2. 泰山医学院运动医学与康复学院, 泰安 271000
2. College of Sports Medicine and Rehabilitation, Taishan Medical University, Tai'an 271000, China
磷在维持家禽的正常生长发育、骨矿物质代谢、家禽生产性能等方面发挥重要作用，而禽类排泄物中过多磷的排放是引起环境磷污染的原因之一。机体磷的稳态主要取决于磷在肠道吸收、肾脏的重吸收与排泄以及细胞外液与骨骼储存池之间的不断交换。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是重要的调节血磷稳态的激素，维生素D、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)也参与了磷代谢的调控，而FGF23、维生素D、PTH之间存在着复杂的相互作用[1]。目前关于FGF23的研究大多集中在哺乳动物，FGF23通过直接或间接作用调控磷在肾脏、肠道及骨组织中的代谢。FGF23下调肾脏钠依赖的磷转运载体新霉素磷酸转移酶基因(NPT)2a及NPT2c的表达，降低肾脏对磷的重吸收[2]，另外还下调肠道钠依赖的磷转运载体NPT2b的表达[3]，降低了肠道磷的吸收，因此，FGF23促进磷排出及血磷含量降低。在肿瘤引起的软骨病患者中，由于肿瘤产生大量的FGF23，引起低磷血症[4]。染色体显性遗传低磷性佝偻病患者的FGF23基因发生功能获得性突变，导致FGF23含量升高，从而出现低磷血症[5-6]。相反，FGF23基因缺失小鼠的血清1, 25二羟基维生素D3[1, 25(OH)2D3]含量升高，出现高磷血症及骨骼的异常[7]。由此可见，FGF23在哺乳动物磷代谢方面发挥重要的作用。最近几年在蛋鸡领域中也开展有关FGF23的部分研究，本文就FGF23的调控因素钙、磷、维生素D、PTH及FGF23在蛋鸡中的研究进展进行综述。
1 FGF23的生物学特性人FGF23蛋白质由251个氨基酸残基构成，N端带有24个氨基酸残基的信号肽，是一种分泌性蛋白质，人FGF23在176RxxR179位置存在酶切位点，部分FGF23会被降解为N端及C端的片段，所以血中存在成熟的全段FGF23及其N端和C端的片段[6]。成熟的全段FGF23具有降低血磷生理活性的作用，而FGF23的2个片段没有降低血磷生理活性的作用[8]。在常染色体显性遗传低磷性佝偻病/软骨病患者中，FGF23发生错义突变，在精氨酸(Arg)179与丝氨酸(Ser)180之间抗酶解，循环中FGF23含量升高，导致患者血磷含量降低[6]。FGF23发挥生理功能需要形成一个由FGF23、成纤维细胞生长因子受体及肝素分子构成的复合体，另外，FGF23还需要α-Klotho蛋白作为辅助受体，与该复合体结合激活下游Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路以发挥其生理作用[9]。
2 FGF23表达的调控因素 2.1 维生素D维生素D通过25-羟化酶及1α-羟化酶的作用转变为有活性的1, 25(OH)2D3。1, 25(OH)2D3结合维生素D受体(VDR)及视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体1, 25(OH)2D3-VDR-RXR后，结合维生素D反应元件(VDRE)调节基因转录，许多文献报道VDRE存在于FGF23基因的启动子区域[10-11]。VDR敲除小鼠血清中FGF23含量显著低于野生型小鼠[10, 12]，而且该缺陷型小鼠FGF23的表达的不受1, 25(OH)2D3的调控[12]。在活体上用1, 25(OH)2D3处理后，提高了野生型小鼠及hyp小鼠血清中FGF23含量[10]。在小鼠上注射1, 25(OH)2D3，24 h后血清中FGF23含量急剧升高，同时颅骨、胫骨中FGF23 mRNA表达量分别升高57倍、8倍，但是在其他非骨组织，如肾脏、肝脏、脑、空肠、脾脏中，FGF23 mRNA表达量没有升高[13]。以上体内试验研究表明，1, 25(OH)2D3对可能通过VDR途径上调循环中FGF23的表达，而且1, 25(OH)2D3对FGF23的调控存在组织特异性。
体外细胞及组织培养试验同样证明1, 25(OH)2D3上调FGF23表达。1, 25(OH)2D3能增加成骨细胞FGF23 mRNA的表达量，并上调成骨细胞及非成骨细胞中FGF23启动子的活性[10]。1, 25(OH)2D3刺激原代成熟的成骨细胞/骨细胞FGF23的分泌，特别是在高磷的条件下，1, 25(OH)2D3极显著上调FGF23的表达[14]。1, 25(OH)2D3上调UMR106细胞FGF23 mRNA的表达量[13]，瘦素进一步增强了其上调作用，但白细胞介素-6(IL-6)减弱了其上调作用[15]。另外，1, 25(OH)2D3还上调尿毒症及正常小鼠颅盖骨器官培养的FGF23 mRNA及蛋白表达量[16]。这些试验结果表明，1, 25(OH)2D3上调骨细胞、成骨细胞、成骨样骨细胞及体外培养骨组织FGF23 mRNA及蛋白的表达量，调控过程中可能还受磷、瘦素、IL-6及细胞分化程度的影响。
2.2 PTH在人群、动物及细胞中的研究大多表明PTH上调了FGF23的表达。原发性甲状旁腺功能亢进的患者，PTH分泌增多，血浆FGF23的含量比对照组显著升高，甲状旁腺切除之后，血浆PTH及FGF23含量比切除前均显著降低[17]。晚期的继发性高甲状旁腺功能亢进的慢性肾病(CKD)患者，血清FGF23含量与磷含量、钙磷乘积、PTH含量呈正相关，完全切除了甲状旁腺后，血清FGF23含量也降低[18]。用PTH间断治疗绝经后骨质疏松的妇女18个月，血清FGF23含量升高[19]。以上人体试验研究表明，血清PTH含量与FGF23含量呈正相关，PTH上调FGF23的表达。慢性甲状旁腺功能减退且高磷血症的病人血清FGF23的含量升高，这可能是升高的血液磷含量产生负反馈的结果[20]。尿毒症大鼠骨组织中的FGF23 mRNA表达量及血浆FGF23含量均升高，实行甲状旁腺切除术后，血浆FGF23含量降低[21]；而在原发性高PTH血症的模型小鼠及PTH注射的野生型小鼠中，血浆FGF23含量及颅骨FGF23 mRNA表达量均升高[22-23]，同样，PTH处理成骨样细胞UMR106也提高了FGF23 mRNA表达量[23]。Meir等[24]通过体内体外试验进一步发现，PTH增加FGF23的转录是由孤儿核受体介导的。以上动物及细胞试验结果同样表明，PTH上调FGF23的表达，但也有与其不一致的报道。给人注射6 h PTH的短期试验发现，FGF23的分泌下降[25]，而用PTH处理的体外培养的大鼠颅盖骨后，培养基中FGF23蛋白及颅盖骨FGF23 mRNA的表达量均没有变化[16]，其中的原因及机制还需要进一步研究。
2.3 钙、磷膳食中的磷是FGF23分泌的一个关键调控因子，许多试验表明高磷上调人和动物FGF23的产生。对健康人群进行膳食磷干预2 d以上，高磷组血清FGF23的含量显著高于低磷组[26-29]，但血清FGF23含量与钙含量没有相关性[26]。在慢性高血磷的低PTH血症的病人中，血清FGF23含量与磷含量呈正相关，表明血清磷直接或间接增加了FGF23的含量[20]。小鼠饲粮中的磷含量从1.65%降低到0.02%维持5 d的时间，导致血清中FGF23含量在7倍的范围内波动，并呈剂量依赖关系，野生小鼠饲喂0.02%的低磷饲粮与1.00%的高磷饲粮相比，颅骨中FGF23 mRNA表达量被抑制了85%[30]。以上人群试验及动物试验均表明，高磷膳食/饲粮升高血清磷和FGF23含量，血清磷含量与FGF23 mRNA表达量呈正相关，但是磷调控FGF23表达的具体机制目前尚不清楚。但也有研究认为FGF23含量不受磷含量的调控，血清磷含量在6 h内的急性改变不影响血清中完整的FGF23的含量[31]；而Rendenbach等[32]发现分别用含有1和4 mmol/L磷酸钠的培养基处理小鼠原代成骨细胞6 h，FGF23 mRNA的表达量没有改变，其中的原因可能是高磷处理的时间过短不足以引起FGF23表达的显著上调。
目前关于钙对FGF23调控方面的研究还有很多争议。切除5/6肾脏的大鼠血清FGF23含量与磷含量呈明显的正相关，与血清钙含量呈很弱的负相关[12]，而大鼠静脉注射钙剂60 min后，血清钙含量升高，但血清FGF23含量并没有显著变化[33]。相反，对原发性甲状旁腺功能亢进病人的研究中发现，血清中FGF23含量与钙含量呈正相关，与血清磷含量关系不大[17, 34]，但也有研究报道甲状旁腺切除后，血清钙含量下降到正常水平，但血清FGF23含量没有显著变化[34]。在基因敲除及野生型鼠研究中也发现，血清FGF23含量与钙含量也存在一定的正相关。Gcm-/-和Cyp27b1-/-小鼠血清FGF23含量与钙、1, 25(OH)2D3含量呈正相关，与血清磷含量无相关[35]。另外，用低钙饲粮饲喂野生型大鼠发现，血清FGF23含量与钙含量呈正相关，增加饲粮中的钙10 d，血清钙含量升高，同时血清FGF23含量也升高，而血清磷含量没有变化[36]。然而，在野生型、PTH敲除及PTH-钙敏感受体(CaSR)双敲除小鼠中又发现血清FGF23含量与磷、钙含量及钙磷乘积呈指数相关，相关系数(r)值分别为0.58、0.65、0.70[37]。出现以上颇有争议的结果可能与采用试验对象的差异以及钙、磷、PTH、FGF23、1, 25(OH)2D3在体内存在复杂的相互作用有关。钙对FGF23的调控是直接调控还是通过磷、PTH、1, 25(OH)2D3间接进行调控，还需要更深入、更全面的试验来证实。
3 FGF23在蛋鸡中的研究进展磷作为一种常量元素对家禽具有重要的生理功能，但是家禽养殖业中过多磷的排放也是环境磷污染的一个来源，而FGF23在哺乳动物中已经证明是一个重要的调节磷稳态的激素，因此，近年来在蛋鸡领域也开展了关于FGF23的相关研究。
3.1 蛋鸡FGF23蛋白的分子特征通过对蛋鸡FGF23基因测序及生物信息学分析发现，蛋鸡FGF23由254个氨基酸残基构成，氨基酸序列与人类、小鼠、斑马鱼的一致性分别是57%、58%、37%。蛋鸡FGF23的N端存在25个氨基酸残基构成的信号肽，在180RxxR183位置存在酶切位点[38]，据此推测，蛋鸡FGF23也是一个分泌性蛋白，在蛋鸡体内会被酶切成N端、C端2个片段。
3.2 蛋鸡FGF23表达的组织特异性在哺乳动物中，FGF23 mRNA在骨组织中表达量高于其他组织几十倍，而在肝脏中表达量极低[39-41]。通过实时荧光定量PCR检测发现，蛋鸡FGF23 mRNA在各组织中广泛分布，肝脏中表达量最高，其次为颅骨、胫骨、股骨、脑、脾脏、十二指肠、空肠、回肠中，心脏及肾脏中表达量相对较低[38]。可见蛋鸡FGF23的组织表达规律与哺乳动物有极大的差异。蛋鸡FGF23辅助受体α-Klotho的表达规律与哺乳动物的相似[38]，在肾脏中表达量高，由于蛋鸡FGF23也是分泌性蛋白，推测肾脏也是蛋鸡FGF23作用的一个靶器官。
3.3 蛋鸡FGF23表达的调控因素用高磷饲粮(0.80%的有效磷)和低磷饲粮(0.15%的有效磷)饲喂蛋鸡11 d，高磷饲粮显著升高了血清磷含量，但对血清钙含量没有显著影响，高磷饲粮还显著上调了胫骨、股骨及颅骨中FGF23 mRNA的表达量，但是对于肝脏中FGF23 mRNA的表达量没有显著影响[38]。这表明饲粮磷及血清磷含量可能调控蛋鸡骨组织中的FGF23 mRNA表达量，这与在哺乳动物中的研究结果一致。血清钙含量可能没有参与调控骨组织中FGF23 mRNA的表达量。另外，高磷饲粮没有改变蛋鸡肝脏中FGF23 mRNA的表达量，那么在蛋鸡肝脏中高表达的FGF23受哪些因素的调控以及FGF23在蛋鸡肝脏中发挥哪些功能，还需要深入的研究。
FGF23中和抗体可以降低慢性肾病小鼠血清FGF23、PTH含量，升高血清磷和1, 25(OH)2D3含量[42]。用FGF23的一段抗原肽免疫蛋鸡后，蛋鸡体内及其所产的蛋中含有FGF23中和抗体。蛋雏鸡获得母源FGF23中和抗体后，饲喂缺乏磷的饲粮并没有降低血清磷含量和骨灰分含量[43]，表明FGF23中和抗体可以降低动物对磷的需要量，而且FGF23中和抗体和饲粮中的植酸酶对饲喂低磷饲粮的蛋雏鸡存在累加效应[44]，升高了血清磷、1, 25(OH)2D3含量及胫跗骨的灰分含量[45]，这进一步说明FGF23中和抗体可以增加磷的利用。FGF23中和抗体还可以降低产蛋鸡血清FGF23含量，升高血清磷含量，降低磷的排泄[46]。以上在蛋鸡中利用FGF23中和抗体进行的试验，表明蛋鸡FGF23具有与哺乳动物FGF23相似的促进磷排泄的功能。另外，让人惊奇的是FGF23中和抗体还可以在不影响蛋品质的情况下提高蛋壳质量[47]，具体的机制还需要进一步研究。
4 小结与展望我国是家禽养殖的大国，家禽粪污中的磷对环境的污染不可忽视。FGF23是一个重要的调控磷代谢的激素。蛋鸡FGF23中和抗体不仅增加磷的利用、减少磷的排泄，而且还可以提高蛋壳品质，显示它具有一定的实际应用价值。钙、磷、维生素D、PTH不同程度调控哺乳动物FGF23的产生，而蛋鸡饲粮中的磷也可以调控蛋鸡骨组织中FGF23的表达，若通过调整饲料配方中的钙、磷、维生素D的含量，在不降低生产性能的情况下降低蛋鸡FGF23的产生，减少磷的排放，这将对于减少蛋鸡粪便中磷污染具有重要的意义。另外，FGF23在哺乳动物中主要由骨组织产生，而蛋鸡肝脏中FGF23 mRNA表达量最高，且不受饲粮中磷的调控，表明蛋鸡FGF23的表达具有物种特异性和组织特异性，这与哺乳动物FGF23的表达规律明显不同，所以确定蛋鸡不同组织中FGF23表达调控规律及其在不同组织中发挥的功能需要进一步研究，这对于系统、全面弄清FGF23在蛋鸡中的生理作用具有重要意义。
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