饲料中农药残留是饲料和畜产品安全问题的一项重要指标，日益受到消费者、管理者和生产者重视。畜禽体内的农药残留来自饲料、饮水以及环境中的空气及灰尘等，其中饲料中农药污染是最主要的来源。很多文献报道了谷物、牧草以及其他饲料原料中的农药检出和超标情况[1-2]。畜禽食用了含有农药残留的饲料后，大部分的农药会蓄积在畜禽体内[3]，并通过食物链最终进入人体。有关研究表明，通过大气、饮水进入人体的农药仅占10%，通过食物进入人体的农药却高达90%[4]。长期食入受农药污染的食物会使农药在体内组织和器官中累积，引起器官衰竭、功能受损，严重危害人类的生命活动和健康。因此，充分了解饲料中农药残留对动物的毒性作用以及如何消除饲料中农药显得尤为必要，本文针对几种常见农药(草甘膦、毒死蜱、辛硫磷和阿特拉津)就以上问题进行了综述。
1 饲料中农药残留概况 1.1 农药的种类和常用农药目前，世界各国注册的农药有1 500多种，常用的有300多种[5]。截至2019年12月31日，我国在有效登记状态的农药有效成分达到710种，登记产品41 271种。农药按用途可分为杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂、杀线虫剂、杀鼠剂和杀软体动物剂。农药按活性成分可分为有机氯类、有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类、新烟碱类、苯并咪唑类、联吡啶类、苯氧羧酸类、三嗪类、三唑类、苯酰胺类等。2020年全球农药使用量估计将增加到350万t[6]。2019年中国农药使用量为145.6万t。中国在农药使用量和生产量上都位居世界第1位[7]。2016全球使用量前10位的农药及其折百用量分别为：草甘膦(71.00万t)、代森锰锌(13.80万t)、2, 4-二氯苯氧乙酸(2，4-D)(12.00万t)、嘧菌酯(11.65万t)、阿特拉津(9.50万t)、百草枯(7.50万t)、乙草胺(5.50万t)、毒死蜱(4.50万t)、百菌清(2.85万t)、吡虫啉(1.43万t)[8]。2016中国使用量前10的农药及其折百用量分别为：百草枯(11.51万t)、草甘膦(7.00万t)、阿特拉津(2.35万t)、乙草胺(2.00万t)、代森锰锌(1.89万t)、毒死蜱(1.27万t)、2, 4-D(0.86万t)、吡虫啉(0.30万t)、百菌清(0.21万t)、戊唑醇(0.19万t)[8]。由于2, 4-D、百草枯和乙草胺等有机氯农药具有毒性大、持久性强、易迁徙等特点，已被包括中国、美国、越南和巴西等在内的农业大国禁用。随着转基因作物的推广，草甘膦已经成为世界上用量最大的农药。同时毒死蜱、辛硫磷等有机磷农药和阿特拉津等农药的使用量也进一步扩大。因此下文将主要对草甘膦、毒死蜱、辛硫磷和阿特拉津等农药残留在饲料中的危害及消除技术进行总结。
1.2 饲料中农药残留现状近些年，饲料中农药残留情况在世界各地均有报道。吴雨珊等[2]从我国奶牛养殖大省中有代表性的牛场中抽取饲料检测，毒死蜱在所有饲料样品中均有检出，在青绿饲料中检出率达100%。欧洲食品安全局(EFSA)和美国食品和美国药品管理局(FDA)在2018年公布的食品和饲料的调查结果显示，在EFSA检测的谷物或饲料样本中，近5年不同地区的谷物或饲料样本农药检出率为8%~70%，超标率为0.6%~50.1%。同样，FDA检测的美国本土谷物农药检出率为57.5%，超标率为0.1%；进口谷物农药检出率为21.4%，超标率为19.7%，其中动物饲料中草甘膦在玉米和大豆样本中检出率分别为63%和67%[9-10]。
2 农药对动物的毒性作用 2.1 农药对鼠类的毒性作用近年来有些试验以鼠类为试验动物研究农药对动物的毒性作用。草甘膦可以造成大鼠及其后代的神经毒性[11-12]，造成雌性大鼠卵巢损伤及内分泌紊乱[13]，降低雄性大鼠采食量并造成睾丸毒性[14]；阿特拉津可妨碍雄性大鼠精子的形成[15]。毒死蜱可造成大鼠肝脏氧化应激；辛硫磷可引起大鼠肝脏和肠道氧化应激[16-17]，造成大鼠糖代谢紊乱[18]。
2.2 农药对畜禽动物的毒性作用近年来有关农药对畜禽动物毒性的试验主要以猪、鹌鹑、鸡和牛为试验对象。饲喂含有低剂量草甘膦(10~40 mg/kg)的饲粮35 d，对雌性断奶仔猪生产性能没有显著影响，但会引起仔猪肝脏、肠道和子宫氧化应激，造成肝脏损伤和破坏肠道屏障[19-20]；暴露在0.2~1.6 mg/kg(饲粮)草甘膦48 h后，可影响猪卵巢细胞生殖功能和脂肪组织的稳态[21]。让牛饮用含20 μg/L阿特拉津的水96 h可引起胎盘损伤[22]；连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津，可造成18日龄雄性鹌鹑的小脑和大脑毒性[23-24]、肾脏氧化应激、肾小管上皮细胞肿胀、肾脏内质网变性和线粒体功能障碍[25]、心脏内质网应激和炎症反应[26]；造成18日龄雌性鹌鹑卵巢和输卵管发育异常[27]，干扰性腺轴的调控功能，使性激素分泌紊乱，阻碍睾酮的合成[28]。饲喂含500 mg/kg辛硫磷的饲粮30 d可引起42日龄仔猪糖代谢紊乱[18]，破坏肠道屏障引并起肠道氧化应激[17]，损害肝脏和肾脏功能，并降低生长性能[16]。鸡胸肉中含有100 μg/kg的毒死蜱1 h后可引起肌肉组织氧化，肉品质下降[29]。
3 农药在动物体内代谢、毒性机理及机体相关分子信号通路反应机制 3.1 农药在动物体内的代谢高水溶性农药可在生物体内迅速降解或排泄，不会在生物体内大量富集，可经呼吸道、消化道侵入机体，也可经皮肤黏膜缓慢吸收，其在体内易分解，排泄较快。一部分经水解、氧化或与葡萄糖醛结合而解毒，一部分以还原或代谢物形式迅速经肾脏排出[30]。高脂溶性农药特别容易在机体中积累，可经皮肤、黏膜、消化道、呼吸道进入体内，经血液循环运输到全身各组织器官，引起中毒，其分布以肝脏最多，其次为肾脏、肺脏、骨等。排泄以肾脏为主，少量可随粪便排出。有些农药还可蓄积在脂肪组织中，不影响脂肪代谢，但仍保持其毒性，在饥饿或疾病造成动物体重下降时，随着脂肪降解脂肪中的农药可被释放出来，产生毒性作用[31]。
3.2 农药对动物的毒性机理草甘膦和毒死蜱等有机磷酸酯(organophosphates，OPs)的急性中毒会不可逆地抑制乙酰胆碱酯酶(acetyl cholinesterase，AChE)活性[21]，导致乙酰胆碱在突触中积聚，最终引发毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状[32]。此外，当动物长期处于低剂量的OPs环境中时，可引起慢性中毒，使体内内源性活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)产量大幅增加并积蓄在体内，从而发生氧化应激，影响酶、细胞器(例如线粒体)和转录因子的功能，调节信号转导途径，进而诱导、调节细胞凋亡和细胞死亡以及脂质过氧化和DNA损伤[16-17]；OPs还可通过抑制抗蛋白酶活性、调节炎症介质和黏附分子的形成，间接影响组织器官的代谢[33]。此外，OPs可通过降低机体的抗氧化能力，打破机体氧化-抗氧化系统的动态平衡，进而诱发机体氧化应激[34]。阿特拉津可以干扰机体及细胞内稳态，扰乱机体内合成酶或降解酶的正常生物效应，降低生长因子及其受体、激素及其受体的结合效率，从而发挥毒性作用[25]；还可通过激活氧化应激通路、细胞凋亡、多巴胺的合成与分泌等作用方式引起机体的神经毒性[23]。
3.3 动物机体相关分子信号通路对农药的反应机制外源物入侵后，动物自身防御系统会产生反应并发挥作用。目前动物机体对农药的反应分子通路有核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor2，Nrf2)-Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)-抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)信号通路、外源核受体信号通路和丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶/内切核糖核酸酶需肌醇酶1α(serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α)/肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2)/核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信号通路等。
3.3.1 Nrf2-Keap1-ARE信号通路Nrf2是细胞调节抗氧化应激反应的重要转录因子，生理状态下它与胞浆蛋白伴侣分子Keap1结合，使其活性处于相对抑制状态[35]。氧化应激源作用下，Nrf2与Keap1解偶连后转移入核[36]，与ARE结合，启动ARE调控的Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因表达，增加细胞对氧化应激的抗性[37]。Ⅱ相解毒酶醌氧化还原酶1(NQO1)的作用是催化醌类物质发生双电子还原反应，从而保护细胞免受醌类物质的毒害作用[38]，其中血红素氧化酶-1(HO-1)是研究最广泛的Ⅱ相解毒酶之一，受Nrf2调节，具有抗氧化和消炎作用[39]。Nrf2-Keap1-ARE信号通路中还有其他相关因子，谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，有助于维持细胞的氧化还原状态[40]；γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶(γ-glutamate cysteine ligase，GCL)是合成谷胱甘肽的限速酶，由谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节亚基(GCLM)组成[41]。胞质/线粒体硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶1(GPx1)是细胞中过氧化氢(H2O2)的主要清除剂[42]。
在仔猪十二指肠中，40 mg/kg(饲粮)草甘膦可提高Nrf2和NQO1的mRNA表达水平，降低GCLM、GPx1和HO-1的mRNA表达水平。在仔猪空肠中，40 mg/kg(饲粮)草甘膦可提高Nrf2的mRNA表达水平，降低GCLM的mRNA表达水平，说明草甘膦诱导的肠道毒性可激活Nrf2介导的防御反应[43]。250和500 mg/kg(饲粮)的阿特拉津可提高鹌鹑肝脏组织中Nrf2蛋白和mRNA表达水平，增加Ⅱ相解毒酶NQO1和HO-1的蛋白和mRNA表达水平，表明阿特拉津能够通过诱导肝脏氧化应激增加Nrf2水平，激活Nrf2信号通路[44]。连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津可增加鹌鹑肾脏组织中Nrf2的基因和蛋白表达水平，上调Nrf2信号通路相关因子[NQO1、HO-1、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)、GCLC、GCLM]的mRNA表达水平，说明阿特拉津可激活Nrf2信号通路，调控Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的基因表达，增强肾脏对阿特拉津氧化损伤的抵抗能力[25]。500 mg/kg(饲粮)辛硫磷的暴露使得仔猪的空肠黏膜Nrf2的mRNA表达水平显著上升，Nrf2下游的相关蛋白HO-1的mRNA表达水平显著上调，超氧化物歧化酶(SOD)的mRNA表达水平显著下降。这说明辛硫磷的毒性作用与Nrf2-ARE信号通路相关[17]。
3.3.2 外源核受体(nuclear xenobiotic receptors，NXRs)信号通路NXRs可以在外源性化合物进入体内时，形成维持机体平衡的防御系统。NXRs包括孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)、组成型雄甾烷受体(constitutiveandrostane receptor，CAR)和芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AHR)，负责调控参与外源性化合物代谢和转运的Ⅰ相和Ⅱ相解毒酶的基因表达[45]，从而实现对外源化合物的代谢和解毒作用。细胞色素P450酶系统(cytochrome P450 enzyme system，CYP450s)主要负责外源性化合物的初步修饰，发生生物转化的Ⅰ相反应以及NXRs应答的靶基因转录，其中细胞色素P450(CYP450)和细胞色素b5(Cytb5)是CYP450s中的2个血红素蛋白[46]。
40 mg/kg(饲粮)的草甘膦可增加仔猪肝脏组织中核受体CAR的mRNA和蛋白表达，但是抗氧化通路Keap1-Nrf2相关基因表达不受影响。这说明草甘膦造成肝脏氧化应激后，肝脏是通过增强自身抗氧化能力而不是激活Keap1-Nrf2信号通路下游解毒酶的表达来缓解由草甘膦引起的氧化失衡[47]。连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津可增加鹌鹑心脏组织中核受体AHR、CAR和PXR的mRNA表达水平，显著上调心脏组织中CYP450s亚型(CYP1B1、CYP2C18、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A7和CYP4B1等)的mRNA表达水平，增加CYP450和Cytb5含量，干扰CYP450s中氨基比林-N-脱甲基酶(APND)、红霉素-N-脱甲基酶(ERND)、苯胺-4羟化酶(AH)和细胞色素C还原酶(NCR)的活性，表明阿特拉津对鹌鹑心脏的毒性可刺激外源核受体应答[26]。连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津可诱导肾脏核受体(AHR、CAR)及CYP450s亚型(CYP1A5、CYP1B1、CYP3A4、CYP3A9)mRNA表达，调控CYP450、Cyt-b5含量及其酶系活性，表明阿特拉津能够激活外源物质敏感性核受体应答[25]。连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津可激活大脑组织中外源化合物敏感性核受体(AHR、CAR、PXR)转录，激活由其介导的核受体应答，改变CYP450s亚基表达水平，提高CYP450与Cytb5含量，干扰CYP450s中ERND、APND、AH、NCR活性，表明AHR/CAR/PXR介导的核受体应答与CYP450s稳态调控是阿特拉津致鹌鹑大脑毒性的重要机制[23]。
3.3.3 IRE1α/TRAF2/NF-κB信号通路IRE1α/TRAF2/NF-κB信号通路相关因子[IRE1α、TRAF2、IκB激酶(IκB kinase，IKK)和NF-κB]在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中起到关键性作用[48]。
连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津可上调鹌鹑心脏组织中葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和内质网应激蛋白(XBP-1s)的表达，触发内质网应激，并干扰IRE1α/TRAF2/NF-κB信号通路相关因子(IRE1α、TRAF2、IKK和NF-κB)的表达，进而激发鹌鹑心脏组织炎症应答[26]。500 mg/kg(体重)的辛硫磷可上调42日龄仔猪IRE1α/TRAF2/NF-κB信号通路凋亡因子NF-κB的mRNA表达水平，进而干扰仔猪细胞凋亡[16]。
3.3.4 其他信号通路连续45 d灌胃250和500 mg/kg(体重)的阿特拉津可提高鹌鹑卵巢颗粒细胞中性激素合成通路相关因子表达，表明阿特拉津能够干扰卵巢颗粒细胞性激素的分泌功能[28]。
4 饲料中农药残留消除技术目前消除农药残留的技术主要包括物理法、化学法、微生物降解等体外方法和解毒剂等体内方法，在饲料工业中常用的方法是微生物发酵降解饲料原料的农药残留。
4.1 物理方法去除农药残留的物理方法主要是利用食品中残留农药的不稳定性、吸附性等物理特性来减少其含量。农作物中常用的方法是储藏、加热、去皮、浸泡或者冲洗等方法，但关于专门去除饲料中农药残留的物理学研究方法还未见报道。洗涤法是降低农药残留最常用的方法，一般采用的洗涤方法有自来水洗涤、热水烫洗、碱水洗涤、表面活性剂洗涤、臭氧水洗涤、工业洗涤剂洗涤、超声波洗涤等。AIEW溶液[电解水发生器通过电解碳酸钾(K2CO3)溶液，pH为12.2]洗涤45 min对毒死蜱的清除率为58%[49]。但洗涤法成本和设备要求偏高，难以大规模使用，且会造成饲料的营养流失，长期摄入洗涤剂也不利于动物的健康。此外，洗涤并没有真正的消除农药，而是将农药转移到水中，又会造成水污染，形成二次污染。
4.2 化学方法去除农作物中农药残留的化学方法有氧化法和光化学降解法，但关于专门去除饲料中农药残留的化学方法还未见研究报道。臭氧、H2O2、高铁酸钾等都具有强氧化性，可将残留的农药氧化分解，生成相应的酸、醇、胺或其他小分子物质。光化学是利用激发态分子，通过化学反应将有机物氧化分解。高铁酸钾处理后对毒死蜱的降解率为75.45%[50]；零价铁-生物炭复合材料活化过硫酸盐对阿特拉津的降解率30 min可达73.47%[51]。但化学方法中常有不需要的副产物，这些副产物可能是有毒害的物质，进而造成二次污染，甚至会混在饲料中对家畜造成毒害作用。同时，强氧化剂会严重破坏饲料中的营养成分并杀死饲料中的微生物，不利于饲料的青贮。化学方法还有操作繁琐、设备要求高、成本大等缺点，难以在饲料中推广使用。
4.3 微生物降解法微生物能降解农药，实质是发生了酶促反应，微生物本身或在外界条件诱导下含有能作用于特定农药的酶系基因，编码相关的蛋白酶，与有机污染物发生反应，使有机污染物分解或失去活性[52]。降解农药的微生物主要包括细菌和真菌，其对各类农药均有较好的降解效果，并且与物理化学方法相比，具有高效、绿色、操作简便、成本低、无有害物质形成等特点。短波单胞菌属、产碱杆菌属、柠檬酸杆菌属8 d时间对4种有机磷农药的降解率为58.08%~96.42%[53]；碱性磷酸酶处理1 h对5种有机磷农药的降解率为18.7%~96.3%[54]；一种肠杆菌属细菌48 h时间对阿特拉津的降解率达98.7%[55]；一种芽孢杆菌属细菌对阿特拉津的降解率最大可达89.7%[56]。此外，Zhang等[57]在新鲜青贮玉米中加入0.36 mg/kg的毒死蜱和甲拌磷并接种1×106 CFU/g的植物乳杆菌组，室温下发酵10周可降解29.7%的毒死蜱和30.8%的甲拌磷。微生物通常会将农药降解成无害的小分子，做到了农药的“消除”而不是“转移”，避免了二次污染。此外，芽孢杆菌、植物乳杆菌等益生菌不仅能降解农药，还可在饲料中发酵从而改良饲料品质并提高动物生长性能。与物理化学方法相比，微生物降解法还具有高效、简便、绿色、成本低等优点，是去除饲料中农药残留最理想的方法。
4.4 解毒剂法Morgan等[58]发现甘草酸显著下调了家兔的Fas和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-Ⅲ基因表达，减轻了阿特拉津诱导的家兔脾细胞凋亡。一些研究发现在饲粮中添加维生素E能缓解农药辛硫磷所致的仔猪肠道、肝脏、肾脏损伤以及糖代谢紊乱[16-18]。以上研究成果对为农药残留的解毒提供了新的思路。
5 小结随着农药长期大量的使用，饲料中农药残留问题日趋严重。畜禽摄入含有农药残留的饲料，通过破坏免疫机制和诱发氧化应激等方式引起机体组织器官损伤，影响畜禽的健康生长。无法代谢出的农药在体内蓄积，生产出的畜禽产品进一步危害人类的生命安全。控制和降低农药残留对饲料的污染及其对畜产品安全的危害，不仅要在源头上减少农药的使用量，研究、使用和推广高效的农药残留去除技术，还需要相关法律制度的制定与完善，以保证生产出安全、健康的高质量畜禽产品。
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