在自然界中，有些植物因其独特的风味和药用性而备受关注，并且这些植物自身能够产生多种可用于治疗疾病的次生代谢物，如萜类、酚类和生物碱等。据报道，在人类或动物每天的饮食中添加一定量的植物化合物，可通过调节新陈代谢减少一些慢性疾病的发病率[1]。目前，越来越多的植物类化合物进入人们的视野，研究人员通过体内和体外试验探讨它们在动物生理学和生物化学方面存在的效应，其中，酚类化合物、黄酮类化合物、苯乙烯类化合物和类胡萝卜素等对机体的健康起到重要的促进作用，如：黄酮类化合物中的槲皮素能够有效保护神经元细胞免受谷氨酸氧化毒性和其他形式的氧化损伤[2]；多酚类化合物中的茶多酚等具有营养保健作用，在医疗方面可用来清除肾脏中的活性氧，促进血管舒张，降低动脉粥样硬化等[3]。近年来的研究表明，黄酮类化合物是天然合成的多酚，在自然界中分布广泛，存在于多种植物的茎、叶、花和果实中，特别是一些植物和浆果的重要组成成分，并且黄酮类化合物可对动植物的生理机能产生重要的影响。迄今为止，研究者已通过不同的提取方式从不同的植物中分离出多种类黄酮，并证明其具有显著的药理活性[4]。值得注意的是，它们也常被用作抗氧化剂和自由基清除剂来增强免疫调节能力，进而在人类和动物健康以及慢性疾病预防方面产生积极的作用。据报道，人类从自然界中每天摄取的总黄酮量可达到250~500 mg[5]，因此黄酮又被称为“功能成分”或“营养保健品”[6]。
1 黄酮类化合物的基本结构与分类植物源黄酮类化合物由2个酚环组成，即环A和环B，通过三碳单元连接，与氧原子一起构成杂环C，形成二苯基色原酮骨架[7](图 1)。基于环C结构的差异，黄酮类化合物又被分为几个亚群(表 1)，例如黄酮、黄烷酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷醇和花青素等。截至目前，从水果、蔬菜、谷物、咖啡和葡萄酒等原料中共发现了7 000多种黄酮类化合物[8]。
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图 1 二苯基色原酮基本结构 Fig. 1 Basic structure of diphenyl chromone |
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表 1 主要黄酮类化合物的分类及食物来源 Table 1 Classification and food sources of major flavonoids |
在一定条件下，包括人类在内的所有好氧生物都会产生活性氧(ROS)，如羟基自由基(OH·)、超氧阴离子自由基(O2·)、一氧化氮自由基(NO·)和过氧化脂质自由基(LOO·)[9]。生物体自身具有广泛的抗氧化防御机制，能够中和ROS，保护机体免受ROS损害，主要包括酶系抗氧化系统和非酶系抗氧化系统。常见的酶类抗氧化物质包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)等，而其他非酶的低分子质量分子对清除ROS也很重要，包括丙酮酸、类胡萝卜素、脂溶性维生素E、硫氧还蛋白(Trx)和胆红素等[10]。然而，当ROS和抗氧化之间的平衡系统遭到破坏时，就会表现出氧化应激状态，造成细胞内脂质、蛋白质和核酸等成分损伤，甚至导致永久性细胞损伤。众多前人研究发现黄酮类化合物在抗氧化方面有着积极作用。家禽方面，热应激处理肉鸡组添加不同浓度的竹叶黄酮或沙棘黄酮，均可以有效地提高血清和胸肌中总抗氧化能力(T-AOC)以及SOD和CAT的活性[11]，同时提高肝脏中腺苷琥珀酸裂解酶(ADSL)mRNA的表达[12]，且降低肝脏中丙二醛(MDA)含量[13]，增强机体抗氧化能力，有效地缓解氧化应激带来的损伤。Yuan等[14]在仔猪上的研究发现，饲粮中添加杜仲黄酮能够促进SOD将超氧自由基转化成H2O2，然后经GSH-Px和CAT转化为水，从而达到清除自由基目的，使细胞免受氧化损伤。人们在以反刍动物为研究对象时发现，饲喂添加沙葱黄酮的饲粮，可显著提高肉羊血清和肝脏中的T-AOC，脾脏中的GSH-Px以及CAT活性[15]。萨福克羊采食含有苜蓿黄酮的饲粮后其血清中T-AOC和SOD活性均显著升高[16]，超氧阴离子和羟基自由基得到有效清除[16]，第1道防线的抗氧化机制得以加强。高键[17]利用β淀粉样蛋白42(Aβ42)诱导小鼠氧化应激模型的研究报告中指出，Aβ42引起PC12细胞中ROS的大量生成，添加毛蕊异黄酮使PC12细胞内ROS以及MDA含量下降，且呈剂量依赖性。而通过小鼠灌胃试验发现，苜蓿黄酮使小鼠的肝脏和肾脏组织中SOD活性明显升高而MDA含量显著降低，表明苜蓿黄酮可促进机体活性氧清除能力，减缓脂质过氧化过程[18]。另外，在吉富罗非鱼饲料中添加提纯后的桑叶黄酮，显著提高了罗非鱼血清和肝脏抗氧化指标(SOD、T-AOC和GSH-Px)的水平[19]。
体外试验也证实植物源黄酮具有较强的抗氧化活性。用苜蓿黄酮处理体外培养的奶牛乳腺上皮细胞，可增加培养液中GSH-Px活性，降低MDA含量，抑制细胞凋亡，提高上皮细胞抗氧化能力[20]。陈静[21]发现，一定浓度的槲皮素能够阻止脂质过氧化过程，提高体外培养的健康奶牛乳腺细胞的存活率，对氧化应激下的乳腺上皮细胞起到有效的保护作用。
植物源黄酮类化合物在抗氧化过程中可以直接捕捉和清除ROS，并通过激活机体的抗氧化系统发挥抗氧化的作用。有研究指出，类黄酮结构中的C环双键和4-羰基均为抗氧自由基的活性基团，摄食含黄酮的饲粮后，黄酮类物质可直接进入机体细胞内，发挥自由基清除功能[22]。除此之外，黄酮类化合物能够作用于细胞内抗氧化信号通路，激活相关转录因子并调控下游基因的表达，维持动物机体中细胞核组织氧化还原的平衡，预防疾病的发生[23]。这一抗氧化过程可能与转录因子——核因子E2相关因子2(Nrf2)活化相关[24]，Nrf2是调控Ⅱ相解毒酶基因表达的关键因子，正常生理条件下可以与细胞骨架相关蛋白——Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)结合成二聚体，并不能进入细胞内调控转录能力[25]。当机体ROS增加时，Nrf2与Keap1发生解离，进入细胞核内与抗氧化反应元件相结合，诱导γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶的表达，提高谷氨酸的水平，达到清除体内ROS的效果[23]。在以β淀粉样蛋白(Aβ)诱导的小鼠应激模型中，经毛蕊异黄酮刺激后，发现细胞核内Nrf2表达增加，且呈剂量依赖性，这一结果表明毛蕊异黄酮能够促进Nrf2向核内转移[17]。同样，在Su等[26]的研究中发现了类似的结果。另外，Nrf2肽链上的位点受一些蛋白激酶如磷酸肌醇3-激酶、Akt/蛋白激酶B等磷酸化的影响而发生构象改变，促使其与Keap1的分离[27]，从而达到抗氧化的目的。但关于黄酮类化合物对这些信号通路的影响机制研究较少，仍需进一步的深入研究。
3 黄酮类化合物的免疫调节活性免疫系统是生物体内的防御机制，可以防止外来物质、微生物和病原体的入侵。动物及人类健康受机体免疫系统功能的密切影响，这一联系促使人们对许多病理背景下免疫机制进行了广泛的研究。免疫功能障碍由各种因素引起，包括相关免疫调节剂的变化和环境应激，并且存在许多不可预见的后果。例如，肠道黏膜的免疫功能障碍会引发宿主腹泻，并对肠道菌群的平衡产生负面影响[28]。而日常摄入食物可能通过干扰促炎因子合成、调节免疫细胞和基因表达在免疫中发挥重要作用。已知具有抗氧化特性的膳食植物源化学物质如类黄酮可改善动物的免疫应答。起初人们发现，大豆和柑橘类水果对动物体液免疫和细胞免疫有着不同程度的影响[29]。随后发现，富含表没食子儿茶素没食子酸酯和花青素的果汁可以增加小鼠脾脏重量和脾脏巨噬细胞数量，并增强自然杀伤(NK)细胞的白细胞介素(IL)-2分泌和淋巴细胞增殖[30]。另有试验结果表明，摄入富含类黄酮的紫色甘薯叶可以使外周血单核细胞的增殖反应显著增强，同时促进IL-2和IL-4等细胞因子的分泌[31]。随着人们研究的不断深入，发现通过有机溶剂可以提取植物中黄酮化合物，对其进行体内和体外试验后发现，饲喂含染木料黄酮的饲粮增加了肉仔鸡免疫器官(法氏囊、胸腺、脾脏)指数以及新城疫和传染性支气管病毒的抗体滴度[32]，同时促进了淋巴细胞增殖进程，上调了主要组织相容性复合体(MHC)表达，有利于激活B细胞产生抗体[33]，而肉仔鸡免疫器官(法氏囊、胸腺和脾脏)指数的增加可能是由于黄酮促进了脾脏、法氏囊细胞增殖分化的结果[10]。目前，黄酮类化合物在提高鸡干扰素-γ(IFN-γ)含量的研究较多，且均已证实黄酮类化合物能提高脾细胞IFN-γ mRNA的表达，从而促进其合成和分泌[34-35]。免疫球蛋白作为体液免疫的有效作用分子，血清中含量的高低可以反映机体抗病能力。饲喂含苜蓿黄酮的饲粮可显著增加扬州鹅血清中免疫球蛋白(Ig)G的含量，但对IgA和IgM的含量无不良影响，表明苜蓿黄酮在增强扬州鹅免疫功能方面具有一定的作用[36]。同样，在哺乳动物的研究中也有类似发现，赵远等[37]通过在幼猴饲粮中加入黄酮类化合物，显著提高了其血清IgA、IgG和IgM含量。以槐花米中提取的黄酮类化合物(芦丁)作为饲料添加剂时可以显著增加奶牛血清溶菌酶含量，且随添加剂量的增多巨噬细胞的抗菌及杀菌能力也随之增强[38]。另外大豆异黄酮等植物雌激素可以明显提高畜禽胸腺重和巨噬细胞的吞噬能力，改善母畜血清和初乳中抗体水平[39]。众所周知，仔猪受断奶、病原感染、环境等因素引起的应激容易造成腹泻现象，但在饲粮中添加藤茶总黄酮后，血清中IgM和IgG含量显著增加，仔猪免疫功能增强，腹泻发生率降低[40]。Yuan等[14]在以敌草快诱导仔猪产生氧化应激的试验中也发现，饲粮中添加杜仲黄酮不仅改善了仔猪生长性能，而且降低了血清中IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-10含量，显著增加了血清中IL-4和转化生长因子-β1(TGF-β1)的含量，提高了仔猪的免疫能力。
机体的细胞免疫主要是T淋巴细胞及淋巴细胞因子的免疫应答，其中T细胞和NK细胞为最主要的效应细胞。T细胞分为2个主要亚群，如CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞[41]。CD4+细胞具有2个细胞亚群(Th1和Th2细胞)，其中Th1细胞产生TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-12等，介导细胞对病原体产生免疫反应；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等，参与过敏性炎症的病理生理过程。Th1/Th2细胞因子对于T细胞免疫的建立和发展至关重要。据报道，黄酮类化合物能够维持辅助性T细胞Th1和Th2细胞间的平衡。山楂醇和芦丁是柑橘类水果和蔬菜中普遍存在的黄酮类化合物，可调节辅助性T细胞的免疫反应，调节Th1/Th2细胞因子平衡，用于治疗细胞介导的小鼠中的免疫疾病[42]。黄烷酮(橙皮素、柚皮素)能够改善小鼠模型中IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6和IL-10水平以及活化T细胞2(NFAT2)信号转导通路分子的核转录因子NF-κB[43]。占今舜等[44]以奶牛为对象研究发现，饲喂苜蓿黄酮增加CD4+ T淋巴细胞和CD4+/CD8+及IL-4含量。体外试验也验证了添加染料木黄酮可以降低大肠杆菌攻毒诱导的肉鸡外周血淋巴细胞CD3+、CD8+的增加，缓解大肠杆菌对免疫功能的负面影响[45]。据报道，黄酮具有非特异性免疫调节功能，当用适宜浓度的甘肃棘豆黄酮处理小鼠脾脏淋巴细胞时显著提高了IL-2和IgG含量，淋巴细胞的相对增殖率达到23.40%[46]。在绵羊外周血淋巴细胞培养过程中添加适宜浓度的沙葱黄酮，不仅提高了一氧化氮的分泌和诱导型一氧化氮合酶(iNOS) mRNA的表达，而且调节了腺苷-3′, 5′-环化一磷酸(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水平，进而影响免疫系统的信号转导[47]。另有报道称，黄酮类化合物通过信号转导显著抑制细胞外信号调节激酶(ERK)p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化蛋白的表达，并抑制核因子-κB(NF-κB)/p65转化[17]。异鼠李素通过抑制脂多糖(LPS)诱导的应激活化蛋白激酶(SAPK)/JNK磷酸化和Akt/核因子-κB激酶抑制剂(IKK)α/β阻断丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和NF-κB活化[48]。综上所述，这些结果表明黄酮类化合物通过NF-κB信号转导途径调控IL-6、IL-1β、TNF-α和iNOS基因的表达以及p65蛋白的磷酸化，从而增加细胞活性，增强免疫功能。
4 黄酮类化合物的其他生物学效应黄酮类化合物在体外试验以及动物模型试验中可表现出促生长、抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏、抗血栓以及抗癌等功效[49]。在机体其他生理机能调节过程中，黄酮类化合物同样也具有重要的调控作用。有研究表明，饲粮中添加大豆异黄酮使肉仔鸡的生长、饲料利用率和胴体品质等均得到相应的提高[50]。在蛋鸡饲粮中添加一定浓度的黄酮，可以有效提高产蛋量，降低料蛋比[51]。此外，越来越多的研究发现多酚类物质异黄酮能够促进肠道优势菌群的繁殖，发挥益菌保护效应。Hartono等[52]在对肉鸡盲肠菌群的研究中发现，黄豆苷元能够增加肠道乳酸菌、葡萄球菌等益生菌的数量。小鼠受到外界不利因素的刺激时肠道内优势菌减少，而饲粮中添加槲皮素时可以缓解这一现象的发生[53]。另外，黄酮类化合物(木犀草素)能干扰多种细胞生化代谢过程，调节基因组表达水平等，作为添加剂可以抑制由苯并芘、二甲苯蒽和亚硝基甲脲等诱发的癌变[54]。同样，黄酮类化合物也可以通过抑制一氧化氮和脂质过氧化物的产生来保护大鼠的大脑免受由LPS诱导的休克现象[55]。
其他研究报道称，黄酮类化合物可以与不同黄酮类化合物[56]或其他化合物如药物[56]、维生素[57]发挥协同作用，表现出更好的生物活性。然而，它们的一些相互混合也会产生拮抗作用。目前，造成不同相互作用的原理尚未阐明，一些研究认为，这可能是取决于化合物的结构和反应系统的微环境[57]。协同或拮抗作用取决于浓度，低浓度表现出协同作用，而高浓度则表现为拮抗作用[58]。然而，这一结果仍需进一步探讨。另有研究报道称，黄酮类化合物在血小板聚集、抗菌活性和提高肉品质方面具有协同作用[58]。不可否认，这些新发现为提高黄酮与其他化合物的相互作用，以及改善动物健康和生产性能方面开辟了一个新时代。但不足的是，黄酮类化合物在维持动物健康方面以及基因-营养相互作用方面的潜力尚不清楚。
5 小结动物在生长和生产过程中受多种因素的影响，机体内产生的活性氧是诱发病因的重要因素，同时也会大幅度降低动物生产力。植物化学物质特别是类黄酮可以降低细胞的氧化应激水平，从而提高机体抗氧化能力。这些黄酮类化合物也可以改善机体免疫力，最终减少感染性疾病的风险和提高动物的生产性能。此外，它们可以相互产生同源性以及和其他有机物合成生长促进剂。因此，这些黄酮类化合物，无论是纯化的还是植物萃取的，都有望成为改善家畜健康和生产的潜在替代品。但是，关于植物源黄酮类化合物作为饲料添加剂在动物生产中的应用效果及其对免疫应激引起损伤的治疗作用机制尚不清楚，仍需进一步深入研究。
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