随着全球气候变暖，动物在夏季高温天气容易发生急性或慢性持续热应激(heat stress，HS)。HS会引起反刍动物体温升高、呼吸频率增加、体温调节能力失衡，导致机体代谢改变、瘤胃酸中毒和能量负平衡等系列问题，进而影响动物的繁殖和泌乳性能，并对奶业造成巨大的经济损失[1]。温度湿度指数(temperature humidity index，THI)是反映动物HS水平的重要指标。随着THI的升高，奶牛的产奶量、乳蛋白和乳脂含量均下降[2]。当THI>72时，反刍动物因无法维持机体热平衡而发生HS，使得干物质摄入量(dry matter intake，DMI)和产奶量降低，并影响动物的健康状况[3]。乳脂作为乳中重要的营养物质，是衡量生鲜乳品质的重要指标。目前，HS对反刍动物乳脂合成及乳中脂肪酸组成影响的研究主要集中于生产试验，具体作用机理尚不清楚，并且大多数HS试验集中在慢性HS对动物机体的影响，急性HS方面的研究更少。因此，本文围绕HS对乳中脂肪酸含量和组成的影响机制，从乳中脂肪酸的来源、代谢过程及乳腺乳合成能力等方面进行综述，为开发缓解HS的饲料添加剂提供理论依据，并有利于通过优化反刍动物饲粮配比实现精准饲喂。
1 乳中脂肪酸组成乳脂是反刍动物主要乳成分之一，乳脂的含量与组成直接影响乳制品的风味及其营养价值。乳脂由98%~99%甘油三酯(triglycerides，TG)、0.2%~1.0%磷脂、0.25%~0.40%甾醇等成分组成[4]。其中，TG由1个甘油分子即丙三醇和3个脂肪酸分子组成，主要以脂肪球形式存在[5]。乳制品的脂肪酸是人体必需脂肪酸和多种不饱和脂肪酸的重要来源[6]。乳制品中含有丰富的共轭亚油酸(conjugated linoleic acid，CLA)，CLA的同分异构体c9, t11-CLA具有较好的抑制肿瘤效果[7]。二十二碳六烯酸(C22 ∶ 6 n-3，DHA)和花生四烯酸(C20 ∶ 4 n-6，AA)是乳中主要的长链多不饱和脂肪酸。在人体中，DHA和AA是细胞膜的基本组成成分，在神经突触生长和信号传递中发挥重要作用，并对婴儿早期视觉和认知发育具有重要意义[8]。此外，乳脂中还含有亚麻油酸、亚油酸等多种易被人体消化吸收且对人类营养和健康有益的功能性物质。
2 HS影响乳中脂肪酸组成HS可引起奶牛产奶量、乳蛋白和乳脂产量下降[9-10]。液相色谱质谱联用仪(LC-MS)分析乳中的脂质成分显示，HS使乳中TG和极性脂质发生显著变化，其中磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱(下降最大)和葡萄糖神经酰胺等多种极性脂质的丰度降低[5]。
2.1 对乳中短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)与长链脂肪酸(long-chain fatty acid, LCFA)组成的影响根据碳链的长短可将脂肪酸分为LCFA、中链脂肪酸(middle-chain fatty acid, MCFA)和SCFA[4]。SCFA是厌氧肠道微生物群发酵膳食纤维的最终产物，已被证明对哺乳动物能量代谢具有多种有益作用[11]。Liu等[5]研究发现，HS时乳中SCFA和MCFA含量减少，LCFA含量增加，表明乳腺脂肪酸合成受到HS的调控。引起LCFA含量增加的可能原因是体脂肪的熔点与机体温度存在正相关，即较高的机体温度与较高的脂肪溶解温度相关[1]。相比SCFA，LCFA具有更高的溶解温度，HS时LCFA含量的改变可能是一种生化适应过程，即提高脂肪降解温度以对抗机体温度的增加。
2.2 HS对乳中饱和脂肪酸(saturated fatty acid, SFA)与不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid, UFA)组成的影响根据碳链中是否具有双键可将脂肪酸分为SFA和UFA，其中含有1个双键的为单不饱和脂肪酸(mono-unsaturated fatty acids, MUFA)，含有2个或2个以上双键的为多不饱和脂肪酸(poly unsaturated fatty acid, PUFA)[4]。HS会影响乳中SFA与UFA的组成，但目前研究结果并不一致。Hammami等[12]研究发现，当奶牛在遭受HS时，随THI增加，UFA、MUFA、PUFA、LCFA含量分别增加了4.2%、4.0%、6.1%、5.3%；相反，Wang等[10]对夏季乳脂肪酸组成的分析发现，UFA含量显著降低，尤其是长链不饱和脂肪酸。李征等[13]的研究表明，HS组乳中总饱和脂肪酸的含量显著升高，总不饱和脂肪酸和C18 ∶ 1的含量显著下降。引起脂肪酸含量变化的可能原因是当机体处于HS状态时，细胞代谢加速，呼吸作用增强，体内产生大量活性氧[14]。在正常情况下，由机体代谢产生的氧自由基能够被机体抗氧化系统中和，但在HS时动物机体产生的过量氧自由基不能被及时清除，导致氧自由基的积累而氧化UFA(特别是PUFA)，从而导致乳中UFA的含量减少，SFA的含量增加[15]。
2.3 急性、慢性HS对乳中脂肪酸组成的影响生物的应激反应分为急性和慢性阶段。急性反应由神经和内分泌系统共同调节，一般持续数小时至数天；慢性反应由内分泌系统调节，持续数天至数周，这2种反应均涉及能量平衡和新陈代谢的改变[16]。不同的试验处理，HS对乳中脂肪酸组成的影响结果并不一致。Penev等[17]研究表明，HS时奶牛乳中MUFA的含量增加，而Wang等[10]、李征等[13]报道HS降低奶牛乳中UFA含量。Papaloukas等[18]报道，夏季HS绵羊乳中C18 ∶ 1含量增加，而李征等[13]研究结果表明，HS时奶牛乳中C18 ∶ 1含量降低。以上研究结果的不一致可能与牛、羊对HS耐受性及试验条件的不同有关。Hou等[19]开展的不同HS处理试验发现，与3 d急性HS相比，持续7 d的HS导致产奶量降低17.2%，DMI下降12.6%；此外，7 d的HS组乳蛋白含量、乳蛋白产量、瘤胃挥发性脂肪酸含量、非酯化脂肪酸含量分别下降6.8%、22.4%、29.7%、13.6%。张磊[4]研究表明，急性HS(3 d)显著降低了奶牛瘤胃内容物C18 ∶ 2n-6和总C18 ∶ 2的比例，中度HS(79 < THI < 80.7)显著降低了奶牛乳中短中链脂肪酸(short medium chain fatty acids，SMCFA)和PUFA(C18 ∶ 2、CLAc9, t11、C18 ∶ 3n-3)含量，显著增加乳中C18 ∶ 0含量。因此，HS持续时间、程度均会影响奶牛乳脂肪酸组成。HS期间机体的体温升高可能对乳腺的脂肪合成产生直接影响[12]，但目前研究并没有明确将乳中脂肪酸含量的变化归因于HS的直接影响，饲料摄入量、物质在体内周转代谢的改变可能也会影响乳中脂肪酸组成。
3 HS影响乳中脂肪酸合成的分子机制饲粮中营养物质大部分在瘤胃和小肠中消化吸收，之后经过肝脏、血液循环周转，在乳腺上皮细胞中合成乳成分。在这复杂的生理过程中，任何代谢物质的改变均可能影响乳中脂肪酸前体物质的供给。此外，乳腺组织中脂肪酸合成能力及机体内分泌相关激素对乳腺乳合成的调控也可能影响乳中脂肪酸组成。
3.1 通过内分泌系统影响乳中脂肪酸合成机体在HS状态下通过内分泌系统和信号蛋白等对应激做出响应[20]。神经内分泌系统通过激素或生长因子作用于瘤胃、小肠、肝脏和乳腺等受体器官，激活相应的信号转导通路，引起泌乳相关基因的表达变化，从而调控乳成分合成代谢。HS不仅影响激素的表达也会影响催乳素(prolactin，PRL)和雌激素等激素受体的表达[21]。Hooper等[22]研究表明，萨能奶山羊妊娠后期HS导致乳腺中PRL受体蛋白基因的表达降低。课题组前期的研究表明，HS可能通过下丘脑-垂体-乳腺轴相关激素影响小鼠的泌乳性能[23]。奶牛发生HS时，与乳合成代谢相关的激素水平发生改变，进而可能影响乳腺细胞脂肪酸合成相关基因的表达，并最终影响奶牛的泌乳性能[24]。HS使奶牛血浆中PRL含量提高，PRL可激活蛋白质酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子5(JAK2/STAT5)信号通路，抑制脂肪生成，促进脂肪组织中TG的脂解，为乳脂合成提供游离脂肪酸(又称非酯化脂肪酸，non-esterified fatty acids，NEFA)等前体物[25]。但目前HS对内分泌的影响还缺乏系统全面的认识，研究主要集中于激素对机体稳态的维持、氧化应激与免疫炎症反应的调节等方面，对激素参与的物质代谢调节及乳中脂肪酸合成调控的具体机制还需深入研究。
3.2 通过血液循环系统影响乳中脂肪酸合成乳脂中大多数C4 ∶ 0至C14 ∶ 0和近1/2的C16 ∶ 0是由乳腺上皮细胞利用循环血液中的乙酸和β-羟丁酸(β-hydroxybutyric acid，BHBA)从头合成[26]。除了乳腺直接合成的脂肪酸外，反刍动物乳脂中接近1/2的C16 ∶ 0和全部C18 ∶ 0以上的脂肪酸来自乳腺组织吸收的瘤胃代谢或体脂分解产生的脂肪酸[27]。HS状态下奶牛DMI的下降，不仅可以降低产热，还会降低瘤胃中乙酸生成，减少乳腺中脂肪酸的供给。血液中的脂类物质部分来源于饲粮中消化吸收的脂肪，其中TG主要借助极低密度脂蛋白和乳糜微粒被运输至乳腺，经毛细血管内皮表面的脂蛋白水解酶水解为NEFA，然后被乳腺上皮细胞吸收并参与乳脂合成[6]。乳腺血流量也是影响营养物质利用的另一重要因素。Lough等[28]研究表明，HS降低奶牛乳腺血流量。此外，HS也会影响血液中与脂肪酸合成相关的基因表达。先前的研究表明，HS奶牛血液热休克蛋白含量增加，血液中参与LCFA羟基化的脂酰辅酶A硫脂酶7(acyl-CoA thioesteras 7，ACOT7)、参与脂肪酸β氧化的肉碱棕榈酰转移酶1C(carnitine palmitoyltransferase 1C，CPT1C)和调节脂肪酸合成的转录活化因子4(activating transcription factor 4，ATF4)表达上调，而Ras相关的C3肉毒毒素底物1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1)、细胞分裂周期蛋白42 (celldivisioncycle 42，CDC42)和AMP激活蛋白激酶Β2(recombinant protein kinase B2，PRKAB2)等调节参与脂肪酸从头生物合成的关键酶表达下调[29]。因此，HS可能通过血液循环系统影响脂肪酸合成前体物的供给、乳腺血流量、血液中物质合成相关基因表达等，进而影响乳中脂肪酸合成。
3.3 通过改变瘤胃发酵影响乳中脂肪酸合成除了饲粮消化吸收生成的脂肪酸外，乳脂中的奇数和支链脂肪酸主要来源于瘤胃微生物的合成[30]。前人研究发现，反刍动物瘤胃液中脂肪酸的组成受HS的影响。HS造成奶牛瘤胃液中C18 ∶ 2及C18 ∶ 2n-6的比例显著减少，C18 ∶ 0的比例有增加趋势，乳中SMCFA和c9, t11-CLA含量下降可能分别与瘤胃乙酸和BHBA的含量减少及乳腺△9-去饱和酶活性的降低有关[4]。C18 ∶ 2n-6不仅是C18脂肪酸合成的基础，也能在瘤胃中经过氢化反应生成c9, t11-CLA[31]。HS可以破坏瘤胃黏膜上皮细胞间的紧密连接，使瘤胃黏膜通透性增加，导致瘤胃内微生物区系改变，从而影响挥发性脂肪酸的吸收[32]。此外，瘤胃微生物对瘤胃发酵、饲料纤维降解十分重要，瘤胃中微生物组成的变化是HS影响瘤胃脂肪酸生成的重要原因。HS影响肉牛的瘤胃微生物区系和某些有机酸(HS组异丁酸含量最高，达4.32 mmol/L)的含量，瘤胃中黄杆菌属(Flavonifractor)、密螺旋体属(Treponema)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)的相对丰度分别降低1.4%、0.6%、0.9%[33]。Zhao等[34]研究证实，HS奶牛利用可溶性碳水化合物作为能量来源的细菌的相对丰度会发生明显改变，产乳酸菌属(Streptococcus)、瘤胃杆菌属(Ruminobacter)、密螺旋体属(Treponema)的相对丰度显著升高；醋酸生成菌属(Acetobacter)相对丰度降低。Jami等[35]研究表明，厚壁菌门和拟杆菌门的比例与乳脂率呈极显著正相关关系。此外，丁酸弧菌属(Butyrivibrio)与共轭亚油酸等脂肪酸的生成相关[36]。因此，HS可能通过改变瘤胃发酵影响乳中脂肪酸合成。
3.4 通过肝脏代谢影响乳中脂肪酸合成肝脏是连接消化吸收与外周组织代谢的重要内脏器官，可对营养物质吸收变化做出响应，并显著改变代谢后的营养物质构成[37]。肝脏对脂类的代谢涉及脂肪酸氧化、酮体生成、胆固醇及胆汁酸等衍生物合成、脂蛋白分泌、载脂蛋白和磷脂合成等过程[7]。HS降低了泌乳早期奶牛肝脏中过氧化物酶体脂肪酸β-氧化并减少ATP产生[38]，说明HS影响了肝脏脂肪酸合成相关多种酶的活性。蛋白组学结果表明，HS导致奶牛线粒体功能受损，肝脏脂质代谢改变[39]。Fan等[40]代谢组学分析发现，HS奶牛肝脏中乙酰乙酸和BHBA含量增加，表明NEFA的β-氧化增强，以满足机体能量需求。上述研究说明，HS影响了肝脏代谢，从而可能对乳脂肪酸合成的前体物产生影响，进而可能影响乳脂肪酸的合成。因此，HS可能通过影响肝脏组织中多种酶的活性、肝脏细胞线粒体功能，影响乳腺组织吸收的脂肪酸前体物的组成，进而影响乳腺脂肪酸的合成。之后的研究可以从HS影响肝脏代谢的角度，深入研究其对乳腺脂肪酸合成的影响。
3.5 HS通过乳腺代谢影响乳中脂肪酸的合成乳腺是乳脂合成与分泌的主要场所，乳腺选择性地从血液中摄取乳脂合成前体物，通过脂肪酸的从头合成、去饱和作用等合成TG，在乳腺上皮细胞中合成乳脂，最后以乳脂小球的形式从乳腺细胞中分泌出去[41]。
3.5.1 HS对乳腺结构和功能的影响HS破坏乳腺上皮屏障的完整性，影响乳腺上皮细胞的紧密连接和代谢，引发乳腺细胞的热休克反应，从而对乳合成产生影响[1]。干奶期HS导致奶牛乳腺腺泡数量减少，结缔组织增多[42]，并通过影响乳腺细胞凋亡和自噬活性，减少乳腺细胞增殖、减缓乳腺退化，从而导致下一泌乳期产奶量改变[1]。Hooper等[22]研究表明，妊娠后期HS导致萨能奶山羊乳腺细胞凋亡相关基因：肿瘤蛋白p53(tumor protein p53，TP53)和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associatal X protein, BAX)基因的表达升高，还通过破坏线粒体裂变和融合的平衡导致乳腺上皮细胞功能障碍[43]，从而影响乳脂合成。此外，HS可通过内质网应激导致细胞凋亡[44]。因此，HS可能通过影响乳腺细胞的结构、基因表达及细胞器结构和功能等，影响乳腺上皮细胞的活性和物质合成，进而影响脂肪酸的合成和代谢。然而，HS在体内影响乳腺上皮细胞的营养物质摄入、基因表达及细胞器结构和功能的具体机理还需要进一步研究。
3.5.2 HS对乳腺基因调控网络的影响奶牛乳腺上皮细胞的基因调控网络通过协调细胞和机体的代谢对HS做出反应。Li等[45]通过蛋白组学分析发现，HS时乳腺细胞中的脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FASN)表达量下降。FASN是脂肪酸生物合成的限速酶，乳中大多数的SMCFA主要通过FASN在乳腺中合成[46]。乳腺脂肪酸的合成受到过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor family，PPAR)家族、肝X受体家族及胆固醇应答元件结合蛋白1家族等多种转录因子的调控[47]。Gao等[48]通过RNA-Seq分析发现，HS能够降低乳腺组织代谢活动(特别是碳水化合物和脂类代谢)，抑制PPAR表达。脂肪酸代谢具有很强的转录控制，mRNA和miRNA在调节乳腺脂肪酸代谢和乳脂合成中均起着重要作用。miR-497可通过LATS2基因调节牛乳腺上皮细胞TG和UFA的产生[49]。Wang等[10]对HS奶牛乳腺的转录组结果分析发现，GO富集和KEGG通路富集到的基因主要与乳脂代谢相关，且鉴定出HS状态下与CD36基因相关的circRNA-miRNA网络。因此，HS可能通过乳中脂肪酸合成酶、关键转录因子的表达及miRNA影响乳中脂肪酸合成，具体分子机制有待更系统的研究。
4 小结热应激可能通过影响乳中脂肪酸合成前体物的供应、物质代谢过程和乳腺合成能力等调节反刍动物乳成分和乳中脂肪酸组成，进而影响乳品质。未来有必要进一步探究热应激对乳腺组织乳脂合成前体物供应、摄取、利用及代谢的影响，并深入研究其分子机制，应用多组学等技术，系统阐明急慢性热应激状态下乳中脂肪酸的合成代谢变化规律，及反刍动物机体内瘤胃、肝脏、乳腺等多器官的协同响应机制，以期为缓解热应激、提高乳产量和乳品质提供理论依据。
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