蛋氨酸是动物生长所需氨基酸中唯一含硫必需氨基酸，一方面作为动物体内蛋白质合成的原材料，另一方面作为活性甲基供体在甲基代谢中起重要作用[1-3]。肝脏是蛋氨酸代谢的主要场所，研究发现48%的蛋氨酸代谢均发生于肝脏中[4-5]。动物体内蛋氨酸代谢是多种营养素和酶参与的复杂的生物化学反应体系，饲粮中蛋氨酸缺乏和过量均会对动物的生长发育造成不良影响[6]，也必然会影响到动物体内蛋氨酸代谢。Emmert等[7]曾报道饲喂缺乏蛋氨酸的饲粮可显著增加肉鸡肝脏中甜菜碱-同型半胱氨酸S-甲基转移酶(BHMT)活性。同样，Park等[8]研究表明，采食蛋氨酸缺乏饲粮(含1.0 g/kg蛋氨酸)的大鼠肝脏中BHMT mRNA表达水平较对照组(饲粮含3.0 g/kg蛋氨酸)增加了4倍，差异显著。此外，饲粮中蛋氨酸过量往往会导致动物体内蛋氨酸代谢产物的堆积和转硫途径的加强。Finkelstein等[9]研究表明，随着饲粮蛋氨酸水平的升高(0.3%、1.0%、1.5%、2.0%和3.0%)，大鼠肝脏中蛋氨酸、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的含量升高，而肝脏中甜菜碱和丝氨酸含量显著降低。与此同时，体外模拟试验也表明，随饲粮蛋氨酸水平的升高，蛋氨酸代谢的转硫途径加强。Finkelstein等[10]给大鼠注射高剂量的蛋氨酸后发现，大鼠肝脏中SAM和SAH的含量迅速上升，而BHMT活性下降了43%，β-胱硫醚合成酶(β-CYST)活性增加了625%。然而，余东游等[11]与许梓荣等[12]分别通过研究断奶仔猪和肉仔鸡采食过量蛋氨酸的饲粮，结果发现过量的蛋氨酸并未对其肝脏中BHMT和β-CYST活性产生显著影响。羔羊培育是育肥羊的基础，也是羊业产业链的关键启程点，直接关系到成年后的生产性能和畜产品安全。然而，新生羔羊由于胃肠道发育不成熟而具有极大的可塑性，也极易受到环境因素变化(营养调控)的影响而改变其后期育肥性能的发挥。因此，饲粮中蛋氨酸水平的变化可能会影响羔羊肝脏和血清中甲基代谢相关指标，最终影响羔羊的健康生长。目前，蛋氨酸对动物肝脏中甲基代谢循环的影响多集中在以小鼠为模式动物进行研究，而以羔羊为模式动物进行的研究还未见报道。因此，本试验通过人为调控羔羊不同生长阶段饲粮中蛋氨酸水平，以研究蛋氨酸对羔羊肝脏及血清中蛋氨酸循环代谢产物含量和关键酶活性的变化规律，为羔羊营养参数研究和合理科学饲养提供理论依据。
1 材料与方法 1.1 试验时间和地点试验于2015年10月2日至2015年12月24日在山东省临清市润林牧业有限公司开展。
1.2 试验设计利用配对试验设计方法，选取平均体重(4.93±0.20) kg的12对7日龄断母乳新生湖羊双胞胎公羔，每对双胞胎羔羊分别分到2个组中，试验分2个阶段进行。第1阶段(8~56日龄)，2组羔羊分别补充[饲喂基础代乳粉+0.70%蛋氨酸、基础开食料+0.40%蛋氨酸，对照组(CON组)]和限制蛋氨酸[饲喂基础代乳粉、基础开食料，低蛋氨酸组(LM组)]，饲粮其余营养水平保持一致。第2阶段(57~84日龄)，2组羔羊停止饲喂基础代乳粉，继续饲喂相同的补充蛋氨酸饲粮(基础开食料+0.40%蛋氨酸)。整个试验期，保持CON组和LM组基础代乳粉和基础开食料的采食量相近。
1.3 试验饲粮试验用蛋氨酸规格：DL-蛋氨酸含量≥99%；干燥减重≤0.5%；砷含量≤0.002‰；重金属含量≤0.02‰；硫酸盐含量≤0.30%；氯化物含量≤0.20%；灼烧残渣含量≤0.5%；亚硝基铁氰化钠试验合格；硫酸铜试验合格。
基础开食料和基础代乳粉的营养水平分别参考我国《肉羊饲养标准》(NY/T 816—2004)[13]及发明专利ZL 02128844.5[14]所设定；同时，蛋氨酸水平分别参考Mirand等[15]和王波等[16]的试验结果所设定的。基础代乳粉营养水平与基础开食料组成及营养水平见表 1。
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表 1 基础代乳粉与基础开食料组成及营养水平(干物质基础) Table 1 Composition and nutrient levels of basal milk replacer and basal starter (DM basis) |
试验正式开始之前，用强力消毒灵溶液对整个圈舍进行全面的消毒，之后每周对所有栏位重复消毒1次。同时，试验开始时所有试验羔羊均进行正常的免疫程序。
所有试验羔羊在出生到7日龄随母哺乳，8日龄断母乳，人工饲喂基础代乳粉至56日龄；从8日龄开始补饲基础开食料，每天补饲2次，直到84日龄试验结束。另外，饲喂基础代乳粉时，8~14日龄每天饲喂4次，15~28日龄每天饲喂3次，29~56日龄每天饲喂2次。基础代乳粉的饲喂方法参照王波[16]报道中的方法进行，饲喂量根据试验过程中羔羊的健康状况进行适当的调整，以保证羔羊的正常生长。整个试验期，保持CON组和LM组基础代乳粉和基础开食料的采食量相近。同时，整个过程自由饮水。
1.5 测定指标和方法 1.5.1 饲粮营养成分含量基础代乳粉和基础开食料中营养成分测定方法：氨基酸含量使用A300全自动氨基酸分析仪测定；总能使用Parr-6400氧弹式量热仪测定；干物质、粗蛋白质、粗脂肪、粗灰分及钙、磷含量参考《饲料分析及饲料质量检测技术》[17]测定。
1.5.2 羔羊的采食量、体重及肝脏重每天准确记录基础开食料和基础代乳粉的饲喂量和剩料量，用以计算羔羊的采食量。分别在56和84日龄屠宰6对双胞胎羔羊，CON组和LM组各6只，屠宰前16 h禁食、禁水[18]，屠宰当日08:00称体重(即宰前活重)。试验羔羊经二氧化碳致晕后，颈静脉放血致死。之后剥皮并分离内脏，准确称量肝脏重并计算肝脏占宰前活重比例。之后，迅速将肝脏样品放入液氮中保存。
1.5.3 肝脏和血清中蛋氨酸循环代谢相关指标测定肝脏和血清中蛋氨酸循环代谢产物含量测定：分别检测蛋氨酸、SAM、SAH和同型半胱氨酸(Hcy)的含量，均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)中的双抗体一步夹心法进行检测，试剂盒均购自北京冬歌伟业生物科技有限公司。
肝脏中蛋氨酸循环代谢关键酶活性/含量测定：分别检测BHMT、甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)、甘氨酸-N-甲基转移酶(GNMT)和S-腺苷高半胱氨酸酶(AHCY)的活性，均采用ELISA中的双抗体一步夹心法进行检测，试剂盒均购自北京冬歌伟业生物科技有限公司。
1.6 数据处理试验数据经过Excel 2010初步整理后，使用SAS 9.2统计软件的Paired t-test程序进行配对t检验，以P < 0.05作为判断差异显著性的标准。
2 结果与分析 2.1 蛋氨酸水平对羔羊体重及肝脏重的影响蛋氨酸水平对羔羊体重及肝脏重的影响见表 2。在56日龄时LM组体重(即宰前活重)显著低于CON组(P < 0.05)，但84日龄时2组体重差异不显著(P>0.05)；在8~56日龄，LM组蛋氨酸摄入量显著低于CON组(P < 0.05)，而在肝脏重及其占宰前活重比例方面，2组羔羊在蛋氨酸限制期(8~56日龄)和恢复期(57~84日龄)均差异不显著(P>0.05)。
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表 2 蛋氨酸水平对羔羊体重及肝脏重的影响 Table 2 Effects of methionine level on body weight and liver weight of lambs |
蛋氨酸水平对羔羊肝脏中蛋氨酸循环代谢产物含量的影响见表 3。在56日龄，LM组羔羊肝脏中蛋氨酸循环代谢产物蛋氨酸的含量显著高于CON组(P < 0.05)，且LM组SAM/SAH值显著高于CON组(P < 0.05)；在84日龄，LM组的蛋氨酸循环代谢产物蛋氨酸、SAM和SAH的含量均显著低于CON组(P < 0.05)。
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表 3 蛋氨酸水平对羔羊肝脏中蛋氨酸循环代谢产物含量的影响 Table 3 Effects of methionine level on methionine cycle metabolite contents in liver of lambs |
蛋氨酸水平对羔羊肝脏中蛋氨酸循环代谢关键酶活性的影响见表 4。在56日龄，LM组羔羊肝脏中BHMT活性显著低于CON组(P < 0.05)外，2组间其他蛋氨酸代谢循环关键酶的活性均无显著差异(P>0.05)；在84日龄，LM组的蛋氨酸循环代谢关键酶BHMT、MAT和GNMT的活性均显著低于CON组(P < 0.05)。
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表 4 蛋氨酸水平对羔羊肝脏中蛋氨酸循环代谢关键酶活性的影响 Table 4 Effects of methionine level on key enzyme activities of methionine cycle metabolism in liver of lambs |
蛋氨酸水平对羔羊血清中蛋氨酸循环代谢产物含量的影响见表 5。在56和84日龄，LM组羔羊血清中蛋氨酸循环代谢产物蛋氨酸和SAM的含量均显著低于CON组(P < 0.05)，而2组在SAH和Hcy含量上均差异不显著(P>0.05)。
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表 5 蛋氨酸水平对羔羊血清中蛋氨酸循环代谢产物含量的影响 Table 5 Effects of methionine level on methionine cycle metabolite contents in serum of lambs |
蛋氨酸作为动物蛋白质合成不可缺少的必需氨基酸之一，具有提高动物生长性能、免疫力和抗氧化等多种生物学功能。Muhammad等[19]研究发现，饲粮中添加2 g/kg蛋氨酸可显著提高羔羊体重及饲料转化率。Abdelrahman等[20]曾报道，与对照组相比较，饲粮中添加2 g/d蛋氨酸可显著提高羔羊的平均日增重。本试验中，在56日龄时LM组羔羊的体重显著低于CON组；LM组通过28 d的蛋氨酸恢复期后，84日龄时2组羔羊的体重差异不显著。这说明蛋氨酸限制对羔羊前期生长有抑制作用，恢复蛋氨酸水平对羔羊体重有一定的补偿作用。同样，刘小刚[21]通过研究饲粮不同能氮营养水平营养限制及补偿对羔羊生长发育的影响，结果发现营养水平限制后通过营养补偿羔羊生长有一定程度恢复。另外，内脏器官发育状况对于动物生长发育和新陈代谢具有重要作用，虽然内脏器官仅占到总体重的6%~10%，但却占有机体总蛋白质合成和氧消耗的40%~50%[22-23]。王波等[16]曾报道，低蛋白质水平饲粮限制了早期断奶羔羊肝脏重量的增加，经过饲喂30 d正常蛋白质水平饲粮，结果发现羔羊肝脏重量仍达不到正常羔羊水平。Carew等[24]研究发现，与对照组(含0.5%蛋氨酸)相比，饲粮含0.3%和0.2%蛋氨酸组的肉鸡肝脏重量显著降低，而饲粮含0.4%蛋氨酸组则无显著变化。然而，本试验结果发现蛋氨酸限制期和蛋氨酸恢复期2组羔羊在肝脏重及其占宰前活重比例方面均差异不显著，与上述试验结果不同，这可能是由于饲粮中蛋氨酸水平还没达到对羔羊肝脏重量产生影响的水平，还可能是由试验动物的品种、饲粮组成、动物生长发育生理状况及限制期与补偿期时间长短不一致等因素引起的[25]。
除了合成蛋白质，蛋氨酸还可作为重要的甲基供体调控动物机体代谢反应[26-29]。Mato等[5]研究表明，动物中85%的甲基化反应和48%的蛋氨酸代谢均在肝脏中进行。肝脏中的蛋氨酸代谢可以分为转甲基作用(TM)、再甲基作用(RM)和转硫作用(TS)3个部分[30]。其中，TM包括3个步骤，首先蛋氨酸在MAT的催化下生成SAM；其次，SAM的甲基是高度活化的，在甲基转移酶的催化作用下，将甲基转移给各种甲基受体(胆碱、DNA和RNA等)，自身生成SAH。研究表明，经蛋氨酸循环转化成的SAM是体内重要的活性甲基供体[31]，SAH是许多甲基转移酶的强抑制剂，高含量的SAH会抑制SAM提供甲基的过程，SAM/SAH值是反映甲基提供能力的重要指标[32]。另外，SAH在AHCY可进一步水解为Hcy，这是一个可逆的过程。Hcy作为重要的蛋氨酸代谢中间产物，有2条代谢途径，即RM和TS。RM途径是通过BHMT和5-甲基四氢叶酸高半胱氨酸甲基转移酶(MS)催化的酶促反应再甲基化生成蛋氨酸。正常情况下，约有50%的Hcy通过RM途径再生成蛋氨酸。TS途径是Hcy在硫脒酶等的作用下生成半胱氨酸。研究发现TM和RM构成了体内绝大多数细胞中的蛋氨酸循环，而TS仅分布于部分组织器官内，包括肝脏、肾脏、肠道和胰腺[33]。总之，动物体内的蛋氨酸代谢循环是多种酶参与的、复杂的生物化学反应体系。
本试验发现蛋氨酸缺乏会导致肝脏中蛋氨酸含量升高，且LM组肝脏中SAM/SAH值显著高于CON组，说明蛋氨酸缺乏降低了甲基供应能力。同样，秦善春等[32]通过研究叶酸对小鼠甲基代谢的影响，结果发现叶酸缺乏可降低SAM/SAH值，导致体内甲基供体水平下降，最终影响小鼠正常甲基代谢。Aissa等[34]研究发现，饲喂缺乏蛋氨酸饲粮的小鼠肝脏中蛋氨酸含量显著高于补充组。同样，Park等[8]曾经报道，饲粮缺乏蛋氨酸时，大鼠、肉仔鸡和断奶仔猪肝脏中BHMT的活性会显著升高，BHMT活性增强意味着Hcy再甲基化途径增强，生成更多的蛋氨酸。本试验中蛋氨酸缺乏组肝脏BHMT活性降低，而肝脏蛋氨酸含量却升高，这可能与蛋氨酸代谢存在的补救途径有关(也称5-甲基腺苷循环)。Espe等[35]研究发现，限制饲粮中蛋氨酸水平可显著降低大西洋鲑血清和肌肉中蛋氨酸含量，却对肝脏中蛋氨酸含量无显著影响。另外，本试验中蛋氨酸缺乏会导致羔羊血清中蛋氨酸和SAM含量降低。相反，秦善春等[32]研究发现叶酸缺乏会导致小鼠血清中SAM、SAH和Hcy的含量升高。上述研究结果不同可能是由试验所使用的甲基供体及动物品种不同造成的。在蛋氨酸补偿阶段，LM组羔羊肝脏中蛋氨酸、SAM和SAH含量均显著低于CON组，血清中蛋氨酸和SAM含量显著低于CON组。然而，Finkelstein等[10]曾报道，体外给大鼠注射高剂量的蛋氨酸后大鼠肝脏中SAM和SAH的含量迅速升高。本试验结果与其不一致，这可能是由于蛋氨酸的剂量和饲养环境等因素不同造成的。因此，本试验前期因蛋氨酸缺乏限制了部分代谢产物的生产，通过后期补偿蛋氨酸仍未得到改善。
BHMT、MAT、GNMT和AHCY作为蛋氨酸循环代谢关键酶，对于维持动物机体蛋氨酸循环代谢平衡具有重要作用[36]。Park等[8, 37-38]报道，饲粮缺乏蛋氨酸时可显著增加肝脏中BHMT活性，最终生成更多蛋氨酸。同样，Lambert等[39]研究发现饲粮中添加蛋氨酸对青年牛肝脏中SAM和SAH含量没有显著影响，但随饲粮蛋氨酸水平的增加肝脏中蛋氨酸合成酶活性显著降低。本试验研究表明，蛋氨酸缺乏会显著降低羔羊肝脏中BHMT活性。而本试验检测肝脏蛋氨酸循环代谢产物时却发现蛋氨酸缺乏显著增加了肝脏中蛋氨酸含量，这说明LM组羔羊肝脏中单位含量的BHMT的活性高于CON组。另外，Hcy作为重要的代谢中间产物，LM组羔羊肝脏中是BHMT可能通过增加Hcy向蛋氨酸转化的循环次数，最终提高蛋氨酸含量；或者CON组羔羊肝脏中Hcy发生不可逆反应生成胱硫醚，并进一步生成半胱氨酸，而半胱氨酸并不能转化为蛋氨酸，仅能部分取代用于转巯基途径的蛋氨酸[36]。BHMT主要与再甲基化合成蛋氨酸及其甲基供体的循环利用有关，而β-胱硫醚合酶(CβS)主要与蛋氨酸转巯基降解及其他含硫生物活性物质的合成有关。因此，Hcy作为BHMT和CβS酶促反应的共同底物，其在RS和TS途径之间的分配是蛋氨酸循环代谢的重要调控点。Selhub等[31]曾报道，饲喂大鼠低蛋白质水平饲粮时肝脏中CβS活性降低，BHMT促进Hcy再甲基化的反应增强，表明再甲基化和转巯基过程之间的竞争是大鼠蛋氨酸代谢的主要调控机制。据此推测，饲粮中蛋氨酸含量高时，肝脏中Hcy的TS大于RS，导致肝脏蛋氨酸含量降低，但具体的调控机制有待进一步研究。经过28 d的蛋氨酸补偿后，LM组羔羊肝脏中BHMT、MAT和GNMT的活性均显著低于CON组。Barak等[40]曾报道，体外注射过量的蛋氨酸或Hcy后，可以显著增加肝脏中BHMT的活性。Finkelstein等[41]研究发现，当提高饲粮蛋白质水平或者降低/增加蛋氨酸水平时，均能显著增加肝脏中BHMT活性。据此推测，羔羊饲喂低或高蛋氨酸水平饲粮时，虽均能提高肝脏中BHMT的活性，但在前期蛋氨酸限制阶段，低蛋氨酸水平对肝脏中BHMT活性影响效应较高蛋氨酸水平先表现出来；在本试验前期蛋氨酸缺乏限制了蛋氨酸循环代谢关键酶活性的增加，通过后期补偿蛋氨酸仍未得到改善。
4 结论由此可见，饲粮中低蛋氨酸水平虽显著降低了羔羊肝脏中BHMT活性及血清中蛋氨酸和SAM含量，却激发了肝脏中蛋氨酸的生成，同时显著影响到肝脏SAM/SAH值，使体内甲基供体水平下降，影响羔羊正常甲基代谢；恢复饲粮蛋氨酸水平后，肝脏及血清中蛋氨酸循环代谢相关指标等表观性状未能完全随蛋氨酸的补充而恢复。
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