全球变暖使当今畜牧业研究越来越多地聚焦于动物的热应激反应。到21世纪末期，全球平均温度预计升高1~7 ℃[1]，这意味着动物热应激的问题将会更加突出。热应激条件下，动物的生长、生产及健康均会受到不同程度地消极影响[2-3]。此外，热应激通过降低动物的采食量和营养物质吸收率来改变机体的代谢水平[4]，而体内热负荷的增加也会影响体内代谢酶的活性，进而影响机体代谢率，使机体产生过量活性氧(reactive oxygen species，ROS)。ROS与细胞中的许多大分子物质如脂类、蛋白质和核酸发生反应，引起脂质氧化和DNA损伤[5-6]，降低机体的抗氧化能力，最终导致家畜生产性能[7]和繁殖性能降低[8]，严重时甚至造成死亡。
关于热应激对动物影响的研究，国内外学者多从热应激调控入手，在研发缓解热应激的营养型添加剂方面取得一定成果[9-10]。绵羊和山羊养殖业的集约化程度远低于猪、鸡等畜禽养殖业，目前有关热应激对羊影响的报道多集中于对行为和生理生化指标等方面的影响[11-14]，而关于热应激诱导的氧化应激对羊的影响却鲜有报道。本文就热应激诱导的氧化应激对羊肠道组织损伤及免疫功能的影响和相关分子调控机制进行综述。
1 热应激对羊的影响高温作为影响畜禽生长繁殖最普遍的一种环境应激因子，一直以来都备受瞩目。热应激是机体接受高温刺激后所做出的一系列非特异性生理反应的总和[15]，动物机体在高温环境条件下，体内产生的热量无法有效散失到环境中，导致机体内热负荷增加，就会出现热应激[3]。羊具有高度的耐热性，作为最耐热的物种之一，拥有较宽的等热区，但环境温度过高仍会对其产生不利影响。有研究发现，孟加拉黑山羊在长期热应激条件下，卧息时间、直肠温度、心率和呼吸频率会增加[16]。成年Osmanabadi山羊暴露在热应激环境中饮水频率增加，排尿、排便频率降低[17]。此外，Monty等[18]发现，热应激会降低Rambouille绵羊和Karakul绵羊的干物质采食量。而Suffolk羔羊在人工气候室的高温(30.5 ℃)条件下日采食量和饲料转化率也显著下降[19]。
瘤胃作为反刍动物最重要的消化器官，对于维持机体的生理健康和生长性能发挥着重要作用。在正常生理条件下，瘤胃中栖息着的细菌、真菌、原虫等微生物处于动态平衡[20]；羊在热应激状态下，瘤胃功能会发生一定改变。山羊在热应激状态下，瘤胃中白色杆菌属(Leucobacter)和布劳特氏菌属(Blautia)细菌消失，出现了双歧杆菌属(Bifidobacterium)、粪球菌属(Coprococcus)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、Rhodocytophaga和Wautersiella这些非热应激条件下所没有的微生物[20]，而且瘤胃中维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酸的含量和纤维分解酶的活性也会降低[21]。马燕芬等[22]研究发现，热应激不仅会降低奶山羊瘤胃内pH，还会降低瘤胃内氨态氮、总挥发性脂肪酸(total volatile fatty acids，TVFA)、乙酸、丙酸、丁酸的浓度及乙酸/丙酸值，使瘤胃内环境和发酵模式发生改变，而且还会影响羊瘤胃上皮细胞屏障的通透性。奶山羊在热应激30 d时，血浆中的D-乳酸浓度、二胺氧化酶(DAO)活性和脂多糖(LPS)及其产生的异常代谢物浓度显著升高，说明热应激使奶山羊瘤胃黏膜屏障严重受损，增加了瘤胃上皮细胞的通透性[23]。瘤胃结构遭到破坏，从而降低了瘤胃的吸收能力，最终导致机体的消化功能和生长性能受到影响。羊作为极端热环境适应性最强的畜种之一，在热应激初期能够通过增加皮肤血流量、加快呼吸频率、调整激素分泌、增加饮水量、减少活动量、寻找阴凉等自主性调节和行为性调节来维持体温的相对恒定。随着热应激的持续，羊所受热负荷会超出通过自主调节来维持体热平衡的阈值，进而导致直肠温度升高、酶系统失衡，破坏并改变瘤胃的上皮结构及发酵功能，从而降低机体的生长性能。
2 热应激诱导的氧化应激对羊的影响热应激主要通过氧化应激和炎症反应等途径，导致细胞损伤和凋亡，从而对动物机体组织造成损伤[24]。许多应激反应会致使机体发生氧化应激[25]，而热应激则是诸多应激反应中较为常见的一种非特异性应激，对畜牧业造成了重大影响[15]。热应激会引起机体氧化还原平衡紊乱，发生氧化应激，损伤细胞和组织，从而影响机体的生长发育及健康状况[5]。许啸[26]研究发现，奶山羊在热应激条件下，血浆中的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和总抗氧化能力(T-AOC)下降，受到的氧化应激反应增强，抗氧化系统受损。
2.1 热应激诱导机体产生氧化应激Sohal等[27]在1990年首次提出氧化应激的概念，指机体ROS生成增加或(和)清除能力降低，引起机体氧化系统和抗氧化系统紊乱，导致ROS在体内积累而引起的氧化损伤过程。机体抗氧化系统一般包括抗氧化酶系统和抗氧化非酶系统，抗氧化酶系统包括SOD、过氧化氢酶(CAT)和GPx[5]。热应激状态下，机体抗氧化酶系统受损，SOD、CAT和GPx活性降低，大量无法被及时清除的ROS堆积引起机体氧化-抗氧化失衡，致使机体发生氧化应激反应。张灿等[28]研究发现，湿热应激会降低藏绵羊和山羊血清中SOD、GPx的活性和T-AOC，使其抗氧化功能受损，进而诱导机体发生氧化应激。在抗氧化非酶系统中，维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、类胡萝卜素及微量元素铜、锌、硒、锰等非酶物质会参与机体内的生物转化，这些物质一般通过采食获取[5]。而Padua等[19]发现，Suffolk羔羊在30.5 ℃的高温条件下，饲料摄入量和饲料转化率均显著低于春季的19.3 ℃条件下。这表明动物在热应激条件下采食量会下降，非酶物质摄入的减少可使机体非酶抗氧化系统的抗氧化能力下降，最终引起机体的氧化应激。
2.2 热应激对肠组织的损伤机体内参与各种代谢反应的自由基主要有ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，在热应激条件下，动物体内氧化-抗氧化平衡被打破，机体会产生大量的ROS和RNS，进而发生氧化应激反应[29]。过量生成的ROS会攻击生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸，产生的中间体脂质过氧化物——脂质过氧化自由基(LOO-)和过氧化脂质(LOOH)可以引起脂质过氧化，损伤细胞膜使细胞受损[30]。同时ROS会破坏线粒体膜，泄漏出的细胞色素C(Cyto-C)会在胞浆激活半胱天冬酶(caspase)的级联反应，使caspase-3的基因表达量上升，最终促使细胞凋亡[31]。RNS主要包括一氧化氮(NO)和过氧亚硝基(ONOO-)[25]。在热应激条件下，NO会与机体过多产生的ROS发生反应，生成过氧化硝基和氧化性很强的ONOO-[32]，前者可能使机体中毒[5]，而后者不仅可以使锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和铁超氧化物歧化酶(Fe-SOD)失活[32]，而且可以通过使酪氨酸残基硝基化来修饰蛋白质，氧化色氨酸和半胱氨酸，使其失去活性，造成机体损伤[5]。
肠道是动物机体消化吸收营养物质和屏障病原体的一个重要器官。在热应激条件下，机体发生氧化应激，过量产生的ROS在细胞中累积并与脂类反应，对细胞膜、蛋白质及DNA造成损伤，从而导致细胞凋亡[6]。而肠黏膜因其特殊的结构和氧交换机制，使肠黏膜细胞更易受到损伤，出现黏膜渗透性增高、肠上皮形态和细胞结构异常等症状，破坏肠黏膜完整性[30, 33]。同时，羊在氧化应激条件下机体血液重新分配，肠道组织易出现缺血缺氧现象，导致肠道细胞内产生大量有毒有害的ROS代谢产物，引起肠道细胞凋亡，肠道绒毛形态学结构遭到破坏，绒毛出现断裂、充血、缺失等现象；而氧化应激条件下机体产生的脂质过氧化产物丙二醛(MDA)能够破坏肠道上皮细胞间的紧密连接，增加肠黏膜上皮细胞的通透性，造成肠道吸收功能障碍并将内毒素易位到身体各器官，影响机体对营养物质的消化吸收[30]。此外，肠黏膜蛋白中含有高浓度的巯基，极易与ROS发生反应，从而使肠黏膜上分布的功能性蛋白质活性降低或丧失功能[34]。综上可见，热应激可以诱导机体发生氧化应激，损伤肠道细胞并破坏肠黏膜的完整性，影响肠道吸收功能。
2.3 热应激对免疫功能的影响不同程度热应激诱导的氧化应激对机体免疫功能的影响不同。适当、轻度的氧化应激会对机体的免疫能力起到积极作用，能够提高机体适应外界环境的能力；严重程度的热环境诱导的氧化应激会对机体的生长发育和抗病能力产生负面作用[35]。
细胞毒性T细胞(Tc细胞)和辅助性T细胞(Th细胞)介导了动物体内的细胞免疫功能。其中Th1和Th2细胞分泌的细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(INF-γ)等参与细胞免疫和迟发型超敏性炎症反应，并能够刺激B细胞增殖而分化为抗体分泌细胞，参与体液免疫应答，进而调节机体免疫功能[36]。而免疫细胞膜表面具有高浓度的、对过氧化反应高度敏感的不饱和脂肪酸，机体内过量生产的ROS会导致免疫细胞氧化损伤，降低其免疫功能，影响机体的免疫系统[37]。
热休克蛋白(heat shock proteins, HSPs)是在高温诱导下染色体内转录基因激活所合成的特异性蛋白质[38]，同时，氧化应激也可以促进机体内HSPs的合成[39]。HSPs的表达和活性与内分泌系统密切相关，能够通过抑制细胞增殖和蛋白质合成在细胞内发挥作用；亦可通过支持固有免疫在细胞外起作用，这就为机体提供了抵抗病原体入侵的第1道防线[40]。已经证明体外培养的绵羊淋巴细胞在热应激条件下会合成HSP70和HSP90[41]。Dangi等[1]也发现山羊在热应激状态下，HSP70和HSP90的相对基因表达量和蛋白质表达量均高于非热应激状态。此外，热应激提高了反刍动物体内MDA和ROS的含量，降低了SOD和GPx的活性以及T-AOC[42-43]，这表明热应激会诱导机体发生氧化应激，由此推断，热应激诱导的氧化应激能够使羊体内HSPs的合成增加。此时存在于胞外的HSP70能够通过CD40、Toll样受体(TLR)2/4等介导进入细胞，激活髓样分化因子88/核因子-κB(MyD88/NF-κB)信号通路，合成并释放TNF-α、白细胞介素-1β(IL-1β)及白细胞介素-6(IL-6)等促炎因子，趋化激活树突状细胞和T细胞[44]，增殖分化形成的效应T细胞通过直接杀伤作用和释放免疫活性物质引起细胞免疫应答或者迟发型超敏反应性炎症，调节机体免疫功能[35]。山羊和藏绵羊接受为期90 d的湿热应激试验，血清T-AOC及SOD、GPx活性均降低，同时血清中免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)的浓度下降，而促炎因子TNF-α的浓度上升[43]，由此推断，湿热应激引起了山羊和藏绵羊的氧化应激，并降低其免疫功能。
综上所述，在热应激条件下能够诱发羊的氧化应激反应，过量产生的ROS会破环免疫细胞的细胞膜，损伤免疫细胞，影响机体免疫功能。此外，氧化应激状态下HSPs的合成增加，其在保护机体免受氧化损伤的同时，于胞外结合多种肽类启动并参与免疫应答反应。当氧化应激过强时，则会损伤热休克反应，降低或抑制羊的免疫能力。
3 热应激诱导氧化应激的机理高温条件下，机体氧化抗氧化系统失衡，氧化物质存在量超过其氧化物清除能力，便会导致氧化应激的发生[45]。反刍动物体内氧化物和抗氧化酶水平可作为衡量氧化应激程度的标志物[46]。Rathwa等[47]研究发现，热应激条件下羊血浆中SOD、GPx活性显著升高；许啸[26]指出，热应激能够降低奶山羊全天平均血浆T-AOC，且热应激组[温湿度指数(THI)>79]奶山羊全天平均血浆GPx和SOD活性显著低于对照组(THI < 70)。这表明热应激主要通过影响羊体内ROS清除水平来诱导机体发生氧化应激，触发机体抗氧化酶防御系统。过量产生的ROS能够氧化生物大分子的反应性半胱氨酸残基，使靶蛋白失活，造成脂质过氧化，并损伤DNA和蛋白质[48]。
过氧化氢(H2O2)是机体正常代谢过程中产生的一种有害副产物。为防止对机体造成损伤，必须迅速将其转化为其他危险性较小的物质[49]。动物在应激条件下血清中CAT活性越高表明H2O2生成速率越快，因此CAT活性被认为是评估动物氧化应激的标志物之一[50-51]。动物在热应激条件下，铁蛋白释放铁的速率加快，致使过渡金属离子(transition metal ions，TMI)过量产生，进而促进超氧阴离子或H2O2的生成[52]。Maan等[53]研究发现，Marwari绵羊在热应激状态下，血清中CAT的活性显著高于非应激状态，由此可以推测羊在热应激条件下，机体发生氧化应激，体内H2O2生成增多，而H2O2因其恒定产生和相对稳定的特性，常作为细胞信号转导的ROS信使，能够通过上调Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1)/核转录因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)信号通路，激活细胞内防御信号通路[54]。
众所周知，Keap1/Nrf2/ARE信号通路是机体抵抗氧化应激关键的防御性转导通路[55]。在基础生理条件下，Keap1与Nrf2结合形成Keap1-Nrf2复合体，将非活性的Nrf2绑定于细胞质内肌动蛋白的细胞骨架上[56]，因其无法进入细胞核导致转录活性被抑制，Nrf2则随着Keap1-Nrf2复合体成为E3泛素连接酶的适配底物被泛素化降解[57]。而在氧化应激条件下，过量的ROS与Keap1相互作用，通过氧化或共价修饰关键半胱氨酸改变其构象，Nrf2与Keap1解耦连从而激活Nrf2[58]，活化的Nrf2进入细胞核和小分子肌腱纤维瘤蛋白(Maf)形成一个异源二聚体Nrf2-Maf连接在ARE上，启动下游一系列保护基因如抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶等转录基因的表达[59]，诱导血红素加氧酶1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、GPx、SOD、CAT以及过氧化物酶Ⅰ(PrxⅠ)等大量保护性基因的转录，增加细胞对ROS的清除能力[60-61]，维持细胞的氧化还原动态平衡，从而抵抗高温等各种刺激对机体产生的氧化应激损伤[62]。
氧化应激在反刍动物医学研究中是一个相对年轻的研究领域[46]，而有关该通路在羊热应激时相关变化的研究更是鲜有报道，但在其他动物，例如奶牛方面已有研究发现，夏季高温应激条件下，奶牛肝脏中Keap1与Nrf2 mRNA表达水平显著高于非应激状态，且Nrf2下游抗氧化基因中HO-1和NQO1 mRNA表达水平在热应激状态下显著升高，这表明在热应激时，奶牛肝脏会发生氧化应激，Keap1/Nrf2/ARE信号通路介导的抗氧化基因的转录通路被激活[63]。由此推测，该信号通路可能在羊抵抗热应激、维持机体稳态方面发挥重要作用，但确切的机制尚待进一步研究。
作为体内最重要的内源性抗氧化应激通路，Keap1/Nrf2/ARE信号通路不单自身调控十分精细复杂，而且还有其他信号通路的参与。此外，Nrf2除了在抗氧化应激损伤中发挥着至关重要的作用之外，还与免疫和炎症反应等密不可分，维系着免疫系统与氧化应激二者之间的平衡。值得注意的是，目前对Nrf2信号通路的研究多集中于其对下游抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶的转录诱导，并且有关其在反刍动物方面的研究报道较少，还有许多关于Keap1/Nrf2/ARE信号通路介导的一系列反应机制尚不明确，仍需进一步研究探索。
4 小结综上所述，羊在热应激条件下，体内氧化-抗氧化平衡被打破，过量产生的ROS会通过Nrf2和NF-κB信号途径，调控抗氧化酶及细胞因子的表达，诱导机体产生氧化应激，使机体出现氧化损伤，表现为脂质过氧化作用增强、生物膜受到损伤、组织完整性遭到破坏，从而影响羊的生长和健康。需要特别指出的是，目前有关这一领域的研究主要是在舍饲条件下进行的，而关于在自然放牧条件下热应激对羊的影响仍需进一步研究探索。
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