小檗碱又名黄连素，是黄连、黄柏、三颗针、蓟罂粟等药用植物的主要活性成分，因其独特的药理活性在传统医学中已有数千年的使用历史，在治疗肝病、代谢综合征、高血脂、高血压、糖尿病、癌症、胃肠道疾病等方面具有良好效果[1-2]。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种反复发作的慢性胃肠道疾病，临床症状主要表现为体重下降、腹痛、腹泻、大便带血等。因小檗碱具有抗菌消炎、抗氧化、调节机体免疫、修复肠道屏障等作用[1]，在治疗IBD方面显示出重要价值。本文主要就小檗碱对IBD肠道屏障的修复作用及调控肠道屏障的信号通路进行综述，以期为保护动物肠道健康提供参考。
1 小檗碱的来源及理化性质小檗科、黄连科、毛茛科等天然植物的根、茎和皮是小檗碱的主要来源，但因其提取方法比较复杂，费时费力，其纯度也因提取方法不同而有较大差异，因此目前我国生产中主要采用化学合成法。小檗碱是一种异喹啉生物碱，分子式为C20H18NO4，分子质量为336 u，熔点为145 ℃，在乙醚中可析出黄色针状晶体，不溶于水，难溶于苯和氯仿[3]。
2 IBD的病理特征IBD是一种反复发作的慢性胃肠道疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)2种类型[4]。CD在胃肠道的任何部位都有可能发生，UC的病灶一般在结肠黏膜及黏膜下层[5]。IBD严重危害人和动物的肠道健康，但其具体发病机制尚不清楚，相关研究表明与多种致病因素有关，包括一系列易感基因的缺失和变异、环境变化、肠道微生物群异常以及广泛失调的免疫反应等[6]。在脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)、葡聚糖硫酸酯钠(dextran sulfate sodium，DSS)、三硝基苯磺酸(trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)等建立的炎症模型中，IBD的主要特征表现为体重减轻、肠道长度缩短、肠黏膜损伤、肠道炎症、腹泻甚至便血，并可增加患结肠癌的风险，严重时可导致死亡[7-9]。目前，治疗IBD的传统药物主要包括5-氨基水杨酸、类固醇、免疫抑制剂等，但是长期使用此类药物可能会有副作用，如肝肾毒性、耐药性和过敏反应等[10]，因此有必要进一步寻找和开发治疗IBD的替代物。
3 小檗碱对IBD肠道屏障的修复作用近年来研究发现，小檗碱作为一种天然植物的活性成分，在抗菌消炎、调节机体免疫、修复肠道屏障等方面有着重要作用，在胃肠道疾病方面展现出重要的治疗价值。研究表明，小檗碱对IBD具有良好的治疗效果，具有复发率低、副作用小、疗效显著等特点[2]，主要通过保护肠道机械屏障、增强肠道化学屏障、调节肠道免疫屏障、维持肠道微生物屏障，进而改善肠道功能及减轻肠道炎症。
3.1 保护肠道机械屏障肠道机械屏障又称物理屏障，是机体防御外源微生物的第1道防线，主要由肠上皮细胞及其紧密连接等组成。闭锁蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudins)和闭合小环蛋白(ZO-1、ZO-2和ZO-3)等是紧密连接的重要组成部分[11]。正常情况下，紧密连接并非是静止不动的，当肠上皮细胞受到细菌和毒素等的侵扰时，紧密连接可发生移位阻止这些有害物质进入，避免肠道细胞损伤。当肠道机械屏障遭到破坏时，细菌和毒素会侵入肠道细胞并引起多种细胞炎症因子的释放，从而导致肠道炎症的发生。Ning等[12]研究发现，小檗碱能显著抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干扰素(interferon，IFN)-γ等促炎因子诱导的Caco-2细胞跨膜电阻降低，防止其紧密连接形态发生畸变，阻止occludin的再分布，表明小檗碱可缓解炎症因子引起的肠道物理屏障功能受损。Li等[8]在DSS诱导的小鼠炎症模型中研究发现，口服小檗碱可显著降低小鼠的疾病活动指数(disease activity index，DAI)，改善结肠缩短、结肠组织损伤等表观症状，显著提高结肠紧密连接蛋白ZO-1和occludin的蛋白表达水平。Yu等[13]同样发现，小鼠灌服小檗碱可显著提高其结肠紧密连接蛋白ZO-1、ZO-2、claudin-1、occludin等的蛋白表达水平。He等[14]在LPS诱导的大鼠炎症模型中也发现，灌服小檗碱可以缓解LPS对大鼠回肠claudin-1和occludin蛋白表达的抑制作用。透射电镜观察进一步证实，小檗碱可在一定程度上阻止LPS对紧密连接的超微结构破坏，逆转LPS引起的结肠上皮细胞和膜微区紧密连接蛋白的再分布[15]。因此，小檗碱通过增加紧密连接蛋白occludin、claudin-1、ZO-1和ZO-2等的蛋白表达水平，阻止肠道炎症对紧密连接结构的破坏，保护肠道机械屏障完整。
3.2 增强肠道化学屏障肠道化学屏障主要由覆盖在肠上皮细胞上的黏液层组成，主要成分为黏蛋白(mucoprotein，MUC)[16]。MUC是由位于肠绒毛上皮细胞间的杯状细胞分泌的一种高度糖基化的大分子蛋白，目前已发现20余种MUC，按其存在形式可分为2类：分泌型MUC和膜结合型MUC[17]。分泌型MUC在肠道内形成巨大的网状聚合物，结合病原微生物，避免病原微生物与肠上皮细胞直接接触；而膜结合型MUC主要覆盖于肠上皮细胞表面，参与免疫调节等过程[18]。与野生型小鼠相比，MUC13基因缺陷型小鼠更容易感染急性结肠炎，特别是DSS处理后，MUC13基因缺陷型小鼠结肠炎组织学评分增加，直肠出血和腹泻加重，肠上皮细胞凋亡显著增加，表明MUC13通过抑制肠上皮细胞凋亡保护肠道健康[19]。同样，MUC2基因缺陷型小鼠更容易发生结肠炎，其肠道黏液层厚度显著变薄[20]。以上研究表明，MUC对肠道化学屏障正常功能的发挥至关重要。
Jing等[7]在LPS诱导的新生大鼠坏死性肠炎模型中研究发现，在新生大鼠人工乳中添加小檗碱，可显著提高大鼠回肠组织中MUC2的蛋白表达水平。Yu等[13]在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中研究发现，给小鼠灌服小檗碱可显著上调结肠MUC1和MUC2的mRNA表达水平。Zhu等[21]报道认为，给饲喂高脂饲粮的小鼠饮用含小檗碱的水，可显著增加小鼠回肠和结肠杯状细胞的数量和黏液层的厚度。由此可见，小檗碱通过增加杯状细胞数量和促进MUC的分泌，增加黏液层的厚度，增强肠道化学屏障功能，缓解肠道炎症。
3.3 调节肠道免疫屏障IBD的免疫学表现为调节性T细胞(regulatory cells，Treg)和促炎性T细胞数量之间的失衡[22]。研究发现，在UC小鼠体内，促炎性辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)群体增加，而抑制Th17增殖的Treg减少[23]。Cui等[24]研究发现，小檗碱通过增加Treg的数量，降低Th17的数量，调节Treg和Th17之间的平衡，减轻小鼠肠道炎症反应。Li等[8]进一步研究发现，在DSS诱导的小鼠炎症模型中，小檗碱显著降低细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-17和视黄酸相关的孤儿受体γt(orphan nuclear receptor gamma t，ROR-γt)在结肠中的mRNA表达水平，显著提高与Treg分化相关的叉头状转录因子3(forkhead transcription factor p3，FOXP3)的mRNA表达水平。Fernandez等[25]在感染疫里默氏杆菌肉鸭中研究发现，饲喂小檗碱显著降低肉鸭肝脏和脾脏中Th17相关细胞因子IL-1b、IL-6、IL-17A和IL-17F的mRNA表达水平，上调IL-10的mRNA表达水平。Shen等[26]在LPS诱导的肉鸡急性炎症模型中研究发现，按照15 mg/kg体重口服小檗碱，可显著降低肉鸡血浆中IL-6的含量。以上研究表明，小檗碱可以调节动物免疫功能和抑制相关炎症因子的表达，缓解机体和肠道的炎症反应。
此外，免疫球蛋白也是肠道免疫屏障的重要组成部分，在肠道免疫屏障中发挥着重要作用。Li等[9]在TNBS诱导的小鼠结肠炎模型中研究发现，小檗碱能够抑制Th17的数量，同时促进结肠分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin，sIgA)的蛋白表达，表明小檗碱对肠道免疫功能具有调节作用。Zhu等[27]在DSS诱导的大鼠结肠炎模型中也发现，小檗碱能有效提高大鼠结肠sIgA的蛋白表达水平，并能显著降低血清中诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性和丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量。由此表明，小檗碱通过调节Th17和Treg之间的平衡，抑制其下游促炎因子的基因表达，上调抗炎因子的基因表达，促进sIgA的分泌，缓解肠道氧化损伤，调节肠道免疫屏障，进而改善肠道炎症。
3.4 维持肠道微生物屏障肠道微生物屏障由大量的共生菌组成，能够抵御病原菌的入侵[28]。一旦微生物屏障功能受损，细菌就会侵入肠上皮细胞，引起肠上皮细胞的炎症反应甚至凋亡，破坏肠道的正常生理功能，因此肠道菌群失衡也会导致IBD的发生。Zhang等[29]研究发现，在高密度饲养条件下，饲粮中添加100 mg/kg小檗碱可显著降低肉鸡盲肠大肠杆菌的数量，提高乳酸杆菌的数量。此外，小檗碱可抑制小鼠回肠和盲肠肠杆菌科细菌的增殖，增加拟杆菌的数量，抵消万古霉素治疗的副作用，促进肠道菌群恢复，防止艰难梭状芽胞杆菌感染复发[30]。Fan等[31]研究发现，小檗碱可显著降低猪粪便中大肠杆菌的数量，提高乳酸菌的数量。这表明小檗碱可抑制肠道有害菌的增殖，促进有益菌的增殖，维持肠道微生物稳态。
Cui等[24]在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中研究发现，小檗碱通过降低脱硫弧菌属的相对丰度和提高真菌属和拟杆菌属的相对丰度，调节结肠微生物群的多样性。而在小鼠高脂饲粮中添加小檗碱，可提高小鼠粪便中产短链脂肪酸细菌的相对丰度，恢复肠道微生物群落，降低高脂喂养小鼠结肠癌的发生率[32]。在大鼠上的研究同样发现，给饲喂高脂饲粮的大鼠灌服小檗碱后，大鼠粪便中双歧杆菌的数量增加，大肠杆菌等革兰氏阴性菌的数量减少，恢复由高脂饲粮引起的肠道菌群紊乱[33]。以上研究表明，小檗碱通过抑制肠道有害菌的数量，增加有益菌的数量，调节肠道内微生物结构，维持肠道微生物稳态，以缓解肠道炎症。
4 小檗碱调控肠道屏障的信号通路参与炎症调节的细胞信号通路包括Toll样受体(Toll-like receptor，TLRs)/核转录因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路、Janus活化激酶(janus activated kinase，JAK)/信号转导与转录激活子(signal transducer and activator of transcriptions，STAT)通路、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)/胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路、Notch通路等，目前研究表明小檗碱通过TLRs/NF-κB信号通路、JAK/STAT通路以及IGF-1/IGFBPs信号通路等保护肠道屏障。
4.1 通过抑制TLRs/NF-κB信号通路保护肠道屏障TLRs是一种模式识别受体，能够将细胞外的刺激信号传递到细胞内，进而激活NF-κB，引发细胞炎症反应[34]。Li等[35]在LPS诱导的小鼠炎症模型中研究发现，LPS诱导小鼠回肠上皮细胞凋亡，提高其回肠TLR4的mRNA表达水平，磷酸化NF-κB抑制因子α(NF-κB inhibitor-α，IκB-α)进而导致其降解，诱导巨噬细胞炎性蛋白和回肠髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的产生，小檗碱则逆转上述变化，表明小檗碱可能通过TLR4/NF-κB途径抑制炎症的发生。Chu等[36]报道认为，LPS与TLR4/髓样分化蛋白-2(myeloid differential protein-2，MD-2)受体复合物的结合可引起下游的炎症反应，而小檗碱通过阻断LPS与TLR4/MD-2受体结合，抑制下游炎症因子NF-κB、IL-6、TNF-α和IFN-β的mRNA表达，因此小檗碱可能是作为LPS的拮抗剂，从源头阻断LPS/TLR4/NF-κB信号通路的激活。Jing等[7]在LPS诱导的大鼠坏死性结肠炎模型中研究发现，小檗碱降低LPS处理后新生大鼠肠道内TLR4、NF-κB、iNOS、TNF-α和IL-6等的mRNA表达水平，增加其回肠组织中MUC2和sIgA的蛋白表达水平。邹小慧等[37]在Caco-2细胞中也发现，小檗碱通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，提高occludin、claudin-1和ZO-1等的蛋白表达水平，改善由LPS引起的肠道屏障损伤。此外，Liu等[33]报道认为，小檗碱可能通过抑制TLR4信号通路调节肠道微生物群落。由此可见，小檗碱通过抑制TLRs/NF-κB信号通路，改善肠道机械屏障和微生物屏障功能，进而缓解炎症反应。
4.2 通过抑制JAK/STAT信号通路保护肠道屏障哺乳动物中的JAK/STAT通路与肠道炎症密切相关，负责将细胞外细胞因子的刺激信号转导至细胞核，以便通过靶基因表达来协调适当的细胞反应[38]。由于STAT是JAK/STAT信号通路的最终效应器，且JAK可激活多个STAT蛋白，因此在IBD的研究中多集中该信号通路的STAT蛋白[39]。Li等[8]报道认为，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，小檗碱除了下调结肠组织中TNF-α、IL-6和IL-23的mRNA表达水平，还显著抑制STAT3蛋白的磷酸化，表明小檗碱可能通过抑制JAK/STAT信号通路来缓解炎症。同样，Zhu等[27]在DSS诱导的大鼠结肠炎模型中研究发现，小檗碱抑制STAT3和NF-κB的磷酸化，抑制IL-1、IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ等促炎因子的mRNA表达，促进IL-4和IL-10等抗炎因子的mRNA表达。因此，小檗碱通过抑制JAK/STAT信号通路，降低促炎因子的基因表达和促进抗炎因子的基因表达，改善IBD引起的肠道屏障损伤。
4.3 通过激活IGF-1/IGFBPs信号通路保护肠道屏障研究表明，IGF-1在调控免疫、炎症等过程中发挥着重要作用[40]。IGF-1不仅能增加肠细胞数量、隐窝深度和绒毛高度，还参与肠道屏障功能的维持，其生物活性会受到IGFBPs的影响[41]。Zhao等[42]在LPS诱导的Caco-2细胞炎症模型中研究发现，IGF-1可以增加肠上皮细胞的跨膜电阻，提高claudin-1和occludin的蛋白表达水平，抑制Caco-2细胞的凋亡。Tian等[43]将新生大鼠置于培养箱中，定时给予缺氧和冷刺激，以建立坏死性结肠炎模型，在新生大鼠的人工乳中额外添加22 μg/L的IGF-1后，发现可降低大鼠肠道内NF-κB和TLR4的mRNA表达水平，降低IL-6的蛋白表达水平，增加MUC2和sIgA的蛋白表达水平，表明IGF-1可通过降低炎症因子的基因表达，保护肠黏膜屏障。He等[14]在LPS诱导的大鼠炎症模型中研究发现，小檗碱可以促进回肠IGF-1和IGFBP-3的mRNA和蛋白表达水平，提高回肠occludin和claudin-1的蛋白表达水平，进而修复LPS引起的肠道机械屏障损伤。因此，小檗碱通过激活IGF-1/IGFBPs信号通路，调节炎症因子表达，提高紧密连接蛋白表达，缓解肠道炎症的机械屏障损伤。
5 小结肠道健康对于动物至关重要，而IBD的发生严重威胁动物机体的肠道健康，目前尚无有效的治疗方式。小檗碱不仅有抗菌消炎、调节机体免疫等作用，在胃肠道炎症等方面也体现出一定的治疗效果。小檗碱通过调节TLRs/NF-κB、JAK/STAT以及IGF-1/IGFBPs信号通路，改善IBD引起的肠道屏障功能损伤。近年来，有文献报道了小檗碱对肉鸡生长性能和缓解LPS引起的代谢紊乱的影响[26, 29]，以及小檗碱对鱼机体免疫功能和肝脏抗氧化功能的作用[44]。但是目前将小檗碱作为动物饲料添加剂或肠道疾病治疗药物的研究还较少，且研究主要集中在不同动物上小檗碱最适添加量的差异，以及在肠道疾病治疗中小檗碱是否有促进动物消化吸收的能力，进而提高动物的生长性能。此外，小檗碱可能还通过其他信号通路缓解肠道炎症。因此，有必要进一步探讨小檗碱在不同动物上的应用效果及更深层次的分子机制等，这些方面的研究可能会进一步推动小檗碱等中药制剂作为饲料添加剂在动物生产中的开发和利用。
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