奶牛在围产期和泌乳早期乳房炎和子宫炎发病率较高[1]，是影响乳腺健康、乳产量和乳品质的重要因素。围产期乳腺免疫功能障碍是导致奶牛乳房炎和子宫炎发生率及其严重程度提高的主要原因[2]。因此，在奶牛的整个生产周期中，研究者针对围产期奶牛免疫功能障碍的原因进行了大量的研究[2,3,4]。研究表明，从妊娠后期到围产期和泌乳高峰期，奶牛氧化应激水平的进程性提高是导致免疫功能障碍的主要原因[3]。微量元素硒可通过减缓氧化应激改善乳腺免疫功能，从而降低奶牛乳房炎和子宫炎的发病率和严重程度[3, 5]。硒的生物学功能主要通过合成硒蛋白来实现。目前，研究较多的具有抗氧化功能的硒蛋白主要包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)家族和硫氧还蛋白还原酶(TrxR)家族。此外，硒蛋白可直接参与调节胞内信号通路，优化信号通路中免疫调节物质的基因表达，从而修复免疫稳态[6]。因此，更好地理解围产期和泌乳前期奶牛乳腺氧化应激的产生以及硒对乳腺免疫功能的调节对于优化奶牛饲养措施、改善奶牛乳腺健康进而提高奶产量和改进乳品质具有重要的意义。
活性氧(ROS)是线粒体电子传递链反应过程中产生的正常代谢产物[7]，组织中发现的绝大多数ROS是由于细胞有氧呼吸作用加强所致。此外，各种氧化酶途径如还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶也是ROS的潜在来源[8]。线粒体中产生的ROS主要为超氧阴离子，超氧阴离子在线粒体内膜超氧化物歧化酶(SOD)的催化下可生成过氧化氢(H2O2)，当铁离子(Fe3+)和铜离子(Cu2+)存在时，超氧阴离子也可和H2O2反应生成活性更强的羟自由基[9]。
ROS主要攻击细胞的脂类、蛋白质和DNA等生物大分子，导致细胞功能丧失，甚至组织破坏。细胞膜脂肪特别容易受到自由基的攻击而形成脂肪酸自由基，如果不被控制，脂肪酸自由基会作用于邻近的膜脂肪酸，触发链式反应从而产生更多的脂肪酸自由基，最终破坏正常的细胞膜功能，甚至引起细胞死亡[7]。蛋白质的半胱氨酸和甲硫氨酸残基对自由基非常敏感，易被氧化形成二硫键或二硫桥，从而导致蛋白质功能异常，甚至降解[10]。自由基作用于DNA分子引起基因变异和异常蛋白质的合成[9]。
奶牛从临近产犊到泌乳高峰期，乳腺的代谢活动明显加强，乳腺合成速度的加快以及大量乳的合成与分泌导致乳腺对能量的需要和利用增加，乳腺细胞的有氧呼吸作用加强，因而产生大量的ROS；机体具有强大的抗氧化防御机制用于调节组织中的ROS水平[8]。然而，由于泌乳高峰期奶牛的能量负平衡以及饲粮营养因素的影响，ROS的产生速度超过了乳腺抗氧化系统的清除能力，大量ROS的产生会降低机体的抗氧化能力，导致氧化应激产生。
ROS水平对免疫功能的调节具有双重作用，低水平的ROS对于维持机体的先天和适应性免疫功能非常重要，但过多的ROS会影响免疫细胞的功能。在围产期和泌乳早期，奶牛乳腺的先天和适应性免疫防御功能降低，对疾病的敏感性提高。这一时期奶牛由于乳腺ROS积累导致的氧化应激，可能是免疫功能障碍和疾病易感性提高的主要原因[2,3]。
在先天免疫反应中，吞噬是一个必不可少的过程，主要的吞噬细胞为巨噬细胞和中性粒细胞。这些细胞首先吞噬侵入的微生物病原体，形成胞内吞噬体，吞噬过程激活了存在于吞噬体膜的NADPH氧化酶系统，产生ROS，从而杀死被吞噬的病原体。NADPH氧化酶系统最初产生的ROS是超氧阴离子，超氧阴离子的杀菌活性很弱；然而，当超氧化物歧化酶存在时，超氧阴离子可转变为H2O2，H2O2和氯离子(Cl-)在髓过氧化氢酶(myeloperoxidase)的催化下生成毒性更强的次氯酸，次氯酸被认为是主要的杀死已吞噬病原体的氧化物。ROS可以杀死病原微生物，但过多的ROS会破坏吞噬细胞本身，在细胞呼吸爆发期间，ROS从吞噬体中的渗漏或ROS不能被及时还原为低活性分子都将导致对吞噬细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)本身的氧化破坏，从而降低吞噬细胞的杀菌功能。
关于乳腺氧化应激对奶牛乳腺免疫功能的研究多集中在先天免疫方面。对临产前后(产前8天到产后7天)奶牛乳腺中性粒细胞功能的研究发现，在产犊当天和产后1天，中性粒细胞中糖皮质激素(皮质醇)含量显著提高，而L-选择蛋白的含量显著降低[11]，氧化应激显著降低了中性粒细胞L-选择蛋白的基因表达[12]。L-选择蛋白是中性粒细胞由血液通过内皮向感染位点迁移的必需成分[13]。Kehrli等[14]的研究表明，围产期奶牛血液中不成熟中性粒细胞的数量增多，而血液和乳中成熟中性粒细胞的数量降低；临产前后氧化应激水平较高时，中性粒细胞的吞噬作用、呼吸爆发能力、超氧阴离子含量、迁移速率以及化学趋化性显著降低。
巨噬细胞是健康乳腺组织中主要的白细胞类型。在围产期，奶牛乳腺巨噬细胞的功能发生了明显的改变，尽管产前1周巨噬细胞的数量显著提高，但吞噬功能以及主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)的基因表达却显著降低[15]。MHC-Ⅱ起着将外源性抗原呈递给辅助性T淋巴细胞(Th)的作用，Th一旦被抗原呈递细胞激活后，便开始分裂增殖，并分泌白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)和干扰素-γ(IFN-γ)等免疫调节因子。与泌乳后期相比，围产期奶牛乳腺CD4+淋巴细胞分泌IL-2和IFN-γ的能力显著降低[16]。泌乳中期乳腺CD8+淋巴细胞具有细胞毒作用，主要分泌IFN-γ，而围产期乳腺CD8+淋巴细胞不具有细胞毒作用，主要分泌IL-4[17]。
泌乳早期氧化应激水平较高时，乳腺促炎细胞因子的基因表达显著提高[18]。与泌乳中期和后期相比，围产期和泌乳早期奶牛外周血单核细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)的基因表达显著提高，而硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)的活性降低[19]。温和的炎症反应对于免疫是必需的，但促炎细胞因子基因的过高表达通常会导致病理学促炎情况的发生[20]。
可见，围产期特别是临产前后和泌乳早期乳腺氧化应激水平的提高可能是导致奶牛乳腺免疫功能障碍的主要因素。尽管大量的研究证据表明，硒主要通过降低乳腺的氧化应激水平进而改善乳腺的免疫功能，然而关于其机理还不是很清楚。
微量元素硒是重要的饲粮抗氧化剂来源，在优化免疫反应和提高抗病力方面起着重要的作用[21]，可通过降低机体的氧化应激水平改善奶牛乳腺的免疫功能，进而降低奶牛乳房炎、子宫炎等炎性疾病的发病率和严重程度。
硒主要通过含硒的抗氧化酶实现其抗氧化功能，将ROS还原为低活性的分子从而恢复细胞内的氧化还原平衡[15]。奶牛饲粮中添加硒可降低氧化应激状况下疾病的发生率和严重程度[3]。在奶牛上研究较多的硒蛋白是胞质GPx1，在呼吸爆发期间，GPx1具有保护吞噬细胞免受氧化伤害的功能[22]。血液GPx活性与乳中体细胞数呈显著的负相关[23,24]，因此，早期的研究认为，GPx1的抗氧化作用是改善先天免疫功能的主要原因。然而，近期的研究表明，GPx4和TrxR也参与免疫功能的调节。围产期奶牛乳腺氧化应激水平较高时，外周血单核细胞中TrxR活性降低[25]；体外研究发现，添加硒显著提高了人和牛的内皮细胞GPx和TrxR的活性，降低了氧化诱导的炎症反应和细胞凋亡[20]；用小干扰RNA(siRNA)使TrxR基因表达沉默的研究表明，TrxR在保护牛内皮细胞免受氧化破坏方面非常重要[25]；围产期奶牛乳腺组织中GPx1、GPx4和TrxR与促炎因子的基因表达具有极显著的正相关[18]。上述结果提示这些硒蛋白的抗氧化作用在调节免疫功能方面起关键作用。
动物先天免疫系统是防御入侵病原微生物感染的第1道防线，此防线在出生时就存在，并在整个个体生命中改变很小，故称为“先天免疫系统”。构成先天免疫系统的细胞主要包括中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、肥大细胞和树突状细胞。目前，关于硒对乳腺先天免疫功能影响的研究主要集中在硒对中性粒细胞功能的影响上，正常乳腺分泌的乳中中性粒细胞的数量通常较低，巨噬细胞和乳腺上皮细胞释放的促炎细胞因子可刺激黏附分子基因的表达，黏附分子的束缚作用使血液中的中性粒细胞快速迁移到乳腺组织从而有效杀伤入侵的病原体。当乳腺受到大肠杆菌刺激时，乳中中性粒细胞数量在3~12 h内迅速提高，可达到1×105个/mL[26]。中性粒细胞通过产生ROS来杀灭入侵的病原体，研究发现，硒缺乏可降低奶牛血液和乳中中性粒细胞对乳房炎病原体的杀伤能力[27]，降低中性粒细胞中自由基的含量[28]；补硒有效提高了中性粒细胞的趋化性迁移和过氧化物的含量[29]；从饲喂较高硒水平饲粮的奶牛血液中获得的中性粒细胞具有更高的产生过氧化物和杀死病原微生物的潜力[30]。
巨噬细胞是健康乳腺组织中主要的白细胞类型，可能在感染早期起主要的免疫防御功能。当奶牛患乳房炎时，巨噬细胞不仅可以吞噬细菌，而且可以释放有利于中性粒细胞迁移和杀菌的细胞因子和花生四烯酸代谢产物[31]。受金黄色葡萄球菌刺激的乳腺巨噬细胞在加硒后提高了中性粒细胞化学趋化因子的含量[32]。从硒缺乏小鼠腹膜获得的巨噬细胞不能产生呼吸爆发反应[33]。脂多糖(LPS)可通过诱导细胞产生ROS和一氧化氮(NO)，进而提高细胞的氧化应激水平和炎症反应。小鼠巨噬细胞体外培养研究表明，加硒降低了由LPS诱导的ROS和NO的产量[34]。
动物适应性免疫系统是防御入侵病原微生物感染的第2道防线，当先天免疫系统不能清除入侵的病原微生物或病原微生物逃脱了中性粒细胞和巨噬细胞的作用时，适应性免疫系统即会起作用。与先天免疫相比，适应性免疫具有高度的特异性和记忆特性，主要由淋巴细胞组成，包括T淋巴细胞和B淋巴细胞。与饲粮硒水平适宜时相比，硒缺乏的奶牛降低了特定淋巴细胞亚群的成熟度[35]，降低了抗原诱导的外周血淋巴细胞的增殖率以及5-脂氧合酶(5-LOX)途径合成的花生四烯酸代谢产物[36]。体外淋巴细胞培养试验表明，随着硒添加水平的增加，淋巴细胞的增殖率提高[37]。与B淋巴细胞相比，T淋巴细胞更易受到硒缺乏的影响，可能与T淋巴细胞膜内不饱和脂肪酸含量高和膜的流动性高有关。IL-2主要由活化的CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞产生，是所有T淋巴细胞亚群的生长因子，并可促进活化B淋巴细胞的增殖。硒缺乏或添加硒会影响小鼠白细胞介素-2受体基因的表达，硒添加导致高亲和力的白细胞介素-2受体基因的提早表达，而硒缺乏则延迟了该基因的表达[38]，这也许解释了硒对T淋巴细胞功能的刺激作用。
研究发现，产犊前给奶牛肌肉注射高剂量的硒提高了初乳中的抗体滴度[39]。与自由采食含20 mg/kg亚硒酸钠的矿物质预混料相比，肉牛和犊牛自由采食含60 mg/kg酵母硒或120 mg/kg亚硒酸钠的矿物质预混料显著提高了血浆和初乳中免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)含量[40]。奶牛饲粮中添加酵母硒显著提高了血清中IgG含量[41]。体外细胞培养试验表明，加硒(100 ng/mL)显著提高了B淋巴细胞的增殖率和IgM含量[42]。然而，Leyan等[43]的研究也发现，加硒对免疫球蛋白含量没有影响。
虽然内皮细胞在宿主炎症反应中起关键作用，但关于血管内皮与奶牛乳房炎等疾病的关系研究较少。内皮细胞可通过改变血管紧张度和血流量来调节白细胞从血液到感染组织的迁移；内皮细胞也可以分泌黏附分子、促炎细胞因子和调节血管收缩和舒张的花生四烯酸代谢产物。硒营养状况可直接影响内皮细胞功能，生长在硒缺乏培养基中的牛乳腺内皮细胞的血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)基因表达量提高，PAF基因表达量的提高可能与氧化应激导致的血管功能紊乱有关[44]。硒营养状况也可调节具有血管调节活性的脂类调节剂的合成，牛内皮细胞硒缺乏时，花生四烯酸的代谢路径发生改变[45]，细胞中前列腺素I2(PGI2)、前列腺素F2a(PGF2a)和前列腺素E2(PGE2)的含量显著降低[46]；然而，凝血烷B2(TXB2)和15-过氧羟基二十四碳四烯酸(15-liydroperoxyeicosatetraenoic acid， 15-HPETE)的合成量提高，其中15-HPETE合成量提高可能是内皮细胞凋亡的主要原因[45]。硒缺乏且患有大肠杆菌型乳房炎的奶牛，其乳中花生四烯酸的代谢也有类似的变化。硒缺乏牛乳腺内皮细胞在TNF-α或H2O2的作用下，血管黏附分子的基因表达迅速上调，中性粒细胞的黏附力提高，从而减缓了中性粒细胞向感染部位的迁移[20]。
机体免疫功能受到许多信号通路的调控，其中核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是研究较多的参与免疫功能调控的2个信号通路。NF-κB是参与调节免疫和炎症反应的许多基因的转录因子，细胞在静息状态下，NF-κB二聚体与丝裂原活化蛋白激酶抑制蛋白激酶(inhibitor of NF-κB kinase，IKK)以非共价键结合形成复合体，该复合体以无活性的形式存在于胞质中，当细胞受到细菌、LPS、ROS、NO以及细胞因子等因素的刺激时，IKK从复合体上解离下来，被激活，从而暴露NF-κB的核结合位点，结果NF-κB被激活并易位至细胞核中，活化了的NF-κB与细胞核中的基因启动子结合，启动基因转录，从而提高细胞因子、趋化因子以及其他参与促炎反应的调节因子的基因表达[47]。MAPKs家族包括p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38)、c-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinases，JNK)和胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)。细胞凋亡信号激酶-1(apoptosis-signaling kinase 1，ASK-1)是MAPKs信号通路的上游激动剂，还原型硫氧还蛋白结合在ASK-1的N端区域，起抑制其活性的作用，当硫氧还蛋白由于TrxR活性降低转变为氧化形式时，ASK-1被激活，活化的ASK-1导致p38和JNK由原型转变为磷酸化形式[48]，从而调节免疫细胞的增殖和凋亡以及免疫和炎症反应。目前绝大多数关于硒与NF-κB和MAPKs信号通路的研究集中在医学领域。小鼠巨噬细胞体外培养研究表明，LPS显著诱导了ROS和NO的产生以及MAPKs信号通路的活化和NF-κB的核转录，而加硒显著降低了LPS诱导的H2O2的生成以及p38的活化[34]和NF-κB的核转录，降低了NO等促炎因子的产生[49]。人肺癌细胞体外培养试验发现，硒降低了由甲醛诱导的细胞氧化应激和NF-κB的核转录活性[50]。类风湿关节炎滑膜细胞加硒显著降低了白细胞介素-1 (IL-1 )诱导的p38的磷酸化水平以及PGE2和NO的产生[51]。研究还发现，用siRNA使TrxR的基因表达沉默后，p38、JNK和ERK的活化显著加强[52]；GPx4基因过表达抑制了NF-κB的活化和核转录[53]，降低了白三烯C4、白三烯B4和前列腺素D2的含量[54]。GPx1通过消耗还原型谷胱甘肽(GSH)实现其抗氧化功能，当GSH缺乏时，GPx1的活性必然受到抑制。Imai等[54]的研究发现，当GPx4基因过表达细胞中GSH缺乏时，NF-κB基因的核转录活性显著提高。可见，GPx1、GPx4以及TrxR对NF-κB和MAPKs信号通路具有重要的调节作用。由此推测，硒可能通过调节乳腺硒蛋白的合成调节乳腺氧化还原状况，从而调控MAPKs和NF-κB信号通路，继而影响乳腺免疫功能。但目前关于该领域的研究尚未见报道，需要进一步研究探讨。
尽管硒营养状况与参与免疫和炎症反应的细胞功能密切相关，但硒影响免疫功能的确切机制还不是很清楚。目前，在奶牛饲粮中规定的硒添加量主要是为了避免硒缺乏，并没有考虑硒在优化免疫功能方面的作用。一些硒的中间代谢产物对免疫是否具有调控功能还不是很清楚。此外，关于硒降低奶牛乳腺氧化应激水平的机理方面的研究较少，奶牛硒营养状况如何调节乳腺硒蛋白基因表达和合成以及乳腺细胞氧化还原信号通路还不是很清楚。因此，今后的研究应从细胞和分子水平上进一步阐明硒对奶牛特别是围产期奶牛乳腺氧化应激和免疫的调节作用。
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