2. 昆明翔昊科技有限公司, 昆明 650204
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植物多酚(plant polyphenol，PP)别名鞣质、植物单宁，为多羟基化合物的总称，广泛存在于植物的果、叶、花、根和皮中，特别是在茶叶、红酒、咖啡、姜和辣椒中含量尤为丰富。人们对PP的认识最初始于将动物皮与某些植物在水中浸泡一定时间后便能制成革，是植物的“涩性”物质成就了革的特性。直到18世纪末，人们才真正认识了这种“涩性”物质，并将这种“涩性”物质定义为“单宁”。1962年，Swain等[1]进一步将“单宁”定义为分子质量在500~3 000 u，且能沉淀蛋白质、生物碱以及明胶的水溶性酚类化合物。随后的研究也表明，不论从生物、药学和化学方面，还是从应用领域等来看，这类“涩性”物质的有效成分不仅仅只是上述定义中的“单宁”。1981年，Haslam等[2]提出了“PP”的概念，是除单宁外还包括与单宁有生源关系的化合物。然而这个定义仍然不够准确，2011年，Quideau等[3]对PP进行了重新定义，认为“多酚”属于植物中的次生代谢产物，是主要通过莽草酸和苯丙烷途径合成，其结构中含有1个及以上酚环，且基本结构中不含任何氮官能团的一类酚类化合物。
1 PP的分类及结构特征PP类化合物具有一个共同的结构特征，即以苯酚为基本构架，且以苯环的多羟基取代为特征。PP根据碳链可分为简单酚类(C6)、苯醌(C6)、酚酸类(C6—C1)、苯乙酮(C6—C2)、苯乙酸(C6—C2)、羟基肉桂酸(C6—C3)、苯丙烯(C6—C3)、香豆素类和异香豆素类(C6—C3)、色酮(C6—C3)、萘醌类(C6—C4)、氧杂蒽酮类(C6—C1—C6)、芪类(C6—C2—C6)、蒽醌类(C6—C2—C6)、黄酮类(C6—C3—C6)、木质素[(C6—C3)n]、木脂素和新木脂素[(C6—C3)2]。目前研究最多的是黄酮类(flavonoids)、酚酸类(phenolic acids)、木脂素类(lignans)、芪类(stilbenes)、花青素(anthocyanins)及查尔酮(chalcones)(图 1)。其中，生物学功能研究较为清楚的PP包括绿茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate, EGCG)、葡萄中的白藜芦醇(resveratrol)、辣椒中的辣椒素(capsaicin)、姜黄中的姜黄素(curcumin)、大豆中的染料木黄酮(genistein)、咖啡中的咖啡酸(caffeic acid)以及姜中的姜辣素(gingerol)等[4]，它们的生物学功能也已进行了系统详实的研究。
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Polyphenols：多酚；Phenolic acids：酚酸类；Lignans：木脂素类；Chalcones：查尔酮；Flavonoids：黄酮类；Anthocyanins：花青素；Stilbenes：芪类；Flavonols：黄酮醇类；Flavanols：黄烷醇；Flavones：黄酮；Gallic acid：没食子酸；Caffeic acid：咖啡酸；Hydroxytyrosol：羟基酪醇；Tyrosol：酪醇；Secoisolariciresinol：开环异落叶松脂素；Phloridzin：根皮苷；Apigenin：芹菜素；Catechin：儿茶素；Quercetin：槲皮素；Delphinidin：飞燕草素；Resveratrol：白藜芦醇。 A环和B环为芳香环，C环为吡喃环。A and B rings were aromatic rings, and C ring was a pyranoid ring. 图 1 典型多酚类化合物的化学结构 Fig. 1 Chemical structure of typical polyphenols |
植物酚类种类繁多，其酚羟基中邻位酚羟基极易被氧化，对活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)等自由基具有很强的捕捉能力，这使得PP可以清除自由基和淬灭ROS，具有较强的抗氧化能力[6-8]。近几年，国内外学者对PP的抗氧化机制进行了深入的探讨，认为PP通过核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor 2, Nrf2)-抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)信号通路发挥抗氧化作用。Nrf2是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)调控，Nrf2通过与ARE相互作用调节抗氧化蛋白基因，如B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、抗氧化酶[血红素氧合酶-1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)和γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶(γ-GCS)等]和Ⅱ相解毒酶[超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、过氧化氢酶(CAT)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)]的表达，增强细胞抗氧化应激能力[9]。Wang等[10]指出，Nrf2-ARE是机体内最重要的内源性抗氧化信号通路，目前已证实白藜芦醇、茶多酚、原花青素、槲皮素及姜黄素等可通过Nrf2-ARE通路调节细胞内信号转导分子的活性，增强抗氧化基因或蛋白的表达而发挥抗氧化作用[11]。白藜芦醇能促进Keapl蛋白降解，激活Keapl-Nrf2-ARE信号通路，调控抗氧化蛋白和酶的表达，增强细胞抗氧化应激的能力。在鹌鹑上的研究表明，白藜芦醇通过调节肝热休克蛋白(heat shock protein, Hsp)和核转录因子-κB(NF-κB)减轻热应激对肝细胞氧化应激损伤，且随着白藜芦醇的增加，鹌鹑的采食量、产蛋量、肝脏抗氧化酶(SOD、CAT和GSH-Px)活性及Nrf2表达显著增加，而肝脏丙二醛(MDA)含量以及Hsp70、Hsp90、NF-κB的表达量显著下降[12]。表儿茶素可能通过细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinase, ERKl/2)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase, AKT)信号将Nrf2通路激活，对HO-1和锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的表达进行诱导，从而提高细胞抗氧化应激能力[13]。EGCG通过AKT和ERK1/2信号途径，激活Nrf2通路，诱导HO-1和MnSOD的表达发挥抗氧化作用；槲皮素主要通过调控环氧酶2(cyclo-oxygen-ase 2, COX-2)、NF-κB及Nrf2的表达，降低ROS的产生而发挥抗氧化作用[14]；而姜黄素则通过诱导Nrf2蛋白的表达和抑制MCF-7细胞的增殖，从而抑制瓣状核酸内切酶1(flap endonuclease 1, FEN1)的表达来提高机体的抗氧化水平[14-16]。葡萄籽原花青素(grape seed procyanidins, GSPs)通过下调Nrf2、NQO1和HO-1的表达，提高Keapl mRNA量以减轻ROS对仔猪肝脏Nrf2信号通路的影响，同时，GSPs减缓内质网应激相关分子G蛋白偶联受体78(GRP78) mRNA表达量，抑制氧化应激诱导的X-box-结合蛋白-1(XBP-1)、激活转录因子6(ATF6)、蛋白二硫化物异构酶A4(PDIA4)和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP) mRNA表达上调，表明添加GSPs能够显著提高氧化应激仔猪血清和肝脏抗氧化能力，缓解ROS对肝脏的氧化损伤，降低肝炎症反应，最终保护肝脏[17]。以上研究表明，PP主要通过Nrf2-ARE途径发挥抗氧化作用，Nrf2-ARE是机体最重要的内源性抗氧化信号通路，但不同来源PP结构上的差异对Nrf2-ARE信号通路介导的抗氧化机制存在差异，这方面还亟待更加精确深入的研究。
2.2 抗肿瘤PP可以通过影响肿瘤细胞信号传导[18]、诱导肿瘤细胞分化与凋亡[19]、调控相关酶活性与肿瘤细胞周期[20]、抑制肿瘤细胞增殖[21]等多种途径抗肿瘤。目前研究最多的是PP通过磷脂酰肌醇-3激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K-AKT)、Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路发挥抗肿瘤作用，目前已证实EGCG、白藜芦醇、染料木黄酮、茶多酚及花青素等PP通过上述途径发挥作用。EGCG通过PI3K-AKT信号通路，下调COX-2，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3和caspase-9，诱导肝癌细胞凋亡，抑制基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的活性，促进B淋巴瘤细胞凋亡，下调PI3K、AKT/NF-κB的表达水平，使肝癌细胞SMMC7721在S期停滞[22-24]。白藜芦醇通过抑制PI3K-AKT-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，下调p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)和4E结合蛋白1(4E-BP1)的磷酸化，同时激活caspase-3，增加细胞周期蛋白D1表达水平，下调MMP-2表达，从而抑制人慢性粒细胞白血病K562细胞的增殖，并阻止恶性胶质瘤起始细胞(glioblastoma initiating cells, GICs)的侵袭和转移[25-27]。PP还可以通过Wnt/β-catenin信号通路抑制肿瘤，染料木黄酮可上调糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的表达，并促进其与β-catenin结合，使β-catenin磷酸化，从而抑制前列腺癌的生长[28-29]。此外，PP介导的MAPK通路已引起国内外学者的广泛兴趣，MAPK信号通路主要有ERK1/2、Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、p38途径和细胞外信号调节激酶5(extracellular regulated protein kinases 5, ERK5)等4条途径。MAPK信号通路是调节肿瘤细胞生物学过程至关重要的途径，PP介导MAPK信号通路对肿瘤细胞的调控已成为国内外研究的热点。茶多酚、白藜芦醇、花青素、根皮素及姜黄素等通过MAPK信号通路抑制肿瘤细胞增殖主要通过ERK1/2、JNK及p38等途径，而花青素则主要通过JNK和p38途径[30]。以上研究表明，PP主要通过PI3K-AKT、Wnt/β-catenin及MAPK等信号通路抗肿瘤，但PP由于其来源和结构不同，其作用的信号通路不尽相同，需进一步深入研究PP抗肿瘤作用机制，为PP开发成抗肿瘤药物提供理论依据。
2.3 降血脂和降血糖PP也具有降血脂的功效，目前发现石榴多酚、茶多酚、葡萄多酚、苹果多酚和山楂多酚等都具有降血脂作用，其机制可能是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)和脂肪酸合成酶(FAS)的活性，激活肝脏X受体α(LXRα)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ和PPARα以及低密度脂蛋白(LDL)受体，增加胆汁酸分泌，减少胆固醇吸收，增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等途径。Chakraborty等[31]研究表明，6-姜酚能通过调节胰腺对胰岛素的分泌，保护砷引起的高血糖症和氧化压力，从而调节小鼠肝脏胰岛素的反应度。Singh等[32]通过连续12 d给小鼠饲喂6-姜酚后，小鼠空腹血糖显著降低，葡萄糖耐受性升高，血浆甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、胰岛素(insulin)、LDL-C和游离脂肪酸(FFA)等含量降低，证明6-姜酚具有抗高血糖和降血脂的作用。苹果树枝提取物对糖尿病小鼠有良好的降血糖作用，给药1周后能够显著降低血液中TG含量，加快小鼠体内葡萄糖的代谢，从而增加糖耐受量[33]。茶多酚能够降低肉鸡血清TG、TC和LDL-C含量，显著下调脂肪代谢相关基因的表达，而上调脂肪运输与分解代谢相关基因的表达，如肝中的肉碱棕榈酰基转移酶-Ⅰ(CPT-Ⅰ)、酰基辅酶A氧化酶1(ACOX1)和PPARα，腹部脂肪组织中的甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase, ATGL)以及骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶(1ipoprotein lipase, LPL)[34]。给大鼠饲喂2%葡萄多酚单体的花青素聚合物后，发现其体内胆汁酸和中性甾醇分泌增加，葡萄多酚降胆固醇机制可能是增加粪便胆汁酸，减少胆固醇吸收[35]，这与饲喂葡萄提取物后控制胆汁酸合成的关键酶(CYP7A1)表达上调相一致，葡萄多酚可能通过调节LDL受体从而降低胆固醇[36]。近几年来，国内外对PP降血脂报道逐年增多，PP主要通过抑制HMG-CoA和FAS，激活LXRα、PPARγ和PPARα及LDL受体来增加胆汁酸分泌，减少胆固醇吸收，增加LDL-C等途径降血脂，但PP种类繁多，其作用机制还有待于进一步研究。
2.4 抗肥胖PP的抗肥胖是近年来研究的一个热点，目前PP预防和治疗肥胖症以及在抗肥胖机理方面进行了深入的研究[37]。PP主要通过调节机体代谢酶活性、刺激产热、调节生理信号及调节肠道微生物菌群等途径抗肥胖[38]。Liu等[38]用青皮竹多酚类化合物进行体内试验发现，其多酚类化合物对饲喂高脂饲粮的大鼠具有明显抑制肥胖作用。比较白茶、绿茶和红茶对胰脂肪酶的体外抑制能力的研究表明，白茶对胰脂肪酶的体外抑制效果最佳，绿茶次之，质谱分析结果表明，茶叶中的小木麻黄素(strictinin)在体外抑制胰脂肪酶的过程中可能起了关键作用，而多酚之间的协同作用也不容忽视，未来应该加强此方面的研究[39-40]。对绿茶提取物的研究表明，绿茶提取物显著增加了24 h内的能量消耗和脂肪氧化，并在24 h内使尿去甲肾上腺素分泌增高，这与体外研究的结果相一致，绿茶提取物可能通过增加并延长交感神经刺激产热，使体脂及脏器周围脂肪沉积减少，儿茶素多酚和咖啡因协同作用促进去甲肾上素的释放，从而起到抗肥胖作用[41]。而姜黄素则主要通过抑制MAPK的磷酸化作用，并在分化过程中与Wnt/β-catenin成剂量、时效关系，Wnt信号途径参与了姜黄素抑制脂肪生成，降低了脂肪细胞的活性而抗肥胖[42]。葡萄籽多酚则通过对PPARγ的表达调控起到抗肥胖的作用[43]。此外，许多研究证实，肠道微生物与肥胖之间存在一定的关联，通过调节肠道微生物来控制体重或抗肥胖成为可能，但其中的机制仍不清楚[44]。PP可能通过调节肠道微生物的种类和数量来调控体重，肠道微生物中以肠道多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)与机体肥胖关系密切，多形拟杆菌通过促进多糖的消化吸收，抑制引发禁食脂肪细胞因子的产生而导致脂肪积累，从而引起肥胖[45]。目前，国内外学者已经从植物中筛选了具有抗肥胖的PP，但上述研究大多在体外完成，体内试验的研究仍然不够完善或缺乏数据。随着技术手段的不断改进以及PP来源广泛且安全性较高的优势，PP的抗肥胖研究将成为今后的研究热点之一，尤其是PP通过调控肠道微生物发挥抗肥胖的相关机制。
2.5 抗炎炎症由多种细胞因子调控，包括炎性细胞因子和促炎细胞因子，炎性细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫和生理活动的关键因素，而促炎细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-8和IL-1β等，促炎细胞因子主要负责对病原体应答，从而激活机体免疫系统，消灭入侵者，而抗炎细胞因子作用是促进恢复机体正常状态，从而保持机体稳态[46]。近年来的研究证实了PP具有抗炎特性，其可能通过抑制促炎细胞因子、膜表面糖蛋白、氧自由基的表达影响NF-κB及MAPK通路介导一氧化氮(NO)、COX-2的表达等发挥抗炎作用[4]。白藜芦醇的抗炎作用不依赖于肾上腺的存在，可能与其抑制前列腺素E2(PGE2)、NO等炎症介质产生及增强清除氧自由基、抗脂质过氧化能力有关[47]。蓝莓花青素可显著抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的炎症相关基因mRNA的表达，此外，蓝莓花青素通过抑制相关炎症蛋白COX-2和NF-κB p65表达而具有明显的抗炎作用，结果表明蓝莓花青素通过NF-κB通路来发挥抗炎作用[48]。Lajili等[49]研究表明，红藻酚类化合物粗提物与乙醇提取物对大鼠TNF-α分泌有显著的抑制作用，表明红藻乙醇提取物对大鼠有明显的镇痛效果，同时也减轻了对胃的损伤。Zhang等[50]等研究发现，熟绿扁豆(Lens culinaris)多酚对促炎细胞因子COX-2、IL-1β、IL-6和TNF-α具有显著的抑制作用，其抗炎能力与其摄入总酚的量呈正相关。在小鼠上的研究表明，粗叶榕树根(Ficus hirta Vahl.)多酚提取物对脂多糖诱导NO的产生表现出明显的抑制作用，结果表明，酚类物质可能是小鼠毛发抗炎的主要活性物质[51]。综上研究表明，PP通过减少促炎细胞因子表达和增强抗炎细胞因子表达发挥抗炎作用，其作用机制还有待于进一步的研究。
2.6 其他作用PP也具有较强的抗菌作用，其机制可能是通过改变细菌细胞膜的通透性、抑制细菌DNA旋转酶的活性、影响细菌能量代谢、堵塞外膜孔蛋白等方面抑制细菌的生长和繁殖[52-54]，有研究发现PP可能只留在细菌表面与外膜蛋白相互作用，而并没有进入细胞内部，其主要通过堵塞外膜孔蛋白使葡萄糖等亲水小分子运输受阻，进而影响细胞正常生长，最终导致细胞死亡[55]。PP的酚羟基可有利于多酚通过细胞膜发挥作用，并增强其对细菌细胞膜结构和功能的干扰，破坏细细菌胞膜完整性[56]。此外，PP通过调控肺成纤维细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smad信号通路，并抑制TGF-β1活化肺成纤维细胞的作用而保护呼吸系统[57]，还对脑组织及神经功能起保护作用等功效[58-59]。
3 PP在家禽生产中的应用目前茶多酚、白藜芦醇、苹果多酚、葡萄多酚和槲皮素等已在家禽生产中的应用进行了初步的探讨。添加富含槲皮素的李子粉(11.8~23.7 mg/kg)，可显著降低肉鸡粪便中的卵母细胞的脱落数量，显著增加脾细胞增殖，上调感染堆型艾美耳球虫(Eimeria acervulina)鸡IL-15和干扰素mRNA的表达[60]。Sohaib等[61]研究表明，槲皮素可提高肉鸡肌肉的氧化稳定性，改善肉的质地、色泽和感官特性，并降低肌肉脂类的氧化降解，提高消费者对肉的接受程度。在蛋鸡上的研究也证实，槲皮素和茶多酚通过调节肝脏SOD活性和肠道微生物菌来改善机体生产性能和抗氧化功能[62-63]。此外，近年来有研究者也探讨了茶多酚和白藜芦醇对家禽的生物学机制和相关信号通路。添加茶多酚显著降低了肉鸡血清TG和LDL-C含量，显著抑制肝脏脂肪合成相关基因如FAS、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)和固醇调节元件结合蛋白-1C(SREBP-1C)的表达，提高脂肪酸β氧化限速酶的活性，激活AMPK/ACC通路，增加肉鸡脂肪酸氧化，降低脂肪合成[64]。采用小干扰RNA(siRNA)干扰法分别干扰了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性去乙酰化酶(Sirt1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)基因，结果表明，白藜芦醇对鸡肌肉代谢的相关因子具有调节作用，其影响肌肉发育和代谢可能是通过白藜芦醇-Sirt1-PGC-1α-线粒体转录因子A(mtTFA)信号通路[65]。叶舒[66]研究了白藜芦醇对海兰褐蛋鸡脂肪肝出血综合征的调控作用，结果表明，白藜芦醇能增强蛋鸡抗氧化酶活性，通过激活Nrf2-ARE信号通路和抑制NF-κB信号通路起到缓解肝脏氧化损伤及炎性损伤，表明白藜芦醇具有保护肝脏的功效。以上研究表明，虽然关于PP对家禽生产性能、抗氧化、调节脂代谢、肠道微生态和抗炎等作用的报道较多，但其深层次作用机理、相关信号通路尚不明确，还有待进一步的探索和研究，最终为开发植物源性饲料添加提供科学依据。
4 小结PP作为一类天然、安全的生物活性物质受到广泛的关注，其未来的研究前景十分广阔。PP具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗肥胖、降血脂和抗菌等功效，还具有保护肝、呼吸系统、脑组织及神经组织等功效。由于PP的结构和来源不同，其在机体内所起的生物学功能不尽相同，因此，还需深入研究PP的生物学机制，为进一步挖掘植物源活性物质，开发PP类药物提供科学依据。此外，PP的研究目前主要集中于人医方面，有关PP在家禽、猪、牛羊和水产等动物体内的抗氧化、抗炎、抗菌及调控机体免疫和肠道微生物方面的机制报道较少。而营养基因组学的发展为深入探索食物中的活性物质与动物健康关系提供了可能，营养基因组学的研究主要集中在营养或植物活性物质对基因表达的作用上，是营养学研究的一个前沿热点。今后应将营养基因组学与蛋白质组学、代谢组学、转录组学等组学技术相结合，从基因和蛋白质表达水平上系统研究PP对家禽生物学机制和相关信号通路，通过营养干预措施保障人和动物健康、减少抗菌素使用，为生产优质家禽产品提供理论依据。
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