动物营养学报    2019, Vol. 31 Issue (5): 2022-2029    PDF    
氧化应激对断奶仔猪的影响及营养的调控作用
钟琴 , 陈代文 , 余冰 , 郑萍     
四川农业大学动物营养研究所, 动物抗病营养教育部重点实验室, 雅安 625014
摘要: 氧化应激与仔猪健康关系密切,营养物质影响仔猪机体的氧化还原水平和健康。仔猪出生后遭遇断奶、疾病、免疫等应激,损伤机体健康,其在一定程度上体现机体抗氧化能力的改变。本文从断奶对仔猪氧化还原系统的影响、氧化应激对断奶仔猪的影响以及营养缓解氧化应激的作用进行综述,初步探讨氧化应激作为判断仔猪健康的生物标识的可行性。
关键词: 氧化应激    仔猪    营养    健康    
Effects of Oxidative Stress on Weaned Piglets and Regulation of Nutrition
ZHONG Qin , CHEN Daiwen , YU Bing , ZHENG Ping     
Key Laboratory for Animal Disease-Resistance Nutrition of Ministry of Education, Institute of Animal Nutrition, Sichuan Agricultural University, Ya'an 625014, China
Abstract: Oxidative stress is closely related to the health of piglets. The redox status of piglets is affected by nutrients. Piglets suffer from weaning, disease, immunity and other stresses from birth, which damages the health of the body. To some extent, it is reflected in the changes of antioxidant capacity in the body. In this paper, the effect of weaning on redox system in piglets, the effects of oxidative stress on weaned piglets and nutrient-relieving oxidative stress were reviewed. The feasibility of oxidative stress as a biomarker for health in weaned piglets was discussed.
Key words: oxidative stress    piglets    nutrition    health    

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧族(reactive oxygen species,ROS)和活性氮族(reactive nitrogen species,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的清除率,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致细胞和组织损伤[1]。断奶应激使仔猪肠道受损、免疫功能下降,导致食欲减退、抗病力下降,甚至腹泻[2]。断奶作为应激源,引起断奶仔猪体内自由基代谢状态紊乱,机体氧化还原状态趋于氧化状态,导致生产性能降低,甚至继发感染各种疾病,从而严重影响了养猪业的经济效益。本文综述了断奶引起的氧化应激、氧化应激对仔猪的影响以及营养对仔猪氧化应激的缓解作用。

1 机体氧化还原系统

机体内的氧化系统与抗氧化系统共同作用维持体内氧化还原状态的平衡。正常情况下,细胞进行新陈代谢会产生少量自由基,但是很快会被自由基清除系统清除。当机体受到有害刺激,体内产生自由基过多,超出机体抗氧化系统的清除能力,机体氧化系统和抗氧化系统失衡,造成细胞组织损伤,即产生了氧化应激[1]。氧化应激损害细胞大分子,可能导致不可修复的氧化损伤和细胞死亡,影响整个生物体的功能及存活[3-5]。脂质、蛋白质、DNA是自由基攻击的重要目标,丙二醛(malondialdehyde,MDA)、蛋白质羰基和8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine,8-OHdG)水平分别是脂质过氧化、蛋白质氧化及DNA氧化损伤的标志物[6]

机体过多自由基的来源包括线粒体泄露的自由基增加、抗氧化系统被破坏、外源抗氧化物质摄入减少、炎症及各种环境应激等[7]。机体自由基主要包括ROS和RNS,ROS包括超氧阴离子自由基(O2-·)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2);RNS包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)、过氧亚硝基(ONOO-)等[8]。机体内抗氧化系统包括酶系统[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、谷胱甘肽转移酶(glutathione transferase,GST)、过氧化氢酶(catalase,CAT)等]和非酶系统(维生素C、维生素E、茶多酚等)[9]。抗氧化酶系统用于保护生物体免受促氧化剂的伤害[3, 10]。SOD包括Cu/Zn-SOD、Mn-SOD、胞外-SOD 3种形式,主要作用是清除线粒体内外及血浆和间质中的·OH;CAT和GSH-Px主要通过把H2O2还原成H2O和O2发挥自由基清除作用;GSH是合成GSH-Px的底物,能够直接清除·OH、O2-·、ONOO-以及脂质氢过氧化物;维生素C与维生素E、硫辛酸协同,主要以抗坏血酸盐的形式发挥作用;维生素E对氧有很强的敏感性,能够竞争性的终止脂质过氧化,与β-胡萝卜素协同作用抑制MDA的生成[11]

2 断奶对仔猪氧化还原系统的影响

动物从受精卵开始到死亡,受到无数的氧化应激,而在养猪生产过程中,饲料霉变、高温、疾病、断奶等都会使猪体内产生大量自由基,打破机体氧化平衡,诱发氧化应激[12]

断奶应激不仅与免疫系统潜在变化、肠屏障功能与吸收、内分泌系统等密切相关,而且断奶应激过程中存在严重的氧化应激[13-15]。Zhu等[15]测定了21日龄断奶仔猪血清O2-·、NO和H2O2水平及肠道抗氧化指标,表明断奶应激使自由基水平显著增加,断奶过程中肠道损伤与氧化应激有关;脂质过氧化、DNA氧化损伤主要在断奶后第3天出现,蛋白质氧化在断奶后1~5 d出现。早期断奶应激导致的氧化损伤,可能是由于细胞内ROS清除能力的减弱导致细胞内氧化应激严重[5, 10],研究发现在断奶后1和3 d血浆SOD和GSH-Px的活性被抑制,说明断奶应激对抗氧化系统有抑制作用[15-16]。SOD活性降低可能导致O2-·的水平增加,而GSH-Px和CAT活性降低可能增加组织中H2O2的水平[17]。Li等[18]的研究表明超早期使断奶仔猪血浆、肝脏、肾脏、肺中的T-SOD和GSH-Px活性降低,且断奶时间对仔猪的抗氧化能力有显着影响,即仔猪断奶日龄越小,抗氧化能力下降程度越大。

解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,Ucp2)是一种线粒体负离子载体蛋白,其过度表达通过抑制ROS介导的细胞凋亡而具有抗凋亡特性,其下调又可提高ATP的合成效率[19];肿瘤蛋白53(tumor protein 53,p53)是一种氧化还原活性转录因子,其激活可诱导DNA修复、细胞凋亡和衰老等反应[20]。有研究表明早期断奶上调空肠Ucp2和回肠p53的表达,说明早期断奶可能一方面诱导小肠氧化应激,另一方面促进肠道抗氧化系统的发育[16]。转录因子p65和核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号在氧化应激中发挥重要作用,转位进入细胞核后会引发大量抗氧化基因表达。稳态或非应激条件下,p65和Nrf2通过抑制性蛋白如核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的抑制蛋白(IκB)和Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)而存在于胞质中,细胞处于氧化应激和过量的ROS下,胞内积累游离p65和Nrf2,且p65和Nrf2向核内转运增加[21-22]。早期断奶会诱导氧化应激,推测断奶会增强核内p65和Nrf2水平,但是早期断奶似乎抑制了p65和Nrf2信号,可能是由于早期断奶产生的ROS可以阻止IκB和Keap1磷酸化及其降解,并促进p65和Nrf2蛋白酶体的降解[16]

所以,断奶应激导致脂质、蛋白质和DNA氧化损伤,机体抗氧化能力下降的同时,可能通过抑制p65和Nrf2信号,反馈调节抗氧化基因表达,促进抗氧化系统的发育。关于断奶后抗氧化系统发育的机制,还有待进一步研究。

3 氧化应激对断奶仔猪的影响

断奶仔猪各方面身体机能并未完全发育成熟,自身抗应激能力弱,当受到氧化应激时,其各腺体分泌异常,胃肠道极易受损,影响营养物质的消化吸收,进而使其生长性能和养分利用率受到影响。氧化应激改变仔猪的营养代谢,对血清、肝脏等的抗氧化能力、机体免疫功能等也有不同程度的损伤。试验研究中常用的氧化应激模型诱导剂主要有氧化鱼油、敌草快(Diquat)、葡聚糖硫酸钠等。例如,Diquat通过分子氧产生O2-·和H2O2,从而产生其他自由基,诱导细胞的过氧化反应,是科学研究中应用最广泛的氧化应激诱导剂[11, 23-24]

血液与组织中SOD、GSH-Px活性与MDA水平以及血液中皮质醇(cortisol,COR)水平是氧化应激常用的生物标记。COR是由肾上腺皮质分泌的调节体内糖和蛋白质的代谢的一种糖皮质激素,应激会使大鼠血清COR水平显著升高[25]。研究表明,氧化鱼油和Diquat会导致血清、肝脏、脾脏SOD、GSH-Px、GST活性以及抗O2-·能力、抗·OH能力、总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)、抑制羟自由基能力(inhibition of hydroxyl radicals,CIHR)下降,血清、肝脏、脾脏中MDA水平和血液中COR水平增加[26-32],造成机体抗氧化能力减弱,机体氧化还原失衡,产生不同程度的氧化应激。

3.1 氧化应激对仔猪生长性能的影响

氧化应激使得细胞产生大量自由基,自由基攻击生物膜,消化道正常的消化、吸收及代谢功能受到影响,诱发各种消化道疾病,影响动物采食量,生产性能随之降低[26]。氧化应激可不同程度地降低仔猪的生长性能,主要表现在平均日增重和平均日采食量的降低,对料重比的影响不尽相同[27, 33-37]。由于氧化应激状态下的仔猪肠道组织受损,部分养分在机体内的代谢发生变化,仔猪对营养物质的消化吸收发生相应改变。氧化应激导致仔猪空肠黏膜消化酶活性降低,仔猪粗蛋白质、能量、干物质、粗脂肪等的表观消化率和表观利用率下降[12, 27]

3.2 氧化应激对仔猪营养代谢的影响

氧化应激改变仔猪氨基酸代谢。采用Diquat诱导仔猪氧化应激,发现氧化应激降低仔猪血浆赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、谷氨酸的浓度,显著增加血浆异亮氨酸和缬氨酸的浓度[38]。进一步的研究发现氧化应激显著影响仔猪精氨酸和色氨酸的代谢。氧化应激提高了仔猪空肠阳离子氨基酸转运载体-1的mRNA表达水平;增加了精氨酸内源合成关键酶鸟氨酸转移酶的活性,促进精氨酸的内源合成;增加了仔猪空肠精氨酸和瓜氨酸的浓度,但是降低了血清精氨酸和瓜氨酸的浓度,降低循环中的精氨酸的有效性[39]。此外,氧化应激通过增加血清犬尿氨酸和5-羟色胺含量,增加肝脏色氨酸2,3-加氧合酶mRNA的表达水平以及活性,从而增加断奶仔猪色氨酸的分解代谢[40]

氧化应激改变机体能量代谢。研究认为氧化应激通过影响葡萄糖转运蛋白-4(glucose transporter-4,GLUT-4)的表达及转位,以及增加葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter-1,GLUT-1)的表达,直接或间接影响胰岛素信号通路,通过NF-κB途径,引起胰岛素诱导的低密度微粒体(low density microsome,LDM)中胰岛素受体底物-1(iInsulin receptor substrate-1,IRS-1)磷酸化水平下降,导致胞浆和LDM中磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)转位障碍,最终引起GLUT-4向浆膜转位异常,降低葡萄糖摄取[41]

3.3 氧化应激对仔猪免疫功能的影响

适量的ROS对机体正常的生理机能是有益的,它们能够参与细胞分裂、细胞信号转导、炎症响应、免疫、病原体清除、骨骼肌修饰、应激响应[42-43]。过量ROS有毒害作用,产生氧化应激,诱发机体疾病。

氧化应激损伤组织器官。研究表明,氧化应激使断奶仔猪肝细胞水泡变性,肝细胞内白窦增多,颗粒变性,部分坏死[31, 44]。腹腔注射Diquat诱导断奶仔猪的氧化应激使得血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性升高,肝脏ALT和AST活性降低[45-46],说明氧化应激使仔猪肝功能受损[47]。除了肝脏,氧化鱼油和Diquat也不同程度地引起脾脏和胸腺萎缩。利用氧化鱼油和Diquat诱导氧化应激,可造成肝脏、脾脏形态损伤,肝脏、脾脏和胸腺指数降低,脾脏被膜脱落,被膜下脾窦扩张,有充血、出血现象,淋巴小节内淋巴细胞减少等脾脏病理变化[28-29]

氧化应激状态下,仔猪血细胞参数发生了显著变化。袁施彬等[48]用5%过氧化物值(POV)为786.50 meq/kg的氧化鱼油和12 mg/kg的Diquat建立氧化应激模型,发现氧化鱼油组、Diquat组的红细胞计数(red blood cell count,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)含量、血小板(platelet,PLT)数量与正常组相比均有显著或极显著的下降;此外,Diquat还造成了白细胞数量的上升,其中淋巴细胞相对百分比降低,中性粒细胞相对百分比和单核细胞相对百分比升高。研究表明,氧化应激使CD4+比例下降、CD8+比例升高、CD4+/CD8+降低,说明氧化应激促使T细胞向CD8+分化,减少向CD4+的分化,使仔猪的细胞免疫和体液免疫受到抑制,CD4+/CD8+小于1,表明仔猪的免疫系统受到损伤。腹腔注射Diquat诱导氧化应激使仔猪血液中干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平上升,产生炎症反应;血液白细胞介素(IL)-4、免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM水平下降,抑制B细胞增殖分化以及细胞免疫和体液免疫功能[35]。另外,袁施彬等[49]还发现,Diquat使得仔猪猪瘟疫苗免疫后的血清猪瘟抗体滴度极显著降低。

4 营养物质对仔猪氧化应激的缓解作用

氧化应激导致动物生产性能下降,机体养分代谢方向发生改变,额外补充某些营养物质或非营养性添加剂有助于缓解氧化应激。研究发现,饲粮补充精氨酸、精氨酸生素、色氨酸、硒、维生素E、茶多酚、原花青素、大豆异黄酮等能缓解氧化应激对猪生长性能的抑制。

饲粮补充精氨酸、色氨酸能缓解Diquat诱导的仔猪采食量下降,增加仔猪氧化应激下机体的抗氧化能力,改善血液循环中的氨基酸浓度[34, 36]。在氧化应激条件下,补充精氨酸能显著提高血浆精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸的浓度,显著降低血浆蛋氨酸、谷氨酸、缬氨酸的浓度;补充色氨酸增加血浆、下丘脑游离色氨酸浓度、色氨酸/大分子中性氨基酸比值及下丘脑5-羟色胺浓度,降低血浆赖氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸浓度。在氧化应激条件下,仔猪对精氨酸、色氨酸的需求量增加。在氧化应激条件下补充精氨酸(0.8%、1.6%)可通过维持空肠组织结构、调控精氨酸的代谢、维持精氨酸内源稳定性,增加精氨酸的有效性、增加氧化应激仔猪的血浆胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的水平、降低血浆皮质醇的水平来调控内分泌,通过促进蛋白质合成、降低炎症因子TNF-α的表达等综合途径缓解仔猪氧化应激[38]。饲粮添加精氨酸生素(0.08%)或精氨酸(0.60%)均可促进断奶仔猪生长性能的提高,缓解断奶引起的氧化应激[50]。与精氨酸相比,精氨酸生素不仅更有效降低了丙二醛的水平,而且提高了断奶仔猪的抗氧化功能,从而更好地缓解了氧化应激对肠黏膜造成的氧化损伤。饲粮添加色氨酸(0.30%、0.45%)可增强仔猪抗氧化应激能力,降低血浆丙二醛和尿素氮水平,增加十二指肠绒毛高度,降低绒毛宽度和隐窝深度,增加绒毛高度与隐窝深度比值[51]。断奶仔猪饲粮中补充5 mg/kg的色氨酸能降低仔猪断奶、转群造成的唾液皮质醇水平升高,改善应激时神经内分泌应答,增强胃肠道的稳定性[52]

饲粮添加0.6 mg/kg硒可提高Diquat诱导的氧化应激仔猪血清中IgG、IgM、IgA的水平[49],说明饲粮添加硒可以提高氧化应激仔猪的免疫能力,促进仔猪生长。硒可能通过降低ROS的量影响下丘脑-垂体-甲状腺(HPA)轴和免疫细胞,调节三碘甲状原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)的分泌及细胞因子IL-1β和IL-6的生成,减弱ROS的第二信使作用,引起NF-κB活性下降,发挥其抗氧化应激功能。与亚硒酸钠比较,酵母硒能增加生长猪肌肉中硒含量[53]。高于动物需要水平的维生素E能有效降低脂质过氧化,改善猪肉品质[54]。饲粮补充维生素E(50 mg/kg)能有效缓解Diquat诱导的仔猪氧化应激,改善应激仔猪血清GSH-Px活性和抗氧化能力,显著降低血清MDA水平[45]

壳聚糖(CS)可作为免疫刺激剂、抗炎剂及抗氧化剂,是一种具有强生物活性的天然多糖,有研究表明,CS可以减少断奶期间的腹泻,缓解氧化应激[55-56]。饲粮添加CS显著降低了Diquat引起的仔猪血清促肾上腺皮质激素和COR水平的升高[57]。血清中COR水平升高会激活仔猪下丘脑-垂体-肾上腺轴,增强动物应激,提示CS能够减轻免疫抑制,缓解应激。除此之外,饲粮添加CS可增加仔猪血清SOD和CAT活性,降低血清MDA水平,说明CS增强了仔猪的抗氧化功能。Diquat引起仔猪血清IL-1β、IL-6和TNF-α的水平的增加和IL-4水平的降低,补充CS能够显著降低血清IL-1β和TNF-α的水平,说明CS具有抗炎作用[58]

此外,一些添加剂也具有提高机体抗氧化应激能力,缓解机体氧化应激的作用。饲粮补充茶多酚(500、1 000 mg/kg)能缓解Diquat诱导的仔猪氧化应激,改善其生长性能,提高其免疫功能。茶多酚可能是通过降低肝脏、脾脏和淋巴结中NF-κBJunFos的表达来缓解氧化应激对仔猪生长性能和免疫功能的抑制及组织结构的损伤[35, 59]。葡萄籽原花青素(GSPs)是葡萄籽中含量丰富的一种具有抗氧化能力的天然物质,添加100 mg/kg GSPs的饲粮能够减缓Diquat诱导的仔猪肝脏氧化损伤,缓解机体氧化应激,改善应激仔猪生长性能[46]。在哺乳期母猪饲粮中添加大豆异黄酮(15 mg/kg)可改善母猪抗氧化性能,提高母猪泌乳性能,改善哺乳仔猪生长性能[60]

5 小结

在养猪生产中,很多因素会导致仔猪遭受氧化应激,氧化应激对仔猪的影响及营养物质的抗氧化机制如图 1所示。仔猪受到有害刺激,机体产生的自由基超过抗氧化系统的清除能力,机体氧化-还原失衡,产生氧化应激,导致仔猪生长性能下降,养分代谢方向发生改变,免疫功能受损。断奶应激一方面产生过量自由基导致氧化应激,另一方面通过反馈调节促进抗氧化系统发育。饲粮补充精氨酸、精氨酸生素、色氨酸、硒、维生素E、茶多酚、原花青素、大豆异黄酮等能缓解仔猪氧化应激。

ROS:活性氧族reactive oxygen species;Diquat:敌草快;SOD:超氧化物歧化酶superoxide dismutase;GSH-Px:谷胱甘肽过氧化物酶glutathione peroxidase;GST:谷胱甘肽转移酶glutathione transferase;CAT:过氧化氢酶catalase;VC:维生素C vitamin C;VE:维生素E vitamin E;Arg:精氨酸arginine;Trp:酪氨酸tyrosine;PC:蛋白质羰基protein carbonyl;MDA:丙二醛malondialdehyde;8-OHdG:8-羟基脱氧鸟苷8-hydroxydeoxyguanosine。 图 1 氧化应激对仔猪的影响及营养物质的抗氧化机制 Fig. 1 Effects of oxidative stress on piglets and antioxidant mechanisms of nutrients

氧化应激对仔猪的生长性能、养分消化利用率以及免疫功能等均造成不同程度的负面作用。氧化应激在一定程度上反映仔猪的健康水平,机体氧化还原状态能够灵敏地反映动物体内的生理变化,营养素的合理添加能够缓解氧化应激带来的危害。因此,采用机体自由基水平以及自由基代谢产物等氧化应激相关标识作为仔猪健康的生物性标志物,对评价断奶仔猪健康水平、及时采取缓解危害的相关营养措施有着一定的指导意义。

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