2. 云南省畜牧兽医科学院, 昆明 650224
2. Yunnan Animal Science and Veterinary Institute, Kunming 650224, China
自噬是进化上保守、功能上依赖溶酶体的分解代谢动态过程,降解和回收老化或受损的蛋白质和细胞器,产生ATP和小分子物质[1]。营养物质(包括氨基酸、葡萄糖和脂类)水平的波动可充当自噬调控的营养传感器。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信号通路是哺乳动物感应营养物质变化产生自噬的主要信号通路[2],营养物质代谢引起相互连接的复杂信号网络级联通路的激活,调控自噬,以维持机体结构与功能基本单位——细胞的正常生理功能和内环境的稳定。
1 自噬 1.1 自噬的发现及定义自噬(英文为autophagy,源自希腊语,auto意为“自己”,phagy意为“食”)于1962年被Ashford和Porten观察到[3],随后在1963年被著名的生物化学和生物细胞学家De Duve证实并命名[4],20世纪90年代中期,日本科学家Ohsumi发现酵母自噬相关基因,建立酵母突变株模型,并凭此发现于2016年获得诺贝尔生理医学奖[5]。至此,人们才真正了解自噬。自噬研究进入分子生物学时代,成为生物学领域的研究热点。
自噬是指发生在细胞质中高度保守的真核细胞回收过程,在自噬相关基因(autophagy related gene, Atg)调控下,细胞双膜空泡包裹老化、受损细胞内容物构成自噬体,运送至溶酶体内降解,产生小分子物质和能量回收再利用,实现细胞更新,协调物质和能量代谢,减轻细胞压力,维持内稳态[6]。
1.2 自噬的分类与功能自噬根据底物与溶酶体结合的方式分为3种:巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)、分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)[7]。巨自噬是最早发现也是主要研究的对象,简称为自噬。巨自噬是细胞质中降解物被双层脂膜包裹形成自噬体转运至溶酶体降解的过程,分为非选择性自噬和特定物质自噬,后者依据物质的性质进行降解,包括轴自噬(axophagy)、分泌自噬(crinophagy)、糖原自噬(glyophagy)、脂类自噬(lipophagy)、核糖体自噬(ribophagy)、线粒体自噬(mitophagy)、核自噬(nucleophagy)、内质网自噬(reticulophagy)、病原体自噬(xenophagy)、过氧化物酶体自噬(pexophagy)和酶原自噬(zymophagy)。例如,线粒体自噬通过启动泛型自噬和选择性识别目标线粒体降解这2步过程来控制长寿命或受损线粒体的选择性清除。微自噬指溶酶体直接内凹将降解物包裹进行内化,未形成自噬体。分子伴侣介导的自噬为底物蛋白上的五肽片段KFERQ结合分子伴侣[如热休克蛋白70(HSC70),也被称为70 ku热休克蛋白8(HSPA8)]形成复合物,识别并结合溶酶体膜上的受体蛋白2[8],进而移位至溶酶体内进行蛋白质水解。
此外,还可根据自噬程度以及细胞环境将自噬分为2种:基础自噬和诱导自噬[9]。基础自噬指细胞在稳定环境下,持续低水平的自噬,是清除长期存活或受损的蛋白质和/或细胞器的管理机制。诱导自噬是细胞在营养、能量、细胞密度负荷、氧化应激等外源性刺激下,短时间内波动水平较大的自噬。细胞应激(如饥饿、缺氧和线粒体损伤)促使受损或老化的蛋白质和细胞器“自我进食”,产生ATP和大分子。自噬的选择性取决于压力类型,例如,线粒体应激促进受损线粒体自噬,脂质超负荷导致脂滴自噬。然而,过度自噬会引发自我消耗和同类细胞死亡——一种非凋亡细胞死亡的形式,或者Ⅱ型程序性细胞死亡,如Na+/K+-ATP酶调节的细胞自死亡(autosis)。
自噬广泛存在于哺乳动物细胞的正常生理过程,与各种生理活动和疾病息息相关。Mizushima等[10]研究发现,哺乳动物出生早期缺乏母体营养,幼体自噬细胞活跃以应对营养缺乏引起的应激状态;杜涛等[11]发现了自噬调控在小鼠母体对胚胎免疫耐受、流产方面的影响;吴春丽等[12]研究了自噬在母猪、非洲刺毛鼠卵泡闭锁中的作用,发现自噬有利于提高家畜生产和育种能力;Sciascia等[13]发现,在妊娠母猪的胎盘内,精氨酸(arginine,Arg)和谷氨酸(glutamate,Glu)可以通过mTORC1信号通路调节胎儿肌肉蛋白质的合成,影响仔猪存活率和初生重。这些研究发现均证实了自噬与哺乳动物机体代谢、疾病等密切相关,继续深入系统研究相关自噬的分子调控机制对维持哺乳动物机体能量需要、代谢稳态、抵抗病原体和促进畜牧业生产具有重要意义。
1.3 自噬的过程如图 1所示,自噬过程主要有以下几个步骤:形成自噬前体[吞噬泡(phagophore)];膜延伸,成为自噬体(autophagosome);自噬体与溶酶体融合,构成自噬溶酶体(autolysosome);新溶酶体再生[14]。
在营养物质或能量缺乏、应激等相关环境刺激下,哺乳动物细胞发生自噬分解代谢。首先,细胞内失调51样激酶1(uncoordinated 51-like kinase 1,ULK1)复合物[包含3种蛋白:FIP200(酵母Atg17同源物)、ULK1(酵母Atg1同源物)、Atg13]与mTORC1之间相互作用启动自噬,在细胞质中形成欧米茄(Ω)体双层膜杯状结构的自噬前体(吞噬泡)[15]。其次,自噬前体在多种Atg蛋白[如微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3,酵母Atg8同源物)、p62蛋白、sequestosome-1等]的调控下延伸膜包裹降解底物,形成全闭合自噬体(自噬泡)。LC3有2种存在形式,低水平的基础自噬时,LC3多为细胞质可溶性弥漫表达的Ⅰ型LC3(LC3-Ⅰ);激活自噬后,经泛素样加工修饰的LC3-Ⅰ与自噬体双层膜上的磷脂酰乙醇胺结合,表达点状结构的Ⅱ型LC3(LC3-Ⅱ),参与膜的延伸[16]。由于LC3-Ⅱ能被免疫荧光染色,并且始终存在自噬体膜上直到自噬溶酶体的形成,因此,通过蛋白质印迹(Western blotting)技术、绿色荧光蛋白(GFP)-LC3检测、免疫荧光测定等方法观察LC3-Ⅰ到LC3-Ⅱ的变化或计算两者比值可以计算出哺乳动物细胞中自噬水平。最后,自噬体形成后,通过胞内运输系统,自噬体膜与溶酶体膜融合,形成自噬溶酶体,包裹底物在溶酶体各种水解酶作用下降解为小分子物质回收利用。降解完成后,自噬溶酶体在网格蛋白(clathrin)、驱动蛋白家族成员5B(KIF5B)、发动蛋白(dynamin)等膜相关蛋白帮助下产生细管状结构,并从顶端断裂形成原溶酶体,接受新溶酶体水解酶,新溶酶体重新生成[17]。
2 mTORC1信号通路与自噬调控基础自噬与诱导自噬都受到细胞精确信号的严密调控,使细胞及时应对外来刺激,维持内环境稳定。自噬受多信号分子调控,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Atg蛋白家族是靶点,Atg最初在酵母中被发现,在真核细胞中存在多种直系同源基因[18]。现已发现超过30种哺乳动物Atg基因可编码蛋白质调节自噬过程,包括自噬泡成核、建立自噬体和自噬溶酶体。细胞自噬的形成和调节是一个极其复杂的多步骤过程,人类尚未完全掌握。目前已知细胞自噬主要通过mTOR、Beclin-1、P53这3条途径进行调控。其中,mTORC1和单磷酸腺苷依赖蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)是哺乳动物营养调控自噬的主要信号通路[19]。
mTOR是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase), 位于mTOR信号通道的中心部分[20]。mTOR有2种复合物形式:mTORC1和mTOR复合物2(mTORC2)[21],前者对雷帕霉素敏感,接头蛋白是Raptor,后者对雷帕霉素不敏感,接头蛋白为Rictor[22]。
mTORC1信号通路现已成为目前研究最多的自噬信号通路。mTORC1是多条信号通路的汇聚点,通过接受整合上、下游传导信号调控细胞自噬,与细胞的生长、凋亡、能量代谢相关。AMPK位于mTORC1信号通路的上游,是一种异源三聚体丝氨酸/苏氨酸激酶(heterologous trimeric serine/threonine kinase),受能量状态调节代谢,是mTOR信号级联的负调控因子,在自噬调控中发挥重要作用[23]。自噬的启动由2个激酶协调,ULK1和空泡蛋白-34(vacuolar protein sorting-34, VPS34, 也称为PIK3C3)。ULK1是自噬体形成所必需的一种丝氨酸/苏氨酸激酶,位于mTORC1信号通路下游,以复合物形式(包括ULK1、Atg13、FIP200)存在并受mTORC1直接调控[24]。VPS34为Ⅲ类磷酸肌醇3-激酶,是多种蛋白复合物的催化组分,VPS34复合物含有VPS34、空泡蛋白-15(VPS15)、Beclin-1和Atg14[23]。ULK1是VPS34的上游,ULK1和VPS34的激活均可促进其他Atg蛋白募集到吞噬泡膜,使自噬体成熟。
3 营养物质信号调控自噬分子机制氨基酸、葡萄糖和脂类水平的波动引起mTORC1感受器接收和传递信号,并通过调节ULK1等相关自噬复合物调控细胞自噬[19]。同时,自噬也可通过补充氨基酸池、储存或水解脂质和糖原控制必需营养素的水平。深入了解自噬与营养素水平之间相互调节有利于维持细胞能量需要和代谢稳态。
3.1 氨基酸氨基酸作为蛋白质合成的基本结构单位,促进细胞存活,并充当自噬重要的调节因子。早在1977年,Mortimore等[25]发现,氨基酸缺乏诱导大鼠肝脏自噬体数量增加。支链氨基酸(BCAAs),尤其是亮氨酸,对自噬的发生具有抑制作用。氨基酸抑制自噬发生的机制是通过2条途径提高mTORC1活性。一条途径是氨基酸通过一个叫Ragulator的复合物与溶酶体相连,Ragulator复合物作为鸟嘌呤核苷酸交换因子,在氨基酸充足时激活Ras相关小GTP酶(Ras-related small GTPases, Rag)A类中的Rag三磷酸鸟苷(GTP)酶。Rag家族蛋白是GTP酶Ras家族的成员,由4个成员(RagA、RagB、RagC、RagD)形成异二聚体,RagA和RagB与GTP结合,RagC和RagD与二磷酸鸟苷(GDP)结合。另一条途径为氨基酸摄入水平影响Ste类蛋白中的丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶3(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3, MAP4K3)。食物摄取后,可短暂地增加外源性血浆支链氨基酸(包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)水平,提高Rag GTP酶和MAP4K3活性,Rag GTP酶复合物促使mTORC1与溶酶体相连[22],并募集大量脑部富含的Ras同源蛋白(Ras homolog enriched in brain, Rheb)激活mTORC1,Rheb自身受结节性硬化症复合物(TSC)1/2负调控,该复合物是Rheb的GTP酶激活蛋白。mTORC1导致ULK1活性复合物解离,无法形成LC3-Ⅱ,自噬体膜未能延伸,自噬溶酶体形成受阻,抑制自噬,途中还激活了转录调节因子核糖体蛋白S6激酶(S6K),合成蛋白质[26]。总之,氨基酸充裕时,通过激活mTORC1的活性抑制自噬。
长期饥饿情况下,缺乏合成蛋白质的氨基酸原料,导致mTORC1失活,无法磷酸化ULK1和Atg13,ULK1复合物通过Beclin-1调节的自噬活化分子(activating molecule of Beclin-1-regulated autophagy, AMBRA)1和Beclin-1的磷酸化部分启动自噬,从而激活下游的VPS34。VPS34复合物被特异性地聚集到内质网(endoplasmic reticulum, ER),将磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol, PI)磷酸化为磷脂酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol-3-phosphate, PI3P)。PI3P是自噬磷脂膜成型和转运的中心,在欧米茄体稳定ULK1[20]。VPS34复合物用PI3P富集ER膜,形成吞噬泡组装位点,启动自噬体成核。随后Atg蛋白相互作用形成自噬体,自噬体与溶酶体融合生成自溶酶体,导致可回收的内部物质降解为小分子物质。因此,氨基酸缺乏时,通过抑制mTORC1活性激活ULK1复合物和VPS34复合物启动自噬。
3.2 葡萄糖能量水平直接通过调控mTORC1活性启动或抑制自噬。葡萄糖是细胞基本的能量来源,AMPK是细胞中感应能量状态调节代谢的蛋白激酶。当机体ATP水平低时,促进AMP积累,激活AMPK,上升AMP与ATP比率,形成磷酸化TSC1/2[22]。TSC1/2具有GTP酶活性,抑制Rheb,使mTORC1失活,导致ULK1复合物去磷酸化,ULK1复合物激活VPS34复合物,诱导自噬;在能量过剩状态下,葡萄糖通过抑制TSC2-Rheb信号激活mTORC1,mTORC1通过磷酸化ULK1降低VPS34复合物活性,抑制自噬(图 3)。
Kim等[27]研究结果显示,AMPK不仅通过刺激TSC1/2复合物抑制mTORC1,还可以直接磷酸化激活ULK1复合物。AMPK和mTORC1严格控制ULK1磷酸化,调节其功能发挥。葡萄糖缺乏状态下,AMPK敲除后细胞中的ULK1无法被激活,说明葡萄糖缺乏时AMPK对ULK1磷酸化活化中有重要作用。ULK1蛋白存在多个磷酸化位点,低能量水平时,AMPK诱导ULK1蛋白丝氨酸317(S317)和777(S777)位点磷酸化。AMPK和mTORC1为负调控蛋白,即当AMPK活性高时mTORC1活性低,AMPK和mTORC1可在不同的生理条件下调控ULK1位点的磷酸化。值得注意的是,AMPK结合的ULK1片段(711~828位点)在体外可被mTORC1高度磷酸化。诱变ULK1片段(711~828位点)上保守的丝氨酸和苏氨酸残基,发现ULK1 757位点上的丝氨酸突变为半胱氨酸,其结构和化学性质接近丝氨酸,但无法被磷酸化,ULK1-AMPK结合降低了mTORC1活性,表明丝氨酸757(S757)位点是mTORC1磷酸化的主要靶位点。并且,通过磷酸化特异抗体的Western blotting验证了内源性ULK1 S757的磷酸化与mTORC1活性密切相关。因此,mTORC1和AMPK竞争性调控ULK1磷酸化。
当细胞能量水平受到限制,如葡萄糖缺乏时,AMPK被激活,mTORC1被AMPK磷酸化TSC2和Raptor抑制,S757位点的磷酸化降低,与此同时,ULK1与AMPK相互作用,并在S317和S777等多个位点被AMPK磷酸化。经过AMPK磷酸化的ULK1较活跃,ULK1通过AMBRA1的磷酸化调控VPS34复合物,促进自噬体成核,启动自噬。在葡萄糖水平较高时,mTORC1先磷酸化ULK1 S757位点,干扰AMPK激活ULK1,抑制自噬[28]。总体而言,细胞通过mTORC1和AMPK对ULK1的协同磷酸化机制感应能量变化调节自噬。
3.3 脂质细胞内脂质自噬水平对营养状态变化敏感,会随营养状况不同而发生改变,尤其是高脂肪、高热量的食物摄入。脂质自噬具有组织特异性,肥胖或营养过剩抑制或促进自噬,主要取决于肥胖的性质和时间进程,以及器官或细胞类型。肝脏和脂肪组织作为脂代谢的主要组织,是脂质自噬发生的场所,调节机体脂质代谢的动态平衡[29]。脂质缺乏期、短期脂质增加如高脂饮食初期,自噬水平增强,脂肪酸含量增加,胞内脂质沉积减少;但在长期高脂饮食下,可通过阻断自噬溶酶体、溶酶体酸化和水解酶活性的融合,抑制自噬。Koga等[30]的试验结果表明体外脂质含量(通过甲基-β-环糊精治疗)或体内脂质含量(通过高脂肪饮食喂养)升高抑制自噬溶酶体融合。然而,Komiya等[31]研究发现在干扰素诱导的双链RNA激活蛋白激酶(RNA-activated protein kinase, PKR)-c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)依赖性或mTORC1依赖性条件下,某些游离脂肪酸(FFAs)如棕榈酸和油酸促进自噬。此外,Tan等[32]发现包括棕榈酸在内的FFAs通过非依赖性mTORC1激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)促进自噬。体内脂肪毒性抑制自噬的发生和体外高水平FFAs增强自噬的试验结果不完全相同,可能是由于试验所用细胞或器官类型以及FFAs的饱和程度存在差异[33]。目前,尚不明确脂质摄入是增强还是抑制脂质自噬,也不清楚自噬是脂质水平升高的直接结果,还是对过多脂质的反馈效应。脂质与自噬调控的机制还需进行深入系统的研究。
4 小结自噬是广泛存在于哺乳动物细胞正常的生理代谢过程。自噬信号特征存在交叉,许多潜在机制仍待发现,其中氨基酸、葡萄糖营养信号通过mTORC1信号通路转化为自噬信号的研究已取得较大进展,脂质调控自噬机制仍需深入研究。自噬和营养素水平的相互调节机制研究将为通过营养代谢调控改善哺乳动物抗应激能力、维持稳态代谢、防御生理疾病、促进畜牧业发展等方面提供新的思路和可行路径。
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