多不饱和脂肪酸(PUFA)指含有2个或2个以上双键且碳链长度为18~22个碳原子的直链脂肪酸，主要包括α-亚麻酸和亚油酸2种必需脂肪酸及其衍生物。在PUFA分子中，距羧基最远端的双键在倒数第3个碳原子上的称为n-3 PUFA，主要包括C18 : 3n3(α-亚麻酸)、C20 : 5n3(EPA)和C22 : 6n3(DHA)等；在第6个碳原子上的，则称为n-6 PUFA，主要包括亚油酸、γ-亚麻酸和C20 : 4n6等。近年来，越来越多的研究证实了PUFA不仅对人类很多疾病具有明显预防和治疗作用，还对动物的脂类代谢具有调节作用，是影响动物组织脂类代谢的关键因子[1-2]。本文主要综述了PUFA对动物脂类代谢的影响及其调节机制，为更好地调节动物的脂类代谢、改善动物产品的脂肪酸组成及其营养价值提供参考。
1 PUFA对动物脂类代谢和脂肪酸组成的影响多数研究表明，PUFA能通过促进脂肪酸的分解或抑制脂肪的合成来减少脂肪的合成。饲粮中添加PUFA可以降低大鼠肝脏中甘油三酯的积累[3]，促进肝脏编码线粒体和过氧化物酶体脂肪酸β-氧化作用有关的酶的基因表达，增加肝脏细胞内的脂肪酸氧化分解[1]。n-3 PUFA的补充降低了2型糖尿病患者血液中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的含量[4]。Martins等[5]研究发现，高脂饲粮的饲喂降低了鼠腓肠肌内三羧酸循环的中间产物，即高脂饲粮损害了鼠腓肠肌线粒体的功能；而鱼油(富含EPA和DHA)的补充可以恢复腓肠肌线粒体的功能，提示EPA和DHA可以促进鼠腓肠肌内脂肪酸的氧化分解。也有研究报道，饲喂富含EPA和DHA的饲粮可降低大鼠腓肠肌内甘油三酯的含量[6]。Leeuwen等[7]利用气相色谱同位素比值质谱法(gas chromatography-combustion-isotope ratio mass spectrometry)研究发现，采食添加PUFA油脂饲粮的羔羊肌肉内从头合成的C16 : 0的含量减少，说明PUFA可以抑制羔羊肌肉内脂肪酸的合成。
但是，也有一些相反的报道。饲粮添加亚麻籽(富含α-亚麻酸)增加了牛肌肉内甘油三酯的含量[8]。饲粮添加鱼油或豆油(富含亚油酸)均可以增加鼠的脂肪组织(附睾脂肪和腹膜后脂肪)重量，但是其机理不同，鱼油是通过降低脂肪组织的脂解作用，而豆油是通过促进脂肪组织对饲粮脂肪的摄取[9]。这些结果表明，PUFA对组织脂肪合成的影响因PUFA种类、动物物种和组织类型的不同而异。
此外，大量试验结果表明，饲粮添加PUFA可直接影响动物体组织的脂肪酸组成。山羊采食富含n-3 PUFA的饲粮可以增加肌内脂肪内C18 : 3n-3、EPA、DHA和n-3 PUFA的含量，并降低C20 : 4n-6、n-6 PUFA的含量和n-6/n-3比值；而采食富含n-6 PUFA的饲粮却有相反的效果[10]。与不添加油脂的对照组相比，饲粮添加富含PUFA的鱼油或豆油都可以降低羔羊背最长肌内饱和脂肪酸的含量[11]。绒山羊采食富含PUFA的饲粮还可以增加组织内PUFA的含量，增加多不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比值，降低饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸比值[12]，这些结果对改善人类膳食营养至关重要。反刍动物的瘤胃微生物在对饲粮PUFA氢化的过程中产生的一些中间产物可直接积累到动物产品如肌肉和乳汁中。例如，微生物氢化亚油酸的过程中产生的C18 : 2cis-9, trans-11和C18 : 1trans-11可直接积累到羔羊肌肉中[13]，进而影响肌肉的营养价值。
2 PUFA对动物脂类代谢的调节机制目前，PUFA对脂类代谢的影响主要表现为降低脂肪合成及改变动物产品脂肪酸组成，而对促进动物机体脂肪合成的报道较少。因此，本文主要阐述了PUFA降低脂肪合成及改变动物产品脂肪酸组成的可能机制。
2.1 通过转录因子调节脂类代谢相关的基因表达过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类对脂类代谢具有调节作用的脂类激活转录因子，属于细胞核受体超家族成员，可分为α、β、γ 3种亚型。PUFA可以通过作为PPARα的配体来激活其转录活性[14]，从而引起其靶基因乙酰辅酶A氧化酶1、长链乙酰辅酶A脱氢酶和肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的表达，进而诱导过氧化物酶体氧化[15]，减少脂肪合成。此外，PUFA激活PPARα后可以通过抑制转录因子肝X受体(LXR)-固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP1c)通路来下调脂肪合成基因的表达[16]，这可能是因为PPARs与LXR竞争核受体视黄醛X受体(RXR)的缘故[17]。PUFA增强脂肪的水解过程也与脂肪包被蛋白有关。未磷酸化的脂肪包被蛋白可保护脂滴免遭甘油三酯脂酶和激素敏感脂酶的分解作用，而磷酸化激活的脂肪包被蛋白可通过促进脂酶与底物的反应来增加脂肪水解[18-20]。PUFA可以通过激活PPARγ引起脂肪包被蛋白磷酸化而激活[14, 21]，进而增加脂肪水解。然而，也有报道指出，PUFA通过促进PPARα可以引起人脂肪组织内水解血浆甘油三酯的限速酶——脂蛋白脂酶的表达[22]。在脂蛋白脂酶的作用下，血浆甘油三酯分解成脂肪酸和单酰甘油并为脂肪组织和肌肉组织所吸收[23]，最终可导致脂肪的沉积[9]。这些结果提示，动物脂肪的沉积是组织内脂肪酸摄取、氧化和脂肪合成的动态平衡结果。
研究也表明，低剂量的PUFA可以激活RXR[1]，而RXR的激活会抑制脂蛋白脂酶基因的表达[24]，引起血浆甘油三酯含量增加。此外，RXR可与PPARs形成异质二聚体，而PUFA可以通过激活RXR从而影响PPARs的转录活性[25]，继而影响PPARs下游与脂肪代谢相关的靶基因的表达，最终影响脂肪代谢。
PUFA还可以抑制肝细胞核因子-4α的表达[26]，从而抑制载脂蛋白(ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、ApoB、ApoC-Ⅱ、ApoE和ApoC-Ⅲ)及胆固醇7α-羟化酶等参与脂肪和胆固醇代谢的相关基因表达，最终影响脂肪代谢。同时，PUFA还可以通过抑制碳水化合物反应元件结合蛋白的表达下调脂肪从头合成基因的表达[27]。
PUFA激活一些转录因子后导致下游靶基因mRNA表达的改变，直接影响了脂肪细胞内脂肪酸组成的改变，这对调节反刍动物产品脂肪酸组成具有重要意义。例如，PUFA激活PPARα后可促进参与长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)合成的超长链脂肪酸延长酶5、△-5去饱和酶及△-6去饱和酶的基因表达[28]。PUFA激活PPARγ后还可以诱导脂蛋白脂酶、脂肪酸转位酶、脂肪酸转运蛋白1和脂肪酸结合蛋白的表达，脂蛋白脂酶可水解甘油三酯转化为长链脂肪酸为脂肪细胞所吸收，这些非酯化脂肪酸的转运受CD36和脂肪酸转运蛋白1的调控，并与脂肪酸结合蛋白结合进入脂肪细胞内，最终改变脂肪细胞内脂肪酸的组成[1]。本课题组之前的研究结果也表明，山羊采食富含α-亚麻酸的饲粮导致了皮下脂肪和肝脏内PPARα的表达增加，从而促进了超长链脂肪酸延长酶5、△-6去饱和酶和脂肪酸转运蛋白的表达，最终导致脂肪组织和肝脏组织内DHA含量增加[29]。
2.2 通过信号通路调节脂类代谢相关的基因表达PUFA也可通过一些信号通路调节脂肪代谢。单磷酸腺苷激活的蛋白酶K(AMPK)是调控脂肪代谢的能量传感器，AMPK信号通路在调节肝脏脂肪代谢中扮演重要角色。肝脏激酶B1是AMPK的上游激酶。非酯化PUFA可以增加肝脏激酶B1的蛋白表达，促进AMPKα磷酸化[30]，进而影响脂肪代谢。AMPKα磷酸化一方面通过上调PPARα的转录水平诱导脂肪氧化基因CPT1和CPT2、氨基环丙烷羧酸氧化酶和脂肪酸结合蛋白等基因的表达引起脂肪氧化；另一方面通过下调SREBP1和碳水化合物反应元件结合蛋白的转录水平降低脂肪合成基因硬脂酰辅酶A去饱和酶、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的基因表达，进而抑制脂肪的合成。此外，AMPKα磷酸化可以直接引起脂肪酸合成的限速酶乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，抑制乙酰辅酶A转化为丙二酸单酰辅酶A，促进CPT1的表达，即乙酰辅酶A羧化酶磷酸化可以刺激胞内脂肪酸的分解，抑制脂肪酸的合成[30]。
PUFA可通过影响瘦素信号的转导来调节脂肪代谢。瘦素可通过与下丘脑部位相应受体的结合，参与动物机体对食物的摄取、脂肪代谢和能量消耗等的调节作用，而Janus激酶2(JAK2)-信号转导子和转录激活子3(STAT3)途径是瘦素信号传递的重要环节。瘦素与其受体结合后可使受体二聚化并导致其与JAK2结合使其活化，活化的JAK2可使胞内瘦素受体的酪氨酸残基磷酸化，瘦素受体通过酪氨酸残基与STAR3分子的SH2结构域相互作用，使与瘦素受体结合的STAT3分子的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的STAT3可从受体复合物中解离并穿过核膜转移到细胞核内，促进细胞因子信号转导继而抑制细胞因子信号传导因子3(SCOS3)的表达[31]。SCOS3是胰岛素受体的抑制剂，可抑制胰岛素信号通路和促进脂肪的合成[32]。研究表明，饲粮补充鱼油可降低大鼠血液中瘦素含量，增加胰岛素浓度，降低肾周脂肪重量和脂肪细胞大小[33]，这可能是因为LCPUFA抑制了瘦素信号传递的JAK2-STAT3转导，从而抑制了脂肪合成。
2.3 通过调节脂肪细胞因子的分泌调控脂肪代谢白色脂肪组织通过分泌细胞因子调节机体的能量平衡及胰岛素敏感度，并发挥其他的生理学功能。研究认为，补加PUFA可通过影响脂肪细胞的分泌功能最终降低动物的脂肪合成。抵抗素和瘦素等细胞因子在白色脂肪组织内具有旁分泌作用，能抵抗胰岛素信号，促进脂肪组织内的脂肪合成[34]。瘦素和抵抗素的基因表达受CCAAT增强子结合蛋白(C/EBP)α的正调控和PPARγ的负调控[35]，LCPUFA可抑制C/EBP活性并且激活PPARγ:RXR异二聚体，因此，可抑制脂肪细胞内瘦素和抵抗素的分泌或表达[30, 36]，进而抑制了脂肪合成。
脂联素是由成熟的脂肪细胞合成和分泌的细胞因子，其启动子上有过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)，是PPARγ的靶基因之一。PPARγ激动剂对敲除脂联素基因的大鼠的胰岛素敏感度没有促进作用[37]，这说明脂联素的表达对提高胰岛素敏感度具有重要的作用。脂联素可能是通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合继而激活AMPK信号通路，促进动物肝脏和骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝脏脂肪合成，参与机体脂肪代谢的平衡调节[38]。研究表明，饲粮添加n-3 LCPUFA可增加大鼠脂肪细胞内脂联素的基因表达和血浆脂联素浓度[39]，进而促进脂类分解代谢。胖人的脂肪组织中脂联素的mRNA表达量显著低于瘦人，这与较低的胰岛素敏感性和较高的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)mRNA表达量有关[40]。白细胞介素-6(IL-6)是脂肪细胞合成的另一种参与脂肪代谢的细胞因子，它可以通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号通路促进骨骼肌和脂肪组织的脂类分解作用、脂肪酸氧化和糖分解，且小鼠体内缺失IL-6基因会导致肥胖和出现胰岛素抵抗[41]。IL-6减少脂肪酸的生物合成可通过激活脂肪组织或骨骼肌内AMPK信号通路来实现[42]。研究发现[43]，IL-6可激活MAPK家族的主要成员细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)，活化的ERK1/2能直接磷酸化激素敏感脂酶，继而诱导猪脂肪细胞脂类分解[44]。PUFA可促进IL-6的分泌或表达[45]，因此，PUFA可能通过增加IL-6的表达来激活AMPK和MAPK信号通路，进而促进动物脂肪组织的脂肪酸氧化和脂肪分解作用。
PUFA也可以通过调节TNF-α的表达来影响脂肪代谢。TNF-α是由脂肪细胞分泌产生的一种非糖基化蛋白，它可通过诱导肌节同源盒基因同系物2(Msx2)表达激活Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制脂肪细胞分化[46]；也可通过转化生长因子β激活激酶1(TAK1)-转化生长因子β活化激酶结合蛋白1(TAB 1)-核因子-κB(NF-κB)诱导的激酶(NIK)轴激NF-κB信号通路，引起PPARγ依赖配体的反式激活过程受限，进而抑制了脂肪细胞的分化[47]。研究表明，PUFA可促进TNF-α的表达[48]，从而抑制脂肪细胞分化，影响脂类代谢。
2.4 通过参与表观遗传修饰调控脂肪代谢一些研究指出，PUFA可调控脂肪代谢基因的表达，这可能与表观遗传修饰有关。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、RNA相关性沉默等。△-6去饱和酶是催化亚油酸和α-亚麻酸生物合成LCPUFA的关键去饱和酶，Niculescu等[49]研究发现，孕期和哺乳期的雌性大鼠补充α-亚麻酸改变了大鼠及其幼崽肝脏△-6去饱和酶基因的甲基化水平，因此影响了LCPUFA的生物合成。也有研究认为，LCPUFA可以通过连续染色体重塑来调控PPARγ及其靶基因，即PUFA的摄取可以改变多蛋白辅基复合物与组蛋白脱乙酰基活性，改变染色体重塑，允许转录因子结合到靶基因的启动子上，促进与肥胖有关的靶基因的转录与表达[50]。此外，PUFA还可以通过调控非编码RNA来调节肥胖。如microRNA(miR)-122和miR-33a对肝脏脂肪代谢具有重要的调控作用[51]。研究发现，血脂异常的大鼠自由采食基础饲粮(对照组)、基础饲粮+花青素饲粮(花青素组)或基础饲粮+DHA饲粮(DHA组)，对照组大鼠的miR-122和miR-33a水平显著高于DHA组，与对照组相比，DHA组的血浆胆固醇和低密度脂蛋白含量趋于正常，这表明DHA的补充通过降低miR-122和miR-33a的水平达到降脂的功效[52]。Boigues等[53]也研究表明，由于PUFA具有逆转修饰脂质代谢相关基因启动子甲基化和调节某些miR活性的能力，对预防和发展肥胖有治疗作用。
2.5 通过调节脂肪细胞的数量调节脂肪代谢如前所述，有少数资料指出，PUFA可以促进脂肪的合成。脂肪细胞数量是决定脂肪多少的主要因素，PUFA对动物机体脂肪合成的促进作用可通过调控脂肪细胞增殖及影响脂肪细胞的数量来实现。Wnt/β-catenin信号通路在维持前体脂肪细胞未分化状态、抑制脂肪形成中起重要作用；激活该通路可下调C/EBPα和PPARγ的转录而抑制脂肪细胞分化[54]。研究发现，用250 μmol/L n-3 LCPUFA刺激人前体脂肪细胞细胞系AML-Ⅰ后发现，磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)的基因与蛋白表达降低[55]，但PPARγ和脂肪酸合成酶的基因表达与蛋白表达上调。蛋白激酶B(AKT)是Wnt/β-catenin信号负调控因子糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)的重要激酶，p-AKT含量的降低会导致GSK3β的抑制从而降低β-连环蛋白(β-catenin)的表达[56]，激活C/EBPα和PPARγ的转录，最终促进前体脂肪细胞向脂肪细胞的分化。因此，n-3 LCPUFA可能是通过抑制了Wnt/β-catenin信号通路进而促进前体脂肪细胞分化，增加脂肪细胞数量。n-3 PUFA还可以通过促进PPARγ的表达增加脂肪酸结合蛋白4的表达，而脂肪酸结合蛋白4的过表达可导致细胞分化速率增加2倍，最终引起牛肌肉内甘油三酯的含量增加[8, 57-58]。
2.6 通过改变瘤胃微生物的组成影响产品脂肪酸组成饲粮PUFA可以改变瘤胃微生物的组成[59]，继而影响瘤胃氢化中间产物及瘤胃脂肪酸的组成，最终导致体组织内脂肪酸组成的改变[13]。Bessa等[13]研究表明，尽管羔羊采食葵花油(富含亚油酸)饲粮和亚麻油饲粮都促进了瘤胃氢化产物的积累，但是一些氢化中间产物如C18 : 2 cis-9, trans-13、C18 : 2 cis-9, cis-15、C18 : 2 cis-12, cis-15及C18 : 2 cis-9, trans-11, cis-15只存在于采食亚麻油饲粮的羔羊肌肉组织内，而不存在于采食葵花油饲粮的羔羊肌肉内。这些结果提示采食葵花油或亚麻油饲粮的2组羔羊瘤胃内微生物结构存在差异，且氢化途径也显著不同，最终导致了羔羊肌肉内沉积的脂肪酸也显著不同。由此可知，瘤胃菌群结构及脂肪酸氢化途径的改变对改变反刍动物产品中脂肪酸的组成至关重要。有研究利用二代高通量测序技术揭示了不同PUFA饲粮对瘤胃微生物多样性的影响，结果表明，与采食对照组饲粮(不添加油脂)和大麻子饲粮(富含亚油酸)的山羊相比，采食亚麻籽饲粮的山羊瘤胃内细菌多样性显著降低；饲喂亚麻籽显著降低了山羊瘤胃内普雷沃氏菌属的相对丰度，但却增加了琥珀酸弧菌属和纤维杆菌属的相对丰度；此外，亚麻籽和大麻子的添加因为改变了亚油酸和α-亚麻酸的氢化途径而显著改变了瘤胃脂肪酸组成，亚麻籽的添加导致瘤胃内分泌α-亚麻酸的氢化中间产物的大量积累，而大麻子的添加导致了瘤胃内亚油酸氢化中间产物的大量积累[59]。这些研究结果为通过饲粮添加PUFA调控反刍动物产品脂肪酸组成提供了理论基础。
3 小结与展望综上所述，PUFA对动物组织脂肪合成代谢的抑制作用因PUFA种类和组织类型的不同而异。目前的研究主要从调控脂肪合成与脂肪氧化的基因转录因子与信号通路、脂肪细胞的数量、脂肪细胞因子的分泌、表观遗传学修饰和改变瘤胃微生物组成的领域分析了PUFA调控动物脂类代谢的机制。然而，关于PUFA对动物脂类代谢的影响结果不尽一致，影响机制也非常复杂，并且存在组织差异性。因此，应针对PUFA在不同组织内影响动物脂类代谢的机制开展深入研究。
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