2. 湖南农业大学中兽药湖南省重点实验室, 长沙 410128
2. Hunan Key Laboratory of Traditional Chinese Veterinary Medicine, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China
吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone，PQQ)是一种芳香族三环邻醌化合物，普遍存在于微生物、植物及动物体内，是一种新的有机辅酶。1964年科学家在研究非磷酸化细菌的葡萄糖代谢过程中首次发现了作为脱氢酶辅助因子的PQQ[1]。1979年，Salisbruy等[2]在细菌乙醇脱氢酶中通过X线衍射技术阐明了这种新辅酶的结构，并命名为Methoxatin。1979年，Duine等[3]也分离了这种辅酶，并命名为吡咯喹啉醌，并将这类脱氢酶命名为醌蛋白。随后在一些脱氢酶中也发现了一些PQQ结构类似物，如色氨酸-色氨酰醌(tryptophan-tryptophan quinone，TTQ)、6-羟基多巴醌(topaquinone，TPQ)、赖氨酸酪氨酰醌(lysine-tyrosylquinone，LTQ)，这4种辅酶统称为醌式辅酶，以这类物质为辅酶的氧化还原酶统称为醌酶[4-5]。
PQQ广泛存在于自然界中，暂无证据表明哺乳动物自身能够合成PQQ，但在动物体内存在一定剂量的PQQ，饲粮是哺乳动物PQQ的主要来源，极有可能是唯一来源。饲粮PQQ缺乏会导致哺乳动物生长受限、免疫紊乱、繁殖障碍等问题[6]。PQQ作为一种新维生素还存在争议，但其在营养和健康方面的积极作用已被认可，美国和欧盟已经将其列为高安全性的膳食补充剂[7]。PQQ具有催化氧化还原反应、促进线粒体发生、调控能量代谢、调控细胞信号通路等广泛的生物活性[8]，具有新型饲料添加剂开发的潜力，且其在动物营养方面的应用取得了阶段性进展。本文围绕PQQ生物学功能、安全性评价及其在动物营养中的应用进行综述，以期为PQQ作为新型饲料添加剂的开发和应用提供参考。
1 PQQ的结构与理化特性PQQ的化学分子式为4, 5-二氢-4, 5二氧化1氢-吡咯并[2, 3-f]喹啉-2, 7, 9三羧酸(图 1)，具有高度水溶性和稳定性，其在生命体中根据结合电子和氢离子情况不同存在醌型(PQQ)、半醌型(PQQ·)和氢醌型(PQQH2)3种类型，并可通过电子和质子转移而相互转化[9-10]。PQQ特殊的分子结构使其具有高氧化还原电势，且兼具维生素C、核黄素和吡哆醛的理化特性[9, 11]。PQQ的稳定性和较高的氧化还原电势保证了其高效的电子传递效率，使其能够一次性催化上千次氧化还原循环，是目前已知催化效率最高的辅酶[12]。
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图 1 吡咯喹啉醌分子结构式 Fig. 1 Molecular structure of PQQ[3] |
PQQ最早是在革兰氏阴性菌中被发现，随后在动植物组织中也检测到PQQ的存在。蔬菜、水果、谷物、鸡蛋、乳品等常规食品中PQQ含量为3.65~34.20 ng/g，发酵豆类食品中PQQ含量高达61 ng/g[13]。人乳中PQQ含量很高(140~180 ng/mL)[10]，说明PQQ是新生动物非常重要的营养素。自然界中PQQ的最初来源可能是革兰氏阴性菌利用谷氨酸和酪氨酸为底物合成的，植物组织中的PQQ可能来自于根际微生物的生物合成，进而通过食物链进入动物体内。PQQ生物合成的细节并未完全解析，大多数PQQ产生菌在合成PQQ时包含6个基因[10]，这些基因已经可在非PQQ产生菌中进行表达并合成PQQ[10, 14]，是目前PQQ产业化的一个主要来源。通过微生物或化学合成的方法生产吡咯喹啉醌二钠盐(PQQNa2)已经实现产业化，与PQQ相比，PQQNa2溶解性好，易于处理，可广泛用于科学研究和商业应用。
3 PQQ的生物学功能自PQQ分子结构被解析以来，其生物学功能被广泛研究和报道。小鼠饲喂PQQ限制饲粮，会导致生长抑制、皮肤粗糙、繁殖障碍等问题[6]，说明PQQ是哺乳动物非常重要的营养素。PQQ在线粒体发生、细胞信号传导、能量代谢、生长刺激、DNA修复等方面具有重要作用，并表现出促进线粒体发生、改善能量代谢、抗氧化、促进生长和繁殖、免疫调控和抗炎、抗应激、神经保护等生物学功能。
3.1 促进线粒体发生和调控能量代谢PQQ是强电子转运载体，广泛参与细胞氧化还原反应过程中电子传递，线粒体是细胞能量代谢的主要场所，而能量代谢过程涉及广泛的电子高效转运，因此推断PQQ在线粒体能量代谢方面具有重要作用。PQQ通过激活cAMP反应元件结合蛋白(CREB)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)及核呼吸因子-1(NRF-1)刺激线粒体生物发生[15-16]。饲粮PQQ水平影响动物线粒体数量和功能，断奶小鼠饲喂PQQ限制饲粮，肝脏线粒体相对数量和呼吸熵降低了20%~30%[17]。PQQ通过对抗线粒体复合物抑制剂二苯基碘(DPI)保护线粒体，并提高线粒体活性[18]。小鼠饲粮补充PQQ显著提高肝脏细胞线粒体DNA/核DNA比值，提高心肌细胞线粒体呼吸比率，对缺血再灌注造成的心肌线粒体氧化损伤具有修复作用[17]。
PQQ具有保护线粒体、促进线粒体生物发生、改善线粒体功能的作用，进而可以改善机体能量代谢，促进能量利用效率。青年鼠饲喂PQQ限制饲粮，其血糖含量降低，肝脏线粒体含量下降，线粒体呼吸作用被抑制[17]。PQQ限制饲粮降低了大鼠肝脏线粒体数量，机体能量消耗减少，血浆二酰甘油、三酰甘油和溶血磷脂含量显著升高[19]。PQQ调控能量代谢的可能机制：1)通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和PGC-1α，调控线粒体的发生和功能，调控细胞能量代谢；2)作为高效电子转运载体参与能量代谢过程中的氧化还原反应。
3.2 抗氧化作用PQQ在生命体内根据结合电子和质子不同呈现为PQQ(氧化型)、PQQ·和PQQH2(还原型)，这3种类型可通过电子和质子的转移而相互转化，因此，PQQ兼具抗氧化和促氧化作用。研究表明，PQQ在10 μmol/L浓度以下，主要表现为抗氧化作用，而浓度超过50 μmol/L，则表现为促氧化作用[20]。动物机体内正常PQQ浓度主要表现为抗氧化作用。PQQ易与还原剂(如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、谷胱甘肽等)反应生成PQQH2，进而表现出强抗氧化作用，PQQH2清除芳香族自由基的活性是维生素C的7.4倍，PQQH2还能快速将α-生育酚自由基分子转化为α-生育酚[21-22]。
PQQ是目前已知与活性氧反应效率最高的物质，1分子PQQ可催化上千次氧化还原循环。PQQ清除线粒体能量代谢过程中产生的自由基，进而保护线粒体免受氧化损伤[17]。PQQ通过结合电子清除活性氧自由基，进而对质粒DNA和蛋白质的氧化损伤具有保护作用，大肠杆菌转基因表达PQQ后，其在γ射线干预下的成活率和抗氧化应激能力显著提高[23]。体外研究表明，PQQ可以防止6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的原代大鼠神经元的死亡，保护效果优于维生素C和维生素E[24]。在大鼠模型中，PQQ通过清除氧自由基对心血管系统和脑神经系统缺血具有保护作用[25-26]。肉鸡采食添加PQQNa2的饲粮后，血浆总抗氧化能力和超氧化物歧化酶活性显著提高，丙二醛含量显著降低[27]。因此，PQQ的强抗氧化作用使其可以作为新功能性饲料添加剂进行开发。
3.3 促进生长和繁殖PQQ具有广泛的生物活性，并参与大量细胞信号通路调控，是动物生长发育和繁殖非常重要的营养素[8, 28-29]。PQQ对微生物、植物、动物均表现出促生长功能。PQQ是许多细菌的生长刺激因子，通过缩短滞后期、提高生长速度、诱导细胞增殖等促进细菌生长和增殖[30]。研究表明，PQQ可以促进植物生长、提高种子萌发率、促进作物增产[28, 31]。体外研究表明，PQQ是潜在的细胞生长刺激因子，能够促进细胞增殖[32]。动物采食PQQ限制饲粮后表现为生长限制、免疫功能紊乱、繁殖障碍、呼吸熵降低，口服补充PQQ可以提高母鼠繁殖能力，并促进新生仔鼠生长[33]。大鼠妊娠期和哺乳期饲粮补充PQQNa2显著提高窝产活仔数和胎盘组织抗氧化能力，并通过提高后代仔鼠肠道紧密连接蛋白表达增强肠道屏障功能[34]。肉鸡饲粮补充PQQNa2可以提高肉鸡生长性能，改善免疫功能，增加胴体产量[27]。断奶仔猪饲粮添加PQQNa2可显著提高仔猪平均日增重和饲料转化率[35]。
3.4 免疫调控和抗炎PQQ对哺乳动物的免疫功能和炎症反应具有调控作用。饲粮PQQ缺乏会导致小鼠免疫应答能力降低，主要表现为白细胞介素-2分泌量减少，B细胞和T细胞对丝裂原的敏感性降低[32]。小鼠试验证明肠外补充PQQ显著增加肠组织淋巴集结CD4+、αβTCR+、B220+淋巴细胞数量[36]。脂多糖刺激的原代小胶质细胞中，PQQ可抑制核转录因子-κB(NF-κB)的核转位及p65、p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路的磷酸化水平，显著抑制一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)等炎症标识物的产生，并抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1b(IL-1b)、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞炎症蛋白-1a(MIP-1a)等促炎介质的表达[37]。注射PQQ(3 mg/kg BW)可显著降低脂多糖诱导急性炎症小鼠的神经炎症[37]。成年人口服PQQ(0.3 mg/kg BW)7 d后，血液炎症标识物C-反应蛋白和IL-6含量显著降低[38]。饲粮中添加PQQNa2显著提高肉鸡血浆溶菌酶活性[27]。饲粮补充PQQNa2显著降低断奶仔猪十二指肠和空肠组织干扰素-γ(INF-γ)、空肠组织白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-2(IL-2)含量[35]。
3.5 神经保护PQQ通过清除自由基保护神经细胞免受氧化损伤，也可以刺激神经生长因子生成，促进神经纤维再生和受损神经组织恢复。元代培养神经元细胞中添加PQQ，细胞氧化状态显著降低[39]。PQQ可刺激星型胶质细胞和成纤维细胞的神经生长因子合成和分泌[40-41]。研究表明，PQQ能降低6羟基多巴胺、甲基汞、急性谷氨酸、β-淀粉样蛋白的神经毒性[24, 42-44]。在大鼠脊髓神经损伤模型中，腹腔注射PQQ可促进半横断后脊髓损伤的功能恢复，减少病变面积，增加病变组织轴突密度[45]。补充PQQNa2(每天20 mg/kg BW)可以提高青年小鼠的学习和记忆能力[46]。口服PQQNa2(20 mg/d)能够改善老年人(50~70岁)的认知能力和记忆功能[47]，也可以改善成年人抗压能力和睡眠质量[48]。PQQ刺激神经生长因子生成、保护神经细胞以及提高神经功能等方面的作用，与其在哺乳动物乳汁中丰富含量具有一致性，可能对新生动物神经发育与早期活力具有重要意义。
4 PQQ的安全性PQQ的商品形式为微生物或化工合成及纯化的PQQNa2，目前已经在美国、欧盟等地区作为膳食补充剂批准使用。自2009年PQQNa2被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为膳食补充剂以来，暂未出现负面报道。PQQ相关药代动力学数据比较少，小鼠口服PQQ(1.5 mg/kg BW)6 h后3.3%的给药剂量被小肠吸收，并且至少62%的给药剂量在24 h内被吸收，大约81%吸收的给药剂量在24 h内从尿液中排泄，给药24 h后PQQ在小鼠肾脏、胴体、肝脏、皮肤、尿液中分别检出10.7%、3.7%、1.5%、1.3%、1.2%[49]。Harris等[38]分别评估了健康成年人单次口服PQQ(0.2 mg/kg BW)和连续3周口服PQQ(0.075、0.150和0.300 mg/kg BW)后尿液和血清中PQQ含量，结果表明健康成年人单次剂量口服PQQ后2 h血清PQQ含量达到峰值，血液PQQ含量的升高和清除与尿液浓度的变化平行，血清游离PQQ含量随着PQQ饮食摄入量的增加而增加，PQQ的吸收代谢特征与B族维生素相似。研究表明，PQQ无遗传毒性，鼠伤寒沙门氏菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠杆菌株WP2uvrA细菌反向突变试验结果为阴性，中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验结果为弱阳性，人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验未发现PQQ遗传毒性活性，小鼠体内微核试验表明高达2 000 mg/kg BW剂量的PQQ在骨髓红细胞中不表达遗传毒性效应[50]。大鼠口服PQQNa2(500、1 000、2 000 mg/kg BW)14 d急性试验表明，雄性大鼠半数致死剂量(LD50)为1 000~2 000 mg/kg BW，雌性大鼠半数致死剂量为500~1 000 mg/kg BW[51]。大鼠口服PQQNa2(3、12、48、192、768 mg/kg BW)14 d亚急性和亚慢性毒性试验表明，口服768 mg/kg BW剂量的PQQNa2对雌性大鼠肾脏有毒性作用[51]。大鼠口服PQQNa2(3、20、100 mg/kg BW)13周重复剂量毒性试验表明，整个试验周期大鼠未出现死亡和临床毒性症状，对大鼠体重、采食量、眼睛、器官组织及血液学指标均无不良影响[51]。Liang等[52]对PQQNa2在大鼠中的亚慢性口服(100、200、400 mg/kg BW)毒性进行了13周评估，结果表明在雄性和雌性大鼠中PQQNa2的无观察不良反应水平为400 mg/kg BW。欧盟委员会专家根据PQQ安全性相关试验数据，认为100 mg/kg BW的口服剂量为PQQ无观察不良反应水平[7]。健康成年人口服PQQNa2(20 mg/d)持续24周未观察到不良反应[53]。因此，PQQNa2的安全性较高，低于100 mg/kg BW的口服剂量在人和动物上应用安全性良好。
5 PQQ在动物营养中的应用PQQ具有调控线粒体发生、抗氧化、促生长、免疫调节等生物学功能，使其对动物生理代谢具有特殊的调控作用，在动物营养中具有应用价值，可作为新饲料添加剂开发。
5.1 家禽肉鸡饲粮中添加PQQNa2(0.2 mg/kg)可以达到与维吉尼亚霉素(15 mg/kg)相当的促生长效果，且显著提高肉鸡42日龄血浆总抗氧化能力和屠宰率[27]。Wang等[54]通过梯度试验证明肉鸡获得最佳生长性能时，饲粮中PQQNa2的最佳添加剂量为0.2 mg/kg，在生长期和全期显著降低料重比，显著提高机体抗氧化能力和肝脏柠檬酸合成酶活性。饲粮中鸭油氧化显著降低肉鸡生长性能和胸肌率，添加PQQNa2(0.4 mg/kg)可以通过提高机体抗氧化能力和调控血脂代谢，缓解氧化鸭油对肉鸡的不利影响，促进肉鸡生长性能恢复正常[55]。孙光明等[56]对PQQNa2在肉鸡饲粮中应用的安全性进行了评估，结果表明肉鸡饲粮中添加0.3 mg/kg至少具有10倍的安全系数。因此，0.1~0.4 mg/kg剂量的PQQNa2在肉仔鸡饲粮中应用安全性良好，且能够提高日增重，降低料重比，提高屠宰率，增强机体抗氧化能力。
现代高强度选育的高产蛋鸡品种，产蛋性能大幅提高，但是蛋鸡的肝脏代谢负担加重，极易出现代谢性氧化损伤，导致各种肝脏代谢性综合征。PQQ强抗氧化和调控脂质代谢的功能，可能对蛋鸡的肝脏健康和预防脂肪肝具有积极作用。研究表明，高能低蛋白质饲粮诱导蛋鸡脂肪肝发生，蛋鸡采食量增加，料蛋比升高，肝脂率显著增加，添加PQQNa2可降低肝脏内脂肪含量，改善蛋鸡肝脏线粒体功能，调控脂质代谢，提高抗氧化能力，促进产蛋性能恢复[57]。Wang等[58]评估了PQQNa2对蛋鸡氧化葵花油诱导的氧化应激和肝损伤的保护作用，结果表明PQQNa2(0.08 mg/kg)可以促进氧化葵花油导致的采食量、产蛋性能和肝损伤的恢复，其保护作用和维生素E(100 mg/kg)相当。饲养试验表明，蛋鸡饲粮中添加PQQNa2(0.08~0.12 mg/kg)可以提高蛋鸡产蛋率及蛋壳厚度、蛋白高度、哈氏单位等蛋品质指标[59]，显著提高血浆和肝脏抗氧化指标[60]，显著降低鸡蛋胆固醇含量[61]。因此，PQQNa2在蛋鸡饲粮中的适宜添加剂量为0.08~0.12 mg/kg，可作为保护肝脏、增强抗氧化能力、提高生长性能、改善蛋品质的功能性添加剂。
5.2 猪母猪妊娠后期胎儿快速生长，母体代谢旺盛，自由基产生增多，易导致脂质和蛋白质过氧化，母体氧化应激持续加重，对母体正常妊娠和胎儿发育造成不利影响，生产中往往表现为流产、难产、产程过长、死胎增加、仔猪窝均匀度差等问题。PQQ可以通过清除自由基、改善线粒体功能、调控脂质代谢等来提高机体抗氧化能力，在母猪氧化应激严重的围产期具有应用前景。经产母猪妊娠期和哺乳期饲粮补充PQQNa2(20 mg/kg)，母猪总产仔数、总产活仔猪数和出生窝重显著提高，胎盘组织、血液和母乳抗氧化能力显著改善，初乳中蛋白质、总固形物和免疫球蛋白含量显著增加[62]。肖俊峰等[63]对比研究了PQQ(1 mg/kg)与维生素E(60 mg/kg)和有机硒(0.2 mg/kg)对围产期母猪繁殖性能和抗氧化功能的影响，结果表明，与维生素E和有机硒相比，饲粮添加PQQ可以提高母猪的繁殖性能，显著提高母猪和初生仔猪血清总超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性及还原型谷胱甘肽含量，显著降低血清丙二醛含量。
断奶导致仔猪营养源改变、肠道黏膜和屏障功能损伤、消化吸收功能紊乱、免疫功能抑制等问题，往往会引起仔猪生长抑制和腹泻高发，严重影响仔猪生长发育。在高剂量氧化锌和饲用抗生素限制使用的背景下，改善仔猪肠道健康的营养策略将成为缓解仔猪断奶应激的主流。PQQ具有强抗氧化、促生长、增强免疫力等功能，在小鼠和人上均表现出对健康的积极作用[29]。Yin等[35]研究了饲粮添加不同水平的PQQNa2对断奶仔猪生长性能和肠道发育的影响，结果表明，PQQNa2显著提高仔猪增重和饲料转化率，显著降低腹泻率，显著提高仔猪肠道组织抗氧化能力、肠道形态学指标和紧密连接蛋白表达，显著降低空肠组织INF-γ、IL-1β、IL-2炎症因子水平，且PQQNa2对提高仔猪生长性能和改善肠道健康的最佳剂量为4.5 mg/kg。
6 小结PQQ自20世纪60年代发现以来，其生物学功能被广泛深入研究，在动物和人健康方面的积极作用也被逐渐解析，在美国和欧盟已经批准作为膳食补充剂。PQQ在催化氧化还原循环、线粒体发生、细胞信号传导、能量代谢、生长刺激、DNA修复等方面具有重要作用，并表现出促进线粒体发生、改善能量代谢、抗氧化、促进生长和繁殖、免疫调控和抗炎、抗应激、神经保护等生物学功能。PQQ安全性良好，在动物营养上的应用也具有促进动物生长和繁殖、提高抗氧化能力、改善肠道健康等效果，具有开发为新型饲料添加剂潜力。
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