活性较毒性组明显提高，而MDA含量有所下降，显示了牛磺酸降低过氧化物含量的功效[25]。牛磺酸的补充提高了谷胱甘肽(GSH)含量，这可能是因为牛磺酸和GSH的共同前体物为半胱氨酸[26]。
2.2 抗细胞凋亡 2.2.1 线粒体应激研究一般认为牛磺酸抗凋亡作用是保护线粒体，通过稳定电子传递链、抑制活性氧产生免遭应激反应，进而保护细胞，减少细胞凋亡[27]。Vesce等[28]发现，由谷氨酸诱导的小脑颗粒细胞应激，细胞凋亡是由钙离子(Ca2+)和氧化应激结合导致，谷氨酸刺激细胞吸收Ca2+，过量的Ca2+引起线粒体被破坏，产生大量ROS。研究表明，线粒体在心肌细胞的能量代谢中起重要作用，是调节Ca2+浓度的重要细胞器。线粒体被破坏，进一步加重Ca2+超载[18]。牛磺酸可以通过调控细胞膜上Ca2+/Na+交换机制阻止细胞Ca2+过量积累来保护线粒体被破坏而产生的大鼠心肌细胞氧化应激[29]。龚慧等[30]发现，牛磺酸在抵抗缺氧/富氧细胞凋亡的作用中，胞内钙荧光强度显著降低，且随着牛磺酸添加量的升高下降程度越明显。牛磺酸稳定线粒体机制是抑制内源性凋亡通路发生，线粒体应激时释放凋亡酶激活因子(apoptotic protease activating factor-1, Apaf-1)和CytC进入细胞质，作用含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)9激活下游Caspase 3[31]。在妊娠大鼠食物中补充牛磺酸可增加胶质细胞源性神经营养因子的表达，并降低宫内生长受限胎儿大脑皮质中Caspase 3的表达[32]。
2.2.2 内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)研究小鼠胚胎细胞发现，非受体酪氨酸激酶(cellular-abelsongene, C-Abl)参与了传导向线粒体的ERS信号，证明了C-Abl存在于内质网中，并通过ERS靶向线粒体，诱导线粒体释放CytC和细胞凋亡[33]。这表示当细胞应激发生时，ERS机制可能处于线粒体应激上游。但是，在牛磺酸保护由嘌呤能离子通道型受体7(purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor, P2X7R)介导的神经毒性研究中发现，内质网中Ca2+超载不会传递给线粒体[34]，表明牛磺酸对单纯的ERS引发的细胞凋亡起保护作用。
牛磺酸保护细胞免遭ERS是通过3个信号通路来实现的，蛋白质K(protein kinase r-like er kinase, PERK)、激活转录因子(activating transcription factor, ATF)6、肌醇需要蛋白1(inositol-requiring enzyme 1, IRE1)作为内质网跨膜蛋白应激传感器。研究3′-O-(4-苯甲酰基)苯甲酰基腺苷5′-三磷酸酯(Bz-ATP)诱导的NG108-15细胞神经毒性表明，牛磺酸抑制IRE1在皮质神经元中的上调来拯救缺氧引起的ERS[34]。PERK-真核起始因子2a(eukaryotic initiation factor 2a，eIF2a)信号启动，导致转录子ATF4和ATF3表达，ATF4结合氨基酸调控元件[35]。ERS活化使ATF6和X-盒结合蛋白-1(X-box binding protein 1, XBP1)表达，其胞浆部分进入细胞核内，使C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)表达，CHOP是一种生长停滞及DNA损伤基因，可诱导ERS反应，最终导致细胞凋亡[36]。CHOP可能通过下调B细胞淋巴瘤/白血病基因-2蛋白(B cell lymphoma/lewkmia-2, Bcl-2)表达，使Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)表达上调，促进细胞凋亡[37]。在大鼠肢体缺血再灌注损伤模型中显示，牛磺酸可抑制Bax基因表达的上调[35]。同时ERS激活Caspase 12凋亡信号，Apaf-1和CytC结合引起Caspase 9表达，下游Caspase 3促使细胞凋亡进程[33]。研究表明，牛磺酸处理对大鼠肾脏细胞NRK 52E细胞的Caspase 12和Caspase 3表达及细胞凋亡率均下降[30]。牛磺酸减少Caspase 8和Caspase 9的表达，并抑制缺血/低氧诱导的脑细胞凋亡[32]。葡萄糖调节蛋白94(gloucose requlated protein 94, GRP94)和葡萄糖调节蛋白78(gloucose requlated protein 78, GRP78)属于免疫球蛋白结合蛋白，两者水平升高说明在内质网出现折叠错误或未折叠蛋白，是检测ERS的标志物。研究表明，牛磺酸预处理后的缺血再灌注骨骼肌组织中GRP94基因的表达下调[38]。研究发现，牛磺酸使缺血再灌注损伤肾脏和缺氧/富氧刺激的NRK 52E细胞中GRP78基因的表达下调[30]。
2.2.3 MAPK信号MAPK信号通路是细胞凋亡的重要环节，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)、p38蛋白分别是由不同刺激因素激活，在MAPK信号中形成交互作用，共同调节细胞凋亡进程。研究百草枯中毒大鼠肾脏的氧化应激结果表明，牛磺酸能抑制JNK和ERK1/2的激活，保护中毒大鼠的肾脏损伤[39]。在心肌缺血再灌注大鼠模型中，牛磺酸通过降低JNK水平来抑制Caspase 12的激活[40]。同样的模型中，牛磺酸添加量提高可使p38的表达减少[41]，牛磺酸通过减少对p38途径活化形成在大鼠急性肺损伤起保护作用[42]。
综上所述，牛磺酸保护细胞的机制是通过抑制钙超载和抗氧化应激作用来稳定线粒体功能、抑制内源性凋亡通路发生，降低ERS引起的细胞凋亡及MAPK凋亡信号的影响。
2.3 调节免疫胸腺和脾脏是动物参与机体的体液免疫和细胞免疫的主要免疫器官，法氏囊是家禽参与机体的体液免疫特有的中枢免疫器官[43]。在饲粮中添加牛磺酸可以提高3周龄肉仔鸡免疫器官——胸腺、脾脏和法氏囊的相对指数[44-45]。牛磺酸在免疫细胞中的含量占游离氨基酸的50%以上[46]。牛磺酸能提高T细胞增殖能力，其中CD4+T细胞分化为辅助性T细胞(Th1)分泌白细胞介素-2(interleukin 2, IL-2)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等免疫因子，作用于其他免疫细胞发挥作用，IL-2在免疫应答中起重要作用，是机体的免疫调节因子和抗炎因子[47]。正常生理下，TNF-α参与免疫反应，疾病发生时，TNF-α引发炎症，TNF-α可诱导产生炎症细胞因子白细胞介素-1(interleukin 1, IL-1)，后者协同TNF-α促使炎症发生，IL-1也在ERS中被Caspase诱导激活[48]。而CD8+T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte, CTL)发挥抗肿瘤效果[49]。
在28日龄断奶仔猪的饲粮中添加1%牛磺酸，牛磺酸组显著提高了十二指肠黏膜固有层免疫球蛋白A(IgA)阳性细胞数量、T淋巴细胞α-醋酸萘脂酶(ANAE)阳性率、空肠黏膜固有层B淋巴细胞RNA阳性率和回肠淋巴小结中的IgA阳性细胞数量[50]。顺铂所致H22荷瘤小鼠免疫器官和细胞损伤试验研究中发现，顺铂化疗组抑制了小鼠B细胞和T细胞的增殖，而顺铂化疗+高剂量牛磺酸组显著提高了T细胞增殖能力，顺铂化疗+低剂量牛磺酸组显著提高了B细胞增殖能力，顺铂化疗+各剂量牛磺酸组较顺铂化疗组均显著提高了小鼠血液中IL-2、TNF-α、γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)的含量[49]。四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化进程中，牛磺酸可提高活化T细胞产生的IL-2含量，与CTL表面IL-2受体(IL-2R)结合，减少细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的堆积[47]。研究发现，在ADR心肌炎继发的心肌纤维化中，牛磺酸可抑制转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)和TNF-α的表达[51]。饲粮中添加牛磺酸能显著降低热应激下肉鸡血液中TNF-α和IL-1含量，降低炎症效果[52]。
3 牛磺酸在猪生产中的应用牛磺酸具有促进肠道吸收、提高饲粮利用率的功能。张建斌等[53]在28日龄断奶仔猪饲粮中添加0.1%牛磺酸，发现在断奶后11 d时极显著提高了仔猪对D-木糖、钙、磷的消化率，极显著提高了粗蛋白质(CP)的消化率，显著提高了干物质(DM)、有机物(OM)的消化率。张建斌等[54]在同期研究结果中显示，牛磺酸极显著提高了断奶仔猪十二指肠绒毛高度并降低了隐窝深度，极显著提高了十二指肠和空肠中段的绒毛高度。牛磺酸在肝脏中与胆酸结合生成牛磺胆酸，具有促进脂肪乳化，提升脂肪酶活性，协助中性脂肪、胆固醇、脂溶性物质消化吸收的作用[55]。黄仁术等[55]研究全植物蛋白质饲粮对断奶仔猪生长性能的影响中发现，饲粮中添加3%牛磺酸能极显著提高仔猪的平均日采食量(ADFI)，且料重比(F/G)降低了7.26%。但同期试验中，使用14%鱼粉含量的高动物蛋白质饲粮中添加3%牛磺酸，除第1周显著提高了断奶仔猪的平均日增重(ADG)外，随后3周牛磺酸组的ADG和F/G均与对照组无显著差异[56]，这可能是因为鱼粉中含有足够的牛磺酸应对仔猪的饲粮需要，表明全植物蛋白质饲粮中更适合添加牛磺酸。陈松等[57]研究表明，在以玉米-豆粕为主的饲粮中添加0.1%牛磺酸能显著提高断奶仔猪OM、DM、钙、磷的消化率，但对断奶仔猪的ADFI、ADG和F/G的影响均不显著，这与黄仁术等[55-56]研究结果存在差异，可能饲粮营养需要不足以补充对断奶仔猪牛磺酸需要量，但研究发现牛磺酸组在第1周、第2周极显著降低了断奶仔猪的腹泻指数，且牛磺酸组显著延后了腹泻开始时间，显著降低了腹泻的持续时间[58]。Liu等[59]研究表明，在21日龄断奶仔猪含4%鱼粉的饲粮中分别添加0(对照组)、0.3%、1.5%、3.0%牛磺酸，与对照组相比，0.3%牛磺酸组显著降低了仔猪的F/G、腹泻指数，显著提高了仔猪空肠和回肠的绒毛高度，显著降低了十二指肠黏膜TNF-α含量及十二指肠黏膜胰高血糖素样肽-2(glucagon-likepeptide-2, GLP-2)含量，显著降低了空肠黏膜Caspase-3基因表达量；但3.0%牛磺酸组显著增加仔猪的F/G、腹泻指数，显著降低了仔猪十二指肠的绒毛高度，显著增加了空肠和回肠的隐窝深度，显著增加空肠和回肠黏膜中白细胞介素-6(IL-6)和TNF-α含量及十二指肠黏膜GLP-2含量，显著增加了十二指肠和空肠黏膜Caspase-3含量及十二指肠和回肠Caspase-3基因表达量。这表明牛磺酸存在适宜添加量问题，仔猪饲粮中只有适量添加牛磺酸才有积极的效果，过量添加对仔猪的生产性能和肠道健康均产生不利影响。
牛磺酸还具有提高繁殖性能的功能。陈钊等[60]研究表明，在哺乳期母猪饲粮中添加0.1%牛磺酸，母猪ADFI增加，仔猪断奶个体重、F/G极显著提高，仔猪死亡率呈下降趋势；结果还显示牛磺酸组有增加哺乳期仔猪存活数的趋势，显著增加了哺乳期仔猪F/G和断奶个体重。李方方等[61]研究表明，饲粮添加0、2、4、6 g/kg的牛磺酸，在46~90 d阶段，6 g/kg的牛磺酸增加了公猪的性欲，提升了精液品质、采精量和精子活性，极显著提高了黄体生成素和促卵泡素的含量，显著提高了睾酮的含量，同时显著降低MDA含量提高SOD活性，4 g/kg的牛磺酸显著改善了种公猪的精子密度和精子畸形率。结合牛磺酸的抗氧化和免疫作用分析，清除自由基和抑制免疫因子TNF-α和IL-1是提高精液品质和精子活性的重要原因。常温下在猪精液保存稀释液中添加5 mmol/L的牛磺酸显著提高了精液的顶体完整率和质膜完整率[62]，其机制可能是牛磺酸提升了细胞膜脑磷脂和卵磷脂的比例，提高了细胞膜的稳定性[63]。
牛磺酸对应激反应也有调节作用[64]。牛磺酸可调节高温高湿环境引发的动物热应激反应[65]和激活应激导致的细胞凋亡信号通路[66]。研究表明，热应激造成猪肠道绒毛脱落[66]，损伤小肠黏膜[67]和上调小肠细胞中凋亡因子Caspase 3、Caspase 8、Caspase 9和Bax水平[66]。牛磺酸降低热应激的机制可能与其抗氧化作用、抗细胞凋亡作用和提高免疫力有关。
4 小结综上所述，牛磺酸有特定的生理功能，近年来牛磺酸对仔猪、种公猪上的研究已经取得初步成效，但对于在饲粮中的添加量、添加时期和在母猪营养机制问题仍待进一步研究。
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