2. 湖南省畜禽安全生产协同创新中心, 长沙 410128;
3. 湖南农业大学动物医学院, 长沙 410128
2. Hunan Co-Innovation Center of Animal Production Safety, Changsha 410128, China;
3. College of Veterinary Medicine, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China
二甲基砜(methylsulfonylmethane，MSM)又名二甲砜，为天然氧化物二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)的代谢产物。在自然界中，MSM是硫循环中的一部分，具有挥发性，并且广泛存在动物和人体中[1]，是一种内源性细胞代谢物，可作为硫供体，是人和动物饮食中发现的另一种硫源。1981年，Herschler[2]首次介绍了MSM的特性和作用，并指出其具有天然无毒性、无副作用的特性，是人类和动物健康有效的营养补充剂。在以往的研究中，MSM的研究多用于治疗过敏[3]、关节炎[4]、肌肉骨骼疼痛[5]、运动损伤[6]以及膀胱机能失调[7-8]等医学方面疾病[9]。然而，目前MSM在动物生产中的应用在国内外鲜见报道，尚处于起步阶段。随着人们对动物健康养殖和畜产品安全的日益重视，MSM作为一种极具优势的绿色天然性添加剂，拥有着抑炎、抗氧化、抗癌、抗肿瘤等诸多生理功能，有必要对其在动物生产领域中的应用进行深入研究和探讨。因此，本文结合近年来国内外关于MSM的研究，就其理化性质、吸收与代谢、生物学功能以及可能的作用机制进行简要综述，并对其在动物生产领域的应用前景进行展望，以期为MSM的开发和利用提供理论参考。
1 MSM的理化性质MSM是一种白色、微苦、无气味的针状结晶，化学式为(CH3)2SO2，熔点109 ℃，沸点238 ℃，折光率1.422 6，极溶于水、苯、丙酮、甲醇和乙醇，微溶于醚和氯仿，在强氧化剂的作用下可氧化成甲磺酸，当在25 ℃时微量升华，到60 ℃时升华速度加快。此外，MSM中硫元素含量为34%，而硫元素在人和动物组织和器官中发挥着重要作用，若缺少或合成不足则会引起相应的疾病。据报道，动物和人体中85%的硫元素都是由MSM和其相关化合物(如DMSO)提供[10]，其中主要氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸中的硫，都是从MSM的硫中获得[11]。MSM是一种小硫基分子，由含有2个双键氧原子和2个甲基的硫原子组成。其基本化学结构如图 1所示。
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图 1 MSM的化学结构 Fig. 1 Chemical structure of MSM[12] |
据研究报道，小肠是MSM主要的吸收部位，其吸收机制与穿过血脑屏障的机制一致，均为被动扩散穿过细胞膜[13]。Wong等[14]在给小鼠一次性口服500 mg/kg的MSM后，结果显示，在2.1 h内口服后的MSM被快速高效吸收，半衰期为12.2 h，并且通过软组织中的放射活性分布显示，MSM在小鼠全身各组织中均有分布，而在皮肤和骨骼中的浓度相对较低。另外，通过完整的小肠段快速吸收MSM示踪剂表明，机体对MSM吸收载体缺乏竞争。换言之，MSM可以毫无障碍的穿透小肠黏膜进入血液，并由血液转运到全身各细胞或组织。虽然小肠对MSM的高吸收能力限制了远端小肠和结肠中的微生物对MSM的可用性，但机体盲肠中的细菌在营养吸收中同样起重要作用[15]。盲肠细菌可代谢未消化的饲料成分，包括含硫氨基酸和宿主体内分泌物(如黏蛋白酶和脱落的细胞)，将其转化为蛋白质和其他微量营养素进行吸收[16]。因此，MSM作为含硫化合物，盲肠细菌在一定程度上可对小肠前端未完全吸收的MSM进行吸收再利用。Magnuson等[17]类似研究表明，利用同位素标记法将含有35S的MSM直接注入小鼠腹部，利用凝集素印迹和染色法发现盲肠黏蛋白的硫酸化反应，正是由于盲肠细菌吸收MSM转化成硫酸盐修饰的结果[18]。由此可见，MSM虽然被小肠快速吸收，致使盲肠细菌可直接获得的MSM和标记硫酸盐的量是有限的，但肠道微生物对35S的吸收可视作机体对MSM的另一种吸收机制。
2.2 MSM的代谢尿排泄是MSM最常见的代谢形式。在一项以猕猴为受试对象的试验中，利用DMSO为药剂的研究表明，通过口服强饲法在给药后1~2 h内将DMSO快速转化为MSM，而后被高效地吸收进入血液。进一步研究发现，有59.7%~79.1%的MSM以同位素标记的硫元素的形式经尿液排出体外，而在血液、脾脏和毛发组织中仅存留0.3%~3.5%，还有一部分剩余的DMSO可能被呼出的空气作为二甲基硫醚排出[19]。Magnuson等[17]在给雄性大鼠一次性口服500 mg/kg的MSM后，同样有着类似的结果，不同的是120 h后约85.8%的MSM可在尿液中回收，而在粪中仅存留3.0%，并且在120 h后组织中未发现可量化水平且具有放射活性的MSM，这充分说明MSM已被完全排出，也进一步表明MSM在机体内的安全无毒性。
此外，血脑屏障也是MSM代谢的另一种形式。Lin等[13]在4名患有记忆丧失的患者脑中检测是否存在MSM，所有患者均以每日1~3 g的推荐剂量摄入MSM，试验结束后，利用体内磁共振波谱(MRS)发现，在所有受试者脑中检测到浓度为0.42~3.40 mol/kg的MSM，并且在灰质和白质之间均匀分布。这说明MSM除常规转运外，穿过血脑屏障还是其另一种代谢方式，与此同时，在代谢过程中还可保护大脑免受自由基的损伤。此外，有学者提出肠道微生物具有可分解代谢DMSO的能力，如大肠杆菌属细菌通过氢化酶系统在氢气环境下可分解代谢亚砜二硫化物[19]。
3 MSM的生物学功能及其作用机制 3.1 抗氧化作用当机体中活性氧(ROS)与活性氮(RNS)等自由基产生过多时，与抗氧化系统发生失衡效应，导致生物大分子如脂质、蛋白质和核酸的氧化改变，造成机体一定程度的损伤。因此，为清除体内过多的自由基，许多具有抗氧化作用的饲料添加剂应运而生。已被证明具有清除ROS能力的MSM[20]，受到各界学者的广泛关注。体外研究表明，MSM通过抑制线粒体中超氧化物、过氧化氢(H2O2)和次氯酸的产生来减少ROS[21]，并且还能够将还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比例恢复到正常水平[22]。此外，MSM还可通过介导核转录因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、信号转导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)和肿瘤抑制蛋白p53(p53)这3种转录因子的激活来调节ROS和抗氧化酶之间的平衡。传统意义上，NF-κB通路被认为是一种促炎信号通路，负责上调编码细胞因子、趋化因子和黏附分子的基因[23]。然而，Kim等[24]研究发现，MSM通过抑制NF-κB的转录活性，可降低诱发ROS产生的酶和细胞因子的表达。环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)和一氧化氮合成酶(iNOS)都是有关氧化反应的重要信号分子[25]，在MSM的作用下活性得到抑制，两者活性的降低分别减少了超氧自由基(O2-)和一氧化氮(NO)的含量，从而抑制了ROS产生[21]。此外，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是激活NF-κB的重要介质，MSM抑制细胞因子如TNF-α的表达[26]，可减少刺激线粒体呼吸链(mETC)中ROS产生[27]，达到抗氧化的效果。
信号转导及转录激活因子(STAT)在抗氧化因子信号传导和转录激活上发挥了关键作用[28]。据研究表明，MSM可抑制许多癌细胞系中STAT转录因子的表达活性[29]，而STAT参与的Janus激酶(JAK)-STAT信号通路功能广泛，可调节诸多重要的生物学过程，如细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等[30]。以上过程均是产生ROS必要的信号传导成分[31]。MSM通过抑制STAT与胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)结合并使STAT5b磷酸化，阻断Jak-STAT途径，以此降低氧化酶[32]和B细胞淋巴瘤-2(B-cell leukemia/lymphoma 2，Bcl-2)的表达来减少ROS的产生[33]。
p53是一个重要的抗癌基因，而在抗氧化方面具有依赖于细胞内ROS水平的二分氧化功能，即在低ROS水平下发挥抗氧化功能，在高ROS水平下发挥促氧化功能[34]。Sestrin蛋白(SESN)是一类抗氧化基因，可以减少细胞内的ROS，而谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和醛脱氢酶(ALDH)是机体内强抗氧化剂，这三者对体内过多的ROS均具有较强的清除作用。Karabay等[35]体外试验发现，在巨噬细胞样细胞中，MSM预处理可减少氧化还原敏感性转录因子的积累，上调SESN、GPx和ALDH等抗氧化酶类基因表达，使机体处在低ROS水平下，从而发挥p53的二分氧化功能，达到抗氧化的效果。
3.2 抗炎作用作为与炎症密切相关的重要信号通路——NF-κB信号通路，在炎性介质积累过多时会诱导激活NF-κB，使其与正常状态下结合的抑制蛋白-κB(inhibitor κB，IκB)发生脱离，进入细胞核，加速激活炎性介质基因的表达，加重炎症反应[36]。体外研究表明，MSM抑制活化B细胞的核因子κ-轻链增强子的转录活性[37]，通过阻止NF-κB易位进入细胞核，同时也防止NF-κB抑制剂的降解[24]。此外，NO、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和TNF-α是重要的炎症介质，MSM通过抑制NF-κB来降低诱导型iNOS和COX-2的表达，导致体外白细胞介素IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子mRNA的下调[38]，从而减少血管舒张剂如NO和前列腺素的产生[24]。NO不仅调节血管张力[39]，还调节肥大细胞活化[40]，随着细胞因子和血管舒张剂的减少，免疫细胞数量增加，局部炎症部位被抑制。因此，MSM可间接地对肥大细胞介导炎症起抑制作用。另外，核苷酸结合结构域-亮氨酸富集重复家族热蛋白含有3(the nucleotide-binding domain-leucine-rich repeat family pyrin domain containing 3，NLRP3)炎性小体[41]是先天免疫系统的组成部分，其作为识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)起作用[42]。研究发现，在小鼠和动物的巨噬细胞中的炎性激活体中，MSM通过下调NLRP3炎性小体转录物NF-κB的产生，或通过以线粒体产生的ROS形式阻断NLRP3炎性小体的表达，达到抑炎的效果[26]。此外，已经证明MSM具有针对由高血糖引起的代谢综合征的保护机制，调节酶促作用及其生化途径，以及减少炎性细胞因子的功能[24]。余伟等[43]对小鼠腹腔注射脂多糖(LPS)建立炎症模型，考察MSM对小鼠血清细胞因子的影响，结果显示，MSM抗炎活性较好，能显著抑制炎症因子白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-23(IL-23)、TNF-α的分泌，增强抗炎因子白细胞介素-22(IL-22)的表达。Amirshahrokhi等[44]在大鼠醋酸诱导的结肠炎研究中发现，MSM具有改善肠道损伤和抗炎症的能力，通过降低丙二醛(MDA)和白细胞介素-1β(IL-1β)含量，提高髓过氧化物酶(MPO)以及结肠组织中GSH含量和过氧化氢酶(CAT)活性。同时，MSM减轻结肠炎症也进一步证实了MSM的抗氧化作用。
3.3 癌症及肿瘤疾病预防MSM作为含硫化合物，在抗癌[45-46]、抑制肿瘤生长[47]、预防疾病等方面具有显著作用。诸多利用癌细胞进行的体外研究表明，MSM可诱导胃肠道癌细胞[48]、肝癌细胞[49]和结肠癌细胞[50]的细胞凋亡，其具体作用机制是由于MSM通过诱导与细胞周期停滞和细胞调亡的相关途径起到抗癌作用。Lim等[30]研究表明，MSM通过下调STAT3与STAT5b途径抑制乳腺癌细胞的生长。MSM通过抑制STAT3和STAT5b的启动子结合，导致致癌蛋白血管内皮生长因子(VEGF)[29]、热休克蛋白(HSP)和IGF-1R的表达降低，抑制了胰岛素样生长因子-1(IGF-1)介导的细胞增殖和诱导肿瘤血管的生成[51]，预防或改善细胞病变。进一步研究表明，MSM还可恢复细胞正常代谢，抑制小鼠乳腺癌和小鼠黑色素瘤细胞的生长[52]。同时，在胃肠癌细胞和成肌细胞中均观察到细胞周期停滞[53]。细胞存活的这些改变可能源于MSM对p53和Jak-STAT途径中细胞周期蛋白产生的调节作用[33]。此外，在MSM抑制肝肿瘤细胞生长的试验中，Kaufmanns等[54]发现当细胞表面受体与其配体Fas重组蛋白结合时，启动信号激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)-8抗体和caspase-3抗体，以及参与细胞色素C线粒体释放的信号激活caspase-9抗体，效应caspase家族通过切割多二磷酸腺苷(ADP)聚合酶和其他细胞内底物[55]，以此诱导细胞凋亡。由此可见，MSM通过激活caspase途径诱导癌细胞和肿瘤细胞凋亡，以此达到抗癌的效果。此外，MSM可通过调节免疫应答，起到增强机体免疫力、预防疾病的效果[56]。Morton等[57]研究表明，在患有免疫性淋巴增殖疾病的雄性小鼠的水和食物中添加高剂量的DMSO后，通过体内代谢转化成MSM可显著降低小鼠的抗核抗体反应，并且MSM还显著降低了淋巴结病变、脾脏肿大和贫血等疾病的发生率，达到增强小鼠免疫力、预防疾病的效果，进而延长了小鼠的寿命。
4 MSM在畜禽生产中的应用近年来，由于抗生素在动物生产中的滥用，导致环境污染以及畜禽产品中药物残留问题严重，因而畜产品安全和人体健康问题受到严重威胁。MSM具有绿色安全、天然无毒害的特点，作为饲料添加剂应用于动物生产中，其作用主要体现在促生长、抗炎、抗氧化及提高动物免疫力方面。
有研究表明，在动物饲粮中添加MSM具有提高动物生长性能的作用。Cho等[58]将基础饲粮组、抗生素组以及MSM组进行对照试验，发现添加0.01%的MSM组仔猪的平均日增重(ADG)和平均日采食量(ADFI)均高于基础饲粮组，并且仔猪的饲料消化率得到显著提高，而较抗生素组无显著差异。这也表明，MSM作为饲料添加剂具有良好的替抗潜力。然而，关于MSM对家禽生长性能影响的文献报道结果不一。范京辉[59]在l日龄爱拔益加(AA)肉鸡基础饲粮中分别添加0、250、1 000 mg/kg的MSM，发现在高脂肪基础饲粮中添加MSM能显著提高肉鸡生长速度，其中1 000 mg/kg试验组肉鸡全程增重提高20%以上。相反，刘惠芳等[60]在比较植物提取物、半胱胺和MSM对肉鸭生长性能影响的试验中发现，在14日龄肉鸭饲粮中添加250 mg/kg的MSM，与其他试验组相比，MSM可提高肉鸭试验第2周和第3周的ADG和饲料利用率，并且在一定程度上改善肉鸭的屠宰性能，但差异并不显著。严梦等[61]类似的研究也表明，在肉鸭饲粮中添加500 mg/kg的MSM对肉鸭的生长性能并没有产生显著影响。MSM对家禽生长性能影响方面的报道不尽相同，可能是多种因素造成的，如MSM的产品质量、添加水平以及家禽的品种、饲养环境等。
据报道，MSM还具有调节微生物活性的功能，对革兰氏阳性菌的生长具有促进作用[62]。Jiao等[63]在肉鸡饲粮中分别添加0.05%、0.10%、0.20%的MSM，其中添加0.20%的MSM的肉鸡第14天和第29天的体重显著提高，进一步研究发现，MSM不仅降低了肉鸡肠道中大肠杆菌的数量，而且增加了乳酸菌等有益菌的含量。此外，Jiao等[63]还发现，肉鸡饲粮中添加MSM能够显著增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性及白细胞(WBC)、淋巴细胞数量，从而有效抑制病原菌的繁殖。刘惠芳[12]研究表明，在肉鸭饲粮中添加MSM可以提高机体免疫功能和抗氧化能力，促进肉鸭快速生长，通过降低iONS活性和NO含量，激活鸟甘酸环化酶，进而提高3′, 5′环鸟苷酸(cGMP)含量，起到调节免疫功能的作用。
5 小结综上所述，MSM具有诸多生理功能，在抗炎、抗氧化、抗癌、抗肿瘤、调节微生物活性、增强机体免疫力、提高动物健康水平等方面具有一定的作用效果。在抗生素大行其道的当下，无抗养殖、绿色养殖已成为解决抗生素滥用问题的新途径，在动物饲粮中添加绿色安全的MSM不仅可以保护生态环境，还有助于非常规饲料资源的开发利用。因此，MSM在畜禽生产中有着良好的应用前景，但目前仍然存在诸多问题：1)国内外对于MSM在畜禽养殖方面的研究鲜见报道，并且其作用机理复杂，尚不完全明确；2)MSM对畜禽生长性能的作用有着不同的研究结果，这可能与试验动物、添加剂量等因素有关。由此可见，探索MSM更多的作用机理仍是未来研究的重点。随着研究的不断深入，MSM势必成为一种新型绿色饲料添加剂造福人类。
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