连翘[Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl]，木樨科，连翘属，为具有上千年历史的传统中药，其果实和叶子用水和有机溶剂等经物理方法可提纯出连翘提取物[Forsythia suspensa extract(FSE)]，广泛运用于生产生活中[1]。FSE为苦味，具有轻微的寒冷性质，其主要生物活性成分为苯乙醇苷、木脂素和黄酮醇[2-3]，如连翘苷、连翘苷元、松脂醇和连翘酯苷(forsythiaside，分子式为C29H38O10)等类挥发性成分。连翘苷的相对分子质量为534.56；连翘苷元又称连翘脂素，是木脂素类化合物单体；松脂醇为无色稠厚液体，有紫丁香花的香气。这些组分均具有较强的自由基清除能力，可用于清热解毒、消肿散结。连翘的“清热”作用基于其含有的木脂素和苯乙醇苷的抗炎和抗氧化性能。木脂素含有大量酚基(包括连翘苷和连翘兰)，可减少高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的脂质过氧化，在体外还可抑制Cu2+诱导的脂质过氧化反应，且比维生素C的作用时间更久[4]。连翘的“解毒”功能源于其含有的苯乙醇苷的作用。苯乙醇苷是由苯乙醇和糖(β-葡萄糖)通过酯键或糖苷键组合形成的，具有抗炎、抗菌、抗病毒和增强免疫力的作用[5]。FSE被广泛用于治疗急性肾炎、咽炎、发热性丹毒、溃疡、扁桃体炎、淋病和预防急性呼吸综合征[6-7]。大约有114种中药制剂含有FSE，如双黄连口服液、银翘解毒片、芩连片和牛黄上清片等[1]。
连翘广泛分布于东亚地区(中国、韩国和日本)。在中国，连翘在河南、河北、山东、山西、安徽、江苏、陕西、四川和湖北等地区广泛分布。根据不同的收获时间，连翘又可分为青翘和老翘，开始成熟的绿色果实为青翘，而完全成熟的黄色果实为老翘。与老翘相比，青翘的连翘酯苷、山萸苷、芦丁、二苯乙烯酮、没食子酸和绿原酸含量较高，炔醇、β-葡萄糖和S-悬浮素甲醚的含量较低[8]；青翘中木酚素和苯乙醇苷的含量高于老翘，因而其抗氧化能力较强，在中医方剂中使用频率较高[9]。
1 连翘酯苷从FSE中可分离得到一种淡黄色的苯乙醇糖苷-连翘酯苷。研究表明，连翘酯苷在中性和酸性(pH为4.03)环境中较为稳定，但在pH为9.40的碱性环境和高温环境中极不稳定，分解后的终产物为L-鼠李糖、咖啡酸、D-葡萄糖和一次级苷[10]。
连翘酯苷A(分子式为C29H36O15，相对分子质量为624.59)(图 1)和连翘酯苷B(分子式为C34H44O19，相对分子质量为756.7)为连翘酯苷的主要存在形式。连翘酯苷A是连翘中含量最高的苯乙醇苷(约为8%)，常常被作为评价连翘的重要质量指标[11]，其具体的化学组成为咖啡酸(C9H8O4)、羟基酪醇(C8H10O3)和葡萄糖，具有较强的抗氧化、抗菌和抗病毒活性[12]。连翘酯苷A在连翘的叶子中含量最高，其次为果实、果梗和枝梗，其在生物体内的主要吸收方式为被动扩散，口服生物利用度约为0.5%[13-14]。连翘酯苷B也是从连翘的叶子中分离出来的一种苯乙醇糖苷，具有较强的抗氧化[15]、抗菌[16]、缓解脂质过氧化[17]、保护心脏和神经系统等作用[18-19]。连翘酯苷A和连翘酯苷B还可通过抑制机体内生致热原和某些中枢介质，调节体温调节中枢，达到解热的效果[20]。
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图 1 连翘酯苷A的化学结构 Fig. 1 Chemical structure of forsythiaside A |
机体内氧化剂和抗氧化剂处于失衡状态(氧化应激反应)时，就会产生大量活性氧(ROS)，生物体内的Fe2+、Cu2+能使细胞在有氧代谢过程中发生反应产生羟自由基(·OH，氧自由基中最活泼、毒性最强)。这些过量的ROS和自由基能导致脂质过氧化、细胞DNA损伤，引发细胞凋亡或细胞周期停滞，最终导致细胞死亡[21]。表 1总结了不同形式和不同水平的连翘酯苷对细胞和动物体(体外和体内)的抗氧化作用，而微量连翘酯苷能有效缓解氧化损伤。
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表 1 连翘酯苷的抗氧化作用 Table 1 Antioxidant effects of forsythoside |
体外研究表明，100和250 μg/mL的FSE对1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基的清除率分别达到77.2%和81.3%，与维生素C相当[22]。64和256 μg/mL的二氯甲烷(CH2Cl2)FSE对DPPH自由基的清除率分别为46.7%和76.0%，其中连翘酯苷A对DPPH自由基的半抑制浓度(IC50)为(10.43±0.15)μg/mL，为对DPPH自由基清除能力最强的连翘活性组分[23]。连翘酯苷苯环上的酚羟基邻位有羟基，具有很强的抗氧化和自由基清除能力，可以有效保护细胞免于过氧化氢(H2O2)诱导的细胞损伤[降低ROS和丙二醛(MDA)含量]和线粒体依赖性细胞凋亡。在敌草快诱导的巴布罗大鼠肝细胞DNA氧化损伤模型中，100 μmol/L的连翘酯苷A能使细胞的存活率恢复至93%[23]。这些作用可能与连翘酯苷含有的咖啡酸和羟基酪醇密切相关。研究表明，咖啡酸对DPPH自由基和2, 2-联氮-双(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基的清除能力和抗氧化能力显著高于维生素C和丁化羟基甲苯(BHT)[24]。羟基酪醇可通过降低细胞内8-羟基脱氧鸟苷的mRNA表达水平和ROS含量，增加谷胱甘肽(GSH)含量，从而减轻H2O2对细胞DNA的损伤作用[25]。
体内研究表明，FSE能有效缓解敌草快对SD大鼠的氧化损伤，降低肝脏和血清中的MDA和炎症因子含量[23]。这是因为FSE中的连翘酯苷能激活非酶系统，提高抗氧化能力，并通过增加核因子E2相关因子2(Nrf2)在细胞核中的含量，上调抗氧化酶在细胞中的mRNA表达水平[26]，激活抗氧化酶系统，大幅增加抗氧化酶[超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)]活性，催化超氧化物转变成H2O2或者无毒的羟基化合物，再由CAT将H2O2分解为水(H2O)和氧气(O2)，从而有效缓解氧化应激反应[27]。在肉鸡和断奶仔猪饲粮中添加100 mg/kg的FSE替代200 mg/kg的维生素C，可通过提高总抗氧化能力(T-AOC)和SOD、CAT、GSH-Px活性，清除体内DPPH自由基，降低MDA含量，缓解热应激[(32±1) ℃]、皮质酮(CS)和地塞米松(DEX)应激、高密度应激和运输应激对肉鸡血清、肌肉和肝脏的氧化损伤反应，提高肉品质[22, 28-30]。
1.2 抗炎作用连翘酯苷具有较强的抗炎作用，主要通过调控白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等免疫因子的水平和部分炎症通路来调控畜禽的免疫系统。当机体受到大肠杆菌K88、内毒素或脂多糖(LPS)攻毒时，毒素会侵入机体的细胞膜，导致细胞内外的稳态失衡和细胞破裂，损伤线粒体和细胞核，从而刺激机体巨噬细胞、T细胞和B细胞的大量产生，并大量释放炎症因子[如IL-1β、一氧化氮(NO)和TNF-α]。表 2总结了不同形式和不同水平的连翘酯苷在体内和体外的抗炎和免疫增强作用，少量FSE(100 mg/kg)可在体外起到缓解炎症反应的作用，而微量连翘酯苷(15、30、60 mg/kg或0.002 5、0.005 0、0.010 0 mg/mL)可有效缓解LPS和内毒素等诱导的体内和体外炎症反应。当鸡淋巴细胞受到2 μg/mL LPS攻击时，细胞会发生严重的炎性损伤，核因子-κB(NF-κB)和IL-1β的mRNA和蛋白表达水平增加[43]；而经过连翘酯苷处理后，鸡淋巴细胞的炎症反应得到有效缓解。研究表明，连翘酯苷可通过扩散进入细胞中下调NF-κB和IL-1β的mRNA和蛋白表达水平，降低下游炎症因子IL-1β、IL-8、IL-10、IL-17(体内炎性应答反应的主要介质)和TNF-α的含量，从而发挥抗炎功效[44-45]。
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表 2 连翘酯苷的抗炎作用 Table 2 Anti-inflammatory effects of forsythoside |
连翘酯苷可通过激活Nrf2/血红素加氧酶-1(HO-1)介导的抗氧化通路，抑制NF-κB活化，来影响其介导炎症反应的信号通路，降低促炎性细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平，从而提高动物机体的抗氧化和抗炎能力[46]，缓解LPS刺激引起的肝脏[47]和BV2细胞[48]的炎症反应。研究表明，连翘酯苷A可通过促进伴刀豆球蛋白A诱导的淋巴细胞转化来增强机体的免疫功能[49]，这是由于连翘酯苷A中的咖啡酸可通过减少NF-κB抑制蛋白(IκB)α的磷酸化和p65的mRNA表达水平，减弱NF-κB的活性，降低LPS诱导的上皮细胞促炎性因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8)的转录，从而减轻炎性损伤[50]。连翘酯苷除了降低血清TNF-α和IL-6含量外，还能诱发干扰素-α(IFN-α)的产生，降低NF-κB和IκB的mRNA表达水平，缓解组织损伤，从而保护心脏[18-19]。连翘酯苷还可抑制脂蛋白介导的内皮素分泌和环氧化酶2的活性，降低自由基介导的内皮损伤[17]。
1.3 抗菌作用连翘酯苷具有较强的广谱抗菌活性[20]，对多种革兰氏阳性和阴性菌均有抑制作用[60]，可用于治疗上呼吸道感染和急性肾炎[2]。由表 3可知，100 mg/kg FSE和0.2 mg/mL连翘酯苷可在体内和体外有效起到抗菌和抗病毒的作用。研究表明，连翘酯苷对SA1199B、EMRSA15(MecA)和XU212(TetK/MecA)株金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)为3.4×10-4 μg/mL[61-62]，对RN4220(MsrA)和ATCC25923株金黄色葡萄球菌的MIC只需1.7×10-4 μg/mL。此外，连翘酯苷对白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌也有明显的抑制作用[61, 63]。0.25、0.50、1.00 g/kg连翘酯苷还能抑制革兰氏阴性菌(包括大肠杆菌、绿脓杆菌)的生长，并且能有效缓解大鼠酵母和家兔内毒素诱导的发热症状[64-65]。连翘酯苷的抑菌作用可能是其中的咖啡酸通过抑制分选酶A的活性而抑制金黄色葡萄球菌在纤维蛋白原上的黏附[66]。此外，连翘酯苷中含有的羟基酪醇还可穿透革兰氏阴性菌的细胞黏膜，分解细菌的黏肽，或者引发细菌黏膜的破损，从而抑制革兰氏阴性菌的生长[67]。细菌产生的内毒素会直接或间接地对机体产生损伤作用，连翘酯苷也可直接摧毁内毒素，从而达到解毒的作用[68]。
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表 3 连翘酯苷的抗菌、抗病毒作用 Table 3 Anti-bacteria and anti-virus effects of forsythoside |
连翘酯苷是连翘的最主要抗菌成分[69]，可有效抑制大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，MIC分别为0.038、0.038、0.077 mg/mL[36-37]。连翘酯苷B和连翘酯苷H(MIC=0.028~0.043 mg/mL)在体外对芽孢杆菌、肺炎支原体和痢疾杆菌有强烈的抑制作用[37]。FSE中的精油(MIC=0.78~6.25 mg/mL)在体外可抑制金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉的生长[70]。在体外，80%甲醇FSE对大肠杆菌K88(MIC=25.00 mg/mL)、金黄色葡萄球菌(MIC=12.50 mg/mL)和沙门氏菌(MIC=1.56 mg/mL)有抑菌活性。在体内，80%甲醇FSE(100 mg/kg)也可降低21和42日龄肉鸡盲肠的大肠杆菌数量[30]，提高盲肠乳酸杆菌数量，从而改善肉鸡的肠道菌群结构[28]。
1.4 抗过敏作用在NC/Nga小鼠模型体内，70%乙醇FSE可减轻由粉尘螨粗提物诱导的皮炎反应[76]，抑制组胺的产生(EC50=0.199 mg/mL)，介导IFN-γ和IL-4的mRNA表达，从而发挥抗过敏作用[77]。断奶仔猪饲粮中添加过多未经处理的豆粕，其中的大豆抗原、大豆球蛋白、β-大豆球蛋白和胰蛋白酶抑制因子会作为过敏原通过与致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的抗体特异性结合而释放组胺，引起平滑肌收缩、毛细血管扩大和通透性增强，腺体分泌物增多，从而引发断奶仔猪全身性过敏反应，严重影响其生长性能；而断奶仔猪饲粮中添加100 mg/kg的80%甲醇FSE可通过抑制过敏性抗体生成、肥大细胞脱粒、T淋巴细胞增殖、组胺生成和IL-4合成，从而减弱断奶仔猪体内β-伴大豆球蛋白引起的过敏症状[78]。
2 连翘在猪和鸡生产中的应用抗生素在猪和鸡生产中大量使用会有残留和增加细菌耐药性等问题，因而面临全面禁止的境遇，而天然的中草药提取物无残留且绿色环保，是优良的抗生素替代品。本课题组的前期研究通过体内和体外试验揭示了FSE(连翘酯苷为主要活性成分)具体的抗氧化、抗炎症、抗过敏、抗菌的作用机制和具体的应用效果，即通过改善猪和鸡的抗氧化能力、免疫功能和肠道微生物区系，提高其生长性能[27, 32]。
2.1 连翘在肉鸡生产中的应用体内试验表明，FSE能增强高密度饲养条件下肉鸡的免疫功能和抗氧化能力，改善小肠绒毛形态和肠道菌群结构，增加营养物质消化率，提高其生长性能[28, 30, 32]。FSE能缓解热应激和皮质酮刺激条件下肉鸡的生长抑制和免疫损伤，提高营养物质表观消化率、抗氧化能力和免疫功能，最终促进其生长性能提高[22]。FSE还可降低运输应激、地塞米松和皮质酮刺激肉鸡的血清尿酸含量，缓减肌肉蛋白降解和生长抑制，提高肌肉抗氧化能力和肉品质[29, 33, 47]。
饲养试验表明，相比于200 mg/kg维生素C，玉米-豆粕型饲粮中添加100 mg/kg FSE对肉鸡生长的促进效果更佳，且生长促进作用具有累积效应(即后期效果好于前期)[22]。未加入应激因子皮质酮时，FSE对肉鸡生长的促进效果有限；加入皮质酮后，FSE极大地促进了肉鸡的生长[33]。FSE对3~6周肉鸡的促生长效果好于前3周，这说明FSE对肉鸡生长有累积效应，主要体现在后期能抗应激(如热应激、皮质酮刺激等)和促生长。Zhang等[28]研究表明，肉鸡饲粮中单独添加FSE或小蘖碱，肉鸡的生长变化较小；二者复合使用时，1~3周时效果并不显著，4~6周时显著提高肉鸡的生长性能。因此，FSE和小蘖碱的复合使用可显著促进肉鸡的生长，且在后期促进效果较大(表 4)。
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表 4 FSE对肉鸡生长性能的影响 Table 4 Effects of FSE on growth performance of broilers |
研究表明，断奶仔猪饲粮中添加200 mg/kg FSE可替代抗生素，能提高断奶仔猪断奶后1周的平均日增重和平均日采食量，断奶后2~5周时FSE的促生长效果不显著；而100 mg/kg FSE在断奶后2~5周和生长全期甚至会减少平均日增重[79]。壳寡糖和FSE单独使用对断奶仔猪的生长有促进作用，但二者复合使用效果并不显著。壳寡糖和FSE都是在早期对断奶仔猪的生长有促进作用，后期有抑制作用[29]。对于断奶仔猪而言，200 mg/kg FSE适合在断奶后1~2周使用，且促生长效果要好于抗生素(表 5)；而250 mg/kg FSE半替代抗生素可改善断奶仔猪的抗氧化状态，全替代抗生素趋于增加断奶仔猪的抗氧化能力和生长性能[80]。研究表明，FSE(富含连翘酯苷)是通过调节肠道菌群、改善小肠绒毛形态、提高血清T-AOC来缓解断奶应激[79]。FSE还可通过提高断奶仔猪的血清T-AOC、GSH-Px活性和外周血淋巴细胞的增殖能力，降低MDA含量，改善肠道通透性，最终促进其生长[59]。
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表 5 FSE对断奶仔猪生长性能的影响 Table 5 Effects of FSE on growth performance of weaned piglets |
妊娠后期母猪代谢加强，内源性ROS大量增加，抗氧化和免疫系统功能低下，容易导致机体产生氧化应激[81]，母猪的繁殖性能和仔猪的生长性能降低[82]。仔猪出生后，生存环境以及养分和氧气摄取方式的变化易导致ROS的产生和积累，进而诱导氧化应激，严重损害仔猪的生长发育[26]；而此时仔猪的自身免疫系统尚未建立，只能依靠母乳传递的被动免疫力来抵抗应激[83]。仔猪在断奶阶段又面临来自环境、营养及心理等多方面的应激，导致机体氧化还原稳态被破坏，肠黏膜结构和功能受损，产生断奶应激综合征，导致严重腹泻，生长迟滞，死亡率上升[84]。
研究表明，母源添加50、100和150 mg/kg植物提取物“泌乳”可显著提高母猪的泌乳量和乳中免疫球蛋白含量，继而增加哺乳仔猪的断奶重和免疫力，降低其腹泻率[85]。哺乳母猪饲粮中添加1%的中草药可显著提高仔猪出生重、断奶重、日增重，降低死胎率，增加泌乳期母猪的平均日采食量，改善母猪便秘问题，预防母猪乳腺炎的发生[86]。龙沈飞等[87]在妊娠第107天母猪饲粮中添加100 mg/kg FSE(约含8%连翘酯苷)，一直添加到哺乳第21天，发现FSE能显著提高哺乳母猪的繁殖性能和哺乳仔猪的生长性能(表 6)。此外，母源添加FSE可显著改善母乳成分(增加乳糖、乳蛋白、乳脂、免疫球蛋白A和免疫球蛋白G含量)和抗氧化功能(增加抗氧化酶活性，减少MDA含量)，并通过血液、胎盘和乳汁将免疫球蛋白和营养物质传递给仔猪，提高其生长性能、抗氧化和免疫功能。连翘中的连翘酯苷能够通过抑制抗氧化通路和抗炎通路来抑制氧化应激和炎症反应，然而其在妊娠和哺乳母猪上的具体作用途径和作用效果仍需大量科学试验验证。
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表 6 FSE对哺乳母猪繁殖性能和哺乳仔猪生长性能的影响 Table 6 Effects of FSE on reproductive performance of lactating sows and growth performance of suckling piglets |
连翘酯苷是FSE中最具生物活性的组分，具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗过敏和免疫增强等作用。FSE可显著提高大鼠、肉鸡和断奶仔猪的生长性能，增强肠道健康，可缓解热应激、密度应激、皮质酮和敌草快等诱导的应激反应。然而连翘在妊娠和哺乳母猪上的应用研究较少，其作用机理仍然有待进一步研究。
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