可卡因-安非他明转录调节肽(cocaine- and amphetamine-regulated transcript peptide，CART)是在神经中枢和神经内分泌组织表达的一种神经肽，主要在下丘脑、垂体、肠、肾上腺和胰腺中表达，在海马中也有少量表达。1980年，Spiess等^[1]发现了CART的存在，之后证实可卡因和安他非明可将其表达量提高4~5倍，因此将其命名为CART。进一步研究发现，CART主要由神经元产生，包装在大而密实的囊泡中，并存在于伏隔核突触后元件的神经末梢中^[2]。CART基因表达的前体将其加工切割为多个肽段，其中成熟的神经肽CART55~102广泛参与并调节机体众多生理过程，如摄食^[2]、体内能量代谢^[3]、机体应激反应^[4]、神经元保护作用^[5]、抗精神兴奋^[6]等，因而广受关注。

1 CART的相关功能研究 1.1 对摄食行为的调控

CART通常定位表达于调控动物摄食和体重的组织细胞部位^[7]。Hunter等^[8]向大鼠脑室内注入CART55~102活性片段，发现它能够显著地抑制正常和绝食大鼠的采食量，于是CART第1次作为内源性的饱感因子被提出。Kristensen等^[9]证实向脑内连续7或10 d注射中等至高剂量的CART，导致大鼠的摄食量呈剂量依赖性的方式下降。Tachibana等^[10]于2003年首次在家禽上开展CART与家禽采食量之间的关系研究，该研究发现CART能够显著降低因绝食或神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)诱导的肉鸡和蛋鸡摄食增加，这与CART在其他动物上的研究结果一致，表明CART是一种能普遍抑制动物摄食的厌食调节因子。同时，CART很可能在抑制动物采食量的同时，还影响动物的运动行为，特别是摄食行为^[11]。Vrang等^[12]通过观察大鼠30 min摄食期间的行为变化，发现在第3、4脑室内注入CART后能够显著降低其进食次数，由此表明，CART对动物摄食起着重要的调控作用。

1.2 对能量代谢的调控

大量研究显示，CART参与了动物机体能量代谢的调控。Kong等^[13]在2003年的研究发现，在慢性感冒过程中，脑内注射CART可以增加大鼠弓状核的产热效应，从而证实了CART与产热之间的密切关系。近年的研究发现，下丘脑特定的神经肽和多条神经肽信号传递通路共同调控能量代谢的平衡，它们是控制动物机体能量代谢的关键，例如，CART可通过抑制NPY诱导的摄食行为，调控动物机体的能量代谢^[14]；CART与阿片促黑素皮质激素原(proopiomelanocortin，POMC)协同参与调节NPY介导的能量代谢通路^[15]。另外，CART也在脂代谢中发挥重要的作用，糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)在动物脂代谢的调节中起着关键的作用，而在Stanley等^[16]的研究中发现，给肥胖模型的大鼠注射GCs可导致CART的表达量下降，由此表明，CART可能参与了GCs对动物机体脂代谢的调节，以平衡机体的能量状态。由于神经肽在中枢和外周神经系统有广泛的分布，通过多条途径调控能量代谢水平，因此在能量代谢调控中，与谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、单胺能或类胆碱能系统等^[17]相比较，神经肽能系统可能是更好的调控靶标。

1.3 对神经元的营养保护作用

CART在动物海马神经元的自然生长过程中发挥神经营养作用。它不仅可保护神经元，减少神经元的自然死亡^[18]，也参与雌激素的神经保护作用^[19]。研究发现，神经肽CART对脑缺血和再灌注引起的动物脑损伤或培养的氧和葡萄糖剥夺神经元具有保护作用^[20]。此外，上调的脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)可能介导了CART的神经营养作用^[21]。外源性CART依赖cAMP反应序列结合蛋白(cAMP-responsive element binding protein, CREB)促进了BDNF的转录、合成和分泌，而抑制氧和葡萄糖剥夺诱导的皮层神经元内质网应激和神经元凋亡, 从而起到保护神经元的作用。Bharne等^[22]也研究证实了CART在预防由神经损伤引发的有害影响中发挥作用，并促进轴突再生。

2 CART与氧化应激的关系

CART不仅在摄食、能量代谢和神经保护方面发挥作用，同时也参与了动物机体的氧化应激反应^[23]。GCs是动物机体应激反应过程产生的物质。有研究表明，大鼠和猴血液中CART水平与GCs水平呈正相关，并且也调节GCs的释放^[24]，由此可见，CART与GCs有着密切的关系，在调节应激反应中起着作用。吴彬等^[25]首次研究发现CART能够缓解兴奋性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)诱导的氧化应激反应，抑制海马神经元凋亡，提高神经元存活率。最近有研究显示，与对照组相比，氧化应激仔猪脑海马中神经肽CART基因mRNA表达水平显著下降^[26]。朱震寒^[27]的研究表明，CART可以稳定高糖氧剥夺大脑皮质神经元的线粒体膜电位，下调氧糖剥夺后活性氧(reactive oxygen species, ROS)含量的增加，降低线粒体解偶联蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)的表达量，显著提高氧糖剥夺神经元的存活率。研究发现APP/PS1小鼠的外源CART治疗可以阻止线粒体膜的去极化，并激发线粒体复合体Ⅰ和Ⅱ的活性，导致ATP水平的增加^[28]。CART处理之后的APP/PS1小鼠减少了ROS和4-羟基壬烯醛的含量，并减轻了氧化性DNA损伤。由此可见，CART在调控动物机体氧化应激，减少氧化应激造成的损伤中发挥重要的作用。CART不仅参与了对氧化应激神经元的调控，并且与线粒体有着密切的关系。

3 CART调控动物氧化应激的机制研究

尽管大量的研究显示CART在动物机体中具有重要的功能作用，但至今尚未见CART受体的相关报道，因此CART发挥作用的受体信号通路也就不得而知。氧化应激是引起动物细胞发生凋亡的重要原因。已有的研究结果表明，CART很可能通过以下几条途径参与对动物机体氧化应激的调节。

3.1 CART通过UCP2途径调节氧化应激

UCP2属于线粒体内膜阴离子转运体蛋白超家族成员。根据“解除生存”假说，UCP2可以通过呼吸链复合物使电子流动，使得线粒体泄漏的质子一部分返回基质，从而调节质子泵，阻止细胞凋亡^[29]。研究表明，UCP2可以减少ATP合成过程中产生的ROS，以此缓解线粒体氧化应激，保护细胞免于凋亡^[27]。Zhang等^[30]研究发现，CART能上调脂肪组织和骨骼肌中UCP2的表达水平，参与线粒体膜电位和解耦联氧化磷酸化的调节，抑制线粒体内ROS的产生，发挥保护细胞的作用。以上研究显示，CART可以通过对UCP2途径的调控来缓解氧化应激。

3.2 CART通过线粒体途径调节氧化应激

线粒体是氧化应激损伤的首要细胞器，同时线粒体也是调节细胞凋亡的主要途径。线粒体呼吸链复合体利用电子传递生成能量，是生理和病理状态下细胞内ROS的主要来源。线粒体既是产生氧自由基的主要场所，又是细胞能量供应和调控其凋亡的中心。氧化应激后线粒体介导的凋亡途径主要包括以下2个方面：1)促凋亡B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)家族蛋白的激活，释放凋亡蛋白如细胞色素C，细胞凋亡诱导因子引起细胞凋亡；2)氧化应激损伤线粒体复合物Ⅱ，加重氧化损伤^[31]。

3.2.1 CART通过Bcl-2家族蛋白调节氧化应激

氧化应激损伤能导致细胞凋亡，线粒体途径是调控细胞凋亡的重要的途径，其中促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白之间的平衡是关键^[32]。当游离的Bax与Bak或Bax相互作用时，外部线粒体膜上可能形成孔结构以释放细胞色素。如果Bax被Bcl-2取代，这种现象可以逆转。因此，改变Bcl-2/Bax是有效地抑制细胞凋亡的机制之一。已有研究表明，CART作为一种神经保护性肽，能够通过提高抗凋亡蛋白Bcl-2表达和抑制促凋亡蛋白Bax表达，抑制线粒体膜电位降低和ROS的增加，从而缓解氧化应激^[25]。在给予CART治疗的阿尔兹海默大鼠模型中，大鼠海马Bax表达水平降低并且Bcl-2表达水平升高，从而减弱了氧化应激损伤^[33]。

3.2.2 CART通过线粒体复合物Ⅱ调节氧化应激

Tsuda等^[34]的研究发现，在氧化应激状态下，苍蝇的线粒体复合物Ⅱ活性降低。线粒体复合体Ⅱ活性缺乏可以引起电子泄漏，导致ROS增加，氧化应激加剧，而研究发现CART能通过稳定线粒体膜电位、上调线粒体呼吸链复合物Ⅱ活性和mtDNA表达，从而发挥抗氧化作用，减轻缺血性脑损伤^[31]。由此可见，呼吸链复合物Ⅱ介导了CART对氧化应激的调控作用。

3.3 CART通过丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(MAPK)途径调节氧化应激

MAPK家族成员是连接细胞外刺激的重要信号组分，对氧化应激源产生反应，并在各种细胞功能中发挥关键作用。不可溶的β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积会引发氧化应激，导致神经调亡级联反应。有研究表明，细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)和p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38)这2条通路的激活会促进Aβ蛋白引发的氧化应激^[35]。而殷凯林^[36]的研究发现，CART可以下调氧化应激模型中c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)以及p38的磷酸化水平，从而缓解氧化应激损伤。

另外，ERK1/2的磷酸化对神经元起保护作用，可以减少神经元的损伤作用^[37]。在氧和葡萄糖剥夺诱导的神经元死亡和小鼠大脑中动脉闭塞模型中，发现添加CART孵育的神经元中ERK磷酸化水平增高，同时，敲除CART后或者用ERK拮抗剂预处理之后，神经元和小鼠大脑的损伤程度没有得到改善，由此表明，CART可以通过MAPK/ERK1/2信号通路在体内和体外保护大脑免受缺血和缺氧性损伤^[38]。

4 小结

CART广泛参与对动物机体各种生物学过程的调控，尤其在动物的采食、机体能量平衡、神经细胞的保护及应激调控方面发挥重要的作用。在动物的生产养殖过程中，各种应激都是无法避免的，动物机体也必然启动多层次调节和信号转导途径，以抵御强烈的应激源造成的氧化损伤。当前，伴随CART在动物应激调控体系研究中的日愈深入与完善，必将有助于应激调控靶标与调控手段的探索，也将为动物应激相关疾病的防治提供新的思路。