低出生重(low birth weight，LBW)仔猪定义为出生重低于1 kg的仔猪[1]，自然发生的LBW仔猪比例高达15%~20%[2]。前人研究显示，窝产仔数增加导致仔猪出生重降低，同时LBW仔猪存活率也显著降低；进一步发现成活的LBW仔猪在生长过程中体重显著降低，脏器发育受阻，肌肉生长受限，育肥出栏的时间增加和肉品质降低，这造成养猪业严重损失[3-10]。本课题组前期研究表明，LBW降低仔猪平均日增重(ADG)和平均日干物质摄入量(ADMI)，造成仔猪机体氧化还原平衡破坏，导致机体产生氧化损伤，影响仔猪正常生长[1]。
研究报道，氧化应激与动物多种代谢疾病相关，导致动物健康受损[11]。大量试验发现，与正常出生重(normal birth weight，NBW)仔猪比较，LBW仔猪抗氧化系统遭到明显破坏，氧化损伤明显增强，表明LBW仔猪遭受了氧化应激[12-15]。线粒体是动物细胞能量代谢的主要场所，也是氧自由基产生的主要场所，如果细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)无法被及时有效清除，将会对细胞线粒体功能造成严重损伤[16]。研究表明，LBW造成仔猪线粒体结构破坏，导致线粒体生物合成受到损伤[1, 17]。
精氨酸(Arg)是哺乳仔猪生长的一种必需氨基酸[18-19]。研究显示，饲粮补充Arg可以改善仔猪的生长性能，缓解LBW仔猪机体的氧化应激，增强仔猪抗氧化能力，抑制动物细胞线粒体结构功能损伤[19-24]。但是，饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪氧化损伤主要靶点线粒体功能的影响报道较少。因此，本研究旨在通过探究饲粮补充Arg改善LBW哺乳仔猪生长性能的作用机制，为生产中利用Arg改善LBW哺乳仔猪健康发育提供理论依据，同时对LBW仔猪配方乳的研发提供数据支撑。
1 材料与方法 1.1 试验动物与试验设计试验选取胎次接近、产期一致的初产母猪所产仔猪，参考Zheng等[1]的选择标准，首先标记出40头0.8~1.0 kg的新生LBW仔猪和20头1.5~1.7 kg的新生NBW仔猪，前3 d充分采食初乳；4日龄时，选取20头LBW仔猪[体重为(1.16±0.08) kg]和10头NBW仔猪[体重为(2.07±0.10) kg]，按体重相近、公母比例一致的原则分为NBW组(饲喂基础饲粮)、LBW组(饲喂基础饲粮)和LBW+Arg组(基础饲粮补充1%Arg)3个处理，每组10个重复，每个重复1头猪。人工乳饲养21 d。
1.2 试验材料L-Arg和L-丙氨酸(L-Ala)均由上海易蒙斯公司提供，纯度为99%。
1.3 试验饲粮试验所用饲粮为人工配方乳，基础饲粮组成及营养水平见表 1。LBW+Arg组在基础饲粮基础中补充1%的L-Arg，此添加量根据本课题组前期研究[1]确定，通过补充L-Ala和葡萄糖与基础饲粮进行等能等氮处理。饲喂前按照代乳粉:水=1 : 4的比例加入40 ℃温开水中充分溶解，奶瓶饲喂，吃饱为准。
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表 1 基础饲粮组成及营养水平(风干基础) Table 1 Composition and nutrient levels of the basal diet (air-dry basis) |
试验在四川农业大学动物营养研究所教学科研基地进行，所有仔猪单笼饲养于仔猪代谢笼中。试验前对圈舍及代谢笼进行全面消毒，试验期间圈舍温度控制在28~30 ℃。每天饲喂7次，时间分别为06:00、09:00、12:00、15:00、18:00、21:00和24:00，每次饲喂以仔猪吃饱为准。每次饲喂记录每头猪对配方乳的摄入量，计算相应的干物质摄入量。试验期间不对猪只使用任何抗生素类药物，其余按基地要求进行操作管理。
1.5 样品采集与处理 1.5.1 血液样品采集试验第22天清晨，对所有试验猪进行空腹采血，将采集的前腔静脉血缓缓注射入采血管中，3 500 r/min离心15 min，分离血清，分装，-20 ℃保存待测。
1.5.2 肝脏组织样品采集屠宰后，分离仔猪肝脏组织，用滤纸吸干表面，于冰上剪取肝脏组织，置于无菌冻存管中，锡箔纸包好，液氮速冻，-80 ℃保存待测。
1.6 测定指标与方法 1.6.1 生长性能指标正式试验第1和22天早上，对所有试验猪空腹称重，记录体重，并在试验期间记录每头仔猪的饲喂量，换算成相应的干物质摄入量，计算其ADMI和ADG，并计算相应的饲料转化率(FE)。
1.6.2 血清氧化还原指标血清过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性和丙二醛(MDA)含量均采用试剂盒(南京建成生物工程研究所)进行检测，操作均按照试剂盒说明书严格进行。
1.6.3 肝脏氧化还原指标测定之前将肝脏组织样品进行匀浆，制成10%匀浆液待测。肝脏CAT、SOD和GPx活性以及MDA和总蛋白(TP)含量均采用试剂盒(南京建成生物工程研究所)进行检测，操作均按照试剂盒说明书严格进行。
1.6.4 肝脏钙离子(Ca2+)、ATP和线粒体通透性转换孔(mPTP)含量肝脏组织Ca2+、ATP和TP含量均采用试剂盒(南京建成生物工程研究所)进行检测，操作均按照试剂盒说明书严格进行。
肝脏线粒体mPTP含量采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(江苏酶免实业有限公司)测定，操作均按照试剂盒说明书严格进行。
1.6.5 肝脏基因表达测定采用实时荧光定量PCR法测定肝脏和空肠氧化还原相关基因mRNA表达量。总RNA提取按照试剂盒(Trizol Reagent, TaKaRa, 日本)说明进行，RNA质量检测使用核酸蛋白检测仪(Beckman DU-800, CA, 美国)检测260和280 nm吸光度，A260/A280值在1.8~2.0为合格。cDNA合成按照逆转录试剂盒(Prime ScriptTM regent kit, TaKaRa, 日本)，反应结束后-20 ℃保存。引物均由上海生工生物工程公司合成，引物序列见表 2。样品的实时荧光定量PCR扩增，反应体系为10 μL：5 μL SYBR Premix Ex TaqTM Ⅱ(2×)，0.5 μL上游引物，0.5 μL下游引物，3 μL双蒸水，1 μL cDNA模板。采用两步法PCR扩增标准程序：模板预变性，95 ℃，30 s；扩增，95 ℃，5 s，适宜的退火温度，30 s，共42个循环；熔解曲线，55~95 ℃，温度以0.5 ℃/s速率提升。组织中各基因的相对表达量以β-肌动蛋白(β-actin)作为内参基因，采用2-ΔΔCt法计算。每个样品在同一板上做2个平行，然后以它们的平均值用于数据统计分析。
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表 2 引物序列 Table 2 Primer sequences |
试验数据首先采用Excel 2016进行整理，再采用SPSS 22.0软件中的一般线性模型(GLM)进行单因素方差分析(one-way ANOVA)，结合Duncan氏法进行多重比较，分析各组间的差异显著性，所有试验结果数据均以“平均值±标准误”表示，P＜0.05表示差异显著，0.05≤P＜0.10表示有变化趋势。
2 结果 2.1 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪生长性能的影响如表 3所示，与NBW组仔猪相比，LBW组仔猪末重、ADG和ADMI显著降低(P < 0.05)；饲粮补充Arg显著提高LBW哺乳仔猪末重、ADG和ADMI(P < 0.05)。
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表 3 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪生长性能的影响 Table 3 Effects of dietary Arg on growth performance of LBW suckling piglets (n=10) |
如表 4所示，饲粮补充Arg显著提高LBW哺乳仔猪血清CAT活性(P < 0.05)。
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表 4 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪血清抗氧化酶活性与MDA含量的影响 Table 4 Effects of dietary Arg on serum antioxidant enzyme activity and MDA content of LBW suckling piglets (n=10) |
如表 5所示，与NBW组仔猪相比，LBW组仔猪肝脏CAT活性显著降低(P < 0.05)；饲粮补充Arg显著提高LBW仔猪肝脏CAT、SOD和GPx活性(P < 0.05)。
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表 5 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪肝脏抗氧化酶活性与MDA含量的影响 Table 5 Effects of dietary Arg on liver antioxidant enzyme activity and MDA content of LBW suckling piglets (n=10) |
如表 6所示，饲粮补充Arg显著上调LBW仔猪肝脏GPx1 mRNA表达量(P < 0.05)，有上调LBW仔猪肝脏CAT mRNA表达量的趋势(P=0.056)。
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表 6 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪肝脏氧化还原相关基因表达的影响 Table 6 Effects of dietary Arg on liver redox related gene expression of LBW suckling piglets (n=10) |
如表 7所示，与NBW组相比，LBW组仔猪肝脏ATP含量显著降低(P < 0.05)；饲粮补充Arg显著提高LBW仔猪肝脏ATP含量(P < 0.05)。
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表 7 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪肝脏Ca2+、mPTP和ATP含量的影响 Table 7 Effects of dietary Arg on contents of Ca2+, mPTP and ATP in liver of LBW suckling piglets (n=10) |
如表 8所示，与NBW组相比，LBW组仔猪肝脏环氧化酶(COX)Ⅰ mRNA表达量显著下调(P < 0.05)，肝脏视神经萎缩症蛋白1(OPA1) mRNA表达量呈下调趋势(P=0.089)；饲粮补充Arg显著上调LBW仔猪肝脏线粒体融合蛋白1(Mfn1) mRNA表达量(P < 0.05)，并且有上调COXⅣ(P=0.063)和OPA1(P=0.087)mRNA表达量的趋势。
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表 8 饲粮补充Arg对LBW哺乳仔猪肝脏线粒体功能相关基因表达的影响 Table 8 Effects of dietary Arg on mitochondrial function related gene expression in liver of LBW suckling piglets (n=10) |
LBW仔猪定义为出生重低于1 kg的仔猪[1]。大量研究表明，出生重是决定仔猪出生后生长性能的重要因素[1, 3, 25]。本试验发现，LBW仔猪在试验期内体重、ADG与ADMI均显著低于NBW仔猪，这与前人研究结果一致，表明LBW造成仔猪生长发育受阻。Arg是母猪母乳的第一限制性氨基酸[26]。Wang等[15]研究显示，饲粮补充0.6%Arg显著提高LBW仔猪的生长性能。本研究显示，饲粮补充1%Arg显著提高LBW仔猪ADG、ADMI及末重，这与本课题组前期研究结果[1]一致，说明饲粮补充1%Arg能够通过提高LBW哺乳仔猪采食量，促进LBW仔猪生长。而本试验显示，Arg补充对LBW哺乳仔猪FE无显著影响，说明Arg不是通过改善饲料转化而是通过提高采食量，促进LBW仔猪生长的。
正常生理条件下，动物机体处于动态的氧化还原平衡状态，当机体受到刺激后，ROS过量产生，导致机体氧化还原平衡遭到破坏。陈才勇等[13]研究发现，新生的LBW仔猪肝脏存在过氧化，自由基含量较多，且脂质过氧化明显。核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路是动物机体内缓解氧化损伤的重要防御机制；Nrf2的激活可诱导其与核内抗氧化反应元件(ARE)结合，转录其下游多保护性蛋白的转录表达[27-29]。本试验发现，与NBW仔猪比较，LBW仔猪血清GPx活性有降低趋势，这与前人研究结果基本一致，表明LBW仔猪机体氧化抗氧化系统受损。Arg是机体的自由基清除剂[30]。Zheng等[1]研究显示，饲粮补充1%Arg显著降低LBW哺乳仔猪血清蛋白质羰基含量，提高血清SOD和GPx的活性；进一步在空肠内也得到了相似的结论，表明适量补充Arg显著降低仔猪氧化损伤。Ramprasath等[23]在Arg介导的缓解左心室氧化应激的试验中发现，Arg促进Nrf2及其下游基因血红素氧合酶-1(HO-1)和醌氧化还原酶1(NQO1)基因表达。本试验结果显示，饲粮补充1%Arg显著提高LBW仔猪血清CAT活性和肝脏CAT、SOD和GPx活性，并显著上调肝脏抗氧化酶GPx1基因表达；这与前人在LBW仔猪上的研究结果一致，表明饲粮补充1%Arg通过调节Nrf2信号通路和提高抗氧化酶活性显著促进LBW哺乳仔猪机体抗氧化功能。
机体氧化还原平衡被打破后，产生的ROS改变膜蛋白结构和酶活性，当细胞内ROS无法被及时有效清除，将会对细胞线粒体功能造成严重损伤[31]。线粒体呼吸链的功能是进行生物氧化，并与ATP合成酶(ATPS)相偶联，最终完成氧化磷酸化，产生ATP[32]。细胞色素C(CytC)、COXⅤ、COXⅣ和ATPS均是呼吸链传递过程中重要的酶，其表达量的下调说明线粒体的电子传递功能下降[33-34]。本研究发现，与NBW仔猪相比，LBW仔猪肝脏COXⅠ mRNA表达量显著降低。线粒体融合与分裂平衡对维持线粒体数量与形态功能有重要意义。线粒体分裂过程参与细胞凋亡过程，主要由线粒体动力相关蛋白1(Drp1)和线粒体分裂蛋白1(Fis1)2种蛋白共同完成；而线粒体融合过程有利于膜电位快速传递等作用，主要由OPA1、Mfn1和线粒体融合蛋白2(Mfn2)共同完成其功能[35-36]。本研究发现，与NBW仔猪相比，LBW仔猪肝脏OPA 1mRNA表达量有降低的趋势。以上结果表明，LBW仔猪肝脏线粒体功能有所损伤。Mandal等[20]研究显示，Arg缺乏会导致线粒体的损伤，Arg去除后，脯氨酸、谷氨酸和甘氨酸等其他氨基酸作用无法恢复细胞正常生长，这表明Arg的作用是其他氨基酸无法替代的。本研究发现，饲粮补充Arg显著提高LBW仔猪肝脏Mfn1 mRNA表达量，并且有提高肝脏COXⅣ和OPA 1mRNA表达量的趋势。以上研究表明，在LBW仔猪饲粮中补充Arg能显著改善其线粒体功能。线粒体是动物细胞内能量代谢、产生ATP的主要场所，被称为“能量工厂”[37]。前人研究显示，Arg有利于心肌细胞ATP水平的维持[30]。本研究结果显示，与NBW仔猪相比，LBW仔猪肝脏ATP含量显著降低，而饲粮补充Arg能够显著提高LBW仔猪肝脏ATP含量，这进一步证明了Arg对LBW仔猪线粒体功能的改善作用。
4 结论LBW仔猪肝脏抗氧化能力下降，线粒体功能受阻，生长发育受到抑制；而饲粮补充1%Arg显著提高LBW仔猪肝脏抗氧化能力，改善线粒体功能，提高LBW仔猪生长性能。
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