糖皮质激素(glucocorticoid,GC)，又名“肾上腺糖皮质激素”，因其发现之初对血液葡萄糖水平的调节而得名。GC的分泌主要受下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)经由相关神经递质受体调控，并存在自身负反馈调节作用，其水平高低对内环境稳态的维持具有决定意义。GC的分泌具有典型的节律性变化特点，表现为昼夜节律升高和滑落，每日08：00至10：00为分泌的高峰，随后逐渐下降，24：00时分泌最少。研究表明，GC的这种节律性变化效应主要是在外源授时因子的刺激下，肾上腺生物钟相关基因的分子调控实现的；反过来GC亦能减缓由食物因子引起的外周生物钟时相的移动，导致生物钟的节律发生诱导性改变，最终二者表现出明显的反馈式互作调节特性^[1]。可见，肾上腺GC的分泌和生物节律存在着密切联系，在其相互联系的过程中，外源受控因素(食物和光照等)对肾上腺GC的分泌和生物节律性调控扮演着重要角色，为畜禽生产提供理论依据。

GC通过血液到达靶组织细胞,首先与细胞膜上的受体蛋白结合，诱导性提高了邻近的腺苷酸环化酶(AC)活性,在镁离子(Mg²⁺)的作用下,AC使三磷酸腺苷(ATP)变为第二信使环腺苷酸(cAMP)。进入细胞后，GC与细胞质中的糖皮质激素受体(GR)α结合，形成GC-GRα复合物，进而与染色体上的糖皮质激素反应原件(glucocorticoid response element，GRE)结合，启动或抑制其下游的基因表达，合成各种蛋白质。研究证实，GC的生物学作用是通过直接和间接2条途径实现的，其中，直接途径是指GC形成的GC-cGR复合物可直接调控一些细胞因子mRNA转录，如肿瘤坏死因子-α(tumorneerossiafctora，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)；间接途径则是通过GC与其他核转录因子的相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用的过程^{[2, 3, 4]}。

GC在维持机体稳态和调节物质代谢等方面具有广泛的生理作用。研究表明，GC可有效促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解；在促进蛋白质分解和抑制其合成方面，GC可提高蛋白质分解酶的活性，造成多种组织(淋巴、肌肉、皮肤、骨骼、结缔组织等)中蛋白质降解，导致负氮平衡。此外，研究发现，GC的作用受其剂量水平影响较大，表现出明显的量效关系，高水平时主要体现在抗炎、抗休克和抗毒等方面^{[5, 6]}。

在自然界中，为了适应外界环境，生物的生命活动均按照一定的规律运行的，具有明显节律性活动的现象，称为生物钟(生物节律)。生物钟的自主运行周期一般约为24 h，因此称为近日生物钟^[7]。在哺乳动物中，生物钟节律是受下丘脑的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)和外围振荡器共同调控^[8]，其中生物节律的分子基础是由一组特异的、保守的核心元件组成，主钟生物钟基因编码的核心基因包括生物钟循环输出蛋白(circadian locomotor output cycles kaput，Clock)、大脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1(brain and muscle Arnt-like protein-1，Bmal1)、Period(Per)1、Per2、Per3、隐花色素(cryptochrome，Cry)1和Cry2以及反红细胞增多病毒α(reverse erythroblastosis virus α,Rev-erbα)基因及其蛋白质产物等。其中Clock和Bmal1等蛋白因子共同启动生物钟基因，Cry和Per等产生负反馈调控来阻断或减弱^{[1, 9, 10]}生物钟基因的表达等活动。生物钟的主要调控机制是通过正、负2个方面，在此调控过程中GC的调控也与此相偶联如图1所示。Clock和Bmal1通过组成碱性螺旋-环-螺旋蛋白二聚体结合到钟基因启动子的E-box上从而激活Per、Cry 和Rev-erba基因转录,随着Per蛋白水平的增加,Cry蛋白和CKIE/丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸化的复合。由于分化的胚软骨表达蛋白(differentiated embryo-chondrocyte expressed gene,DEC)和Clock-Bmal1异二聚体相互竞争E-box就会抑制Clock-Bmal1异二聚体。肾上腺束状带细胞核内的一些细胞在胞浆中启动主钟后，通过反馈基因的反馈是表达产物在核内进行相关激素的转录产生，而当在日节律性的转录后，反馈基因Per和Cry又将抑制主钟的调控，进而抑制肾上腺相关激素的产生。如果核心生物钟和外周生物钟偶联关系遭到破坏，机体内部的生物钟系统将会重新调节来达到新的平衡。而在此过程中，生物钟将影响下游的基因表达、激素分泌、代谢反应、能量平衡，以及生物体的行为活动也随之发生相应变化^{[11, 12]}。

图1(Figure 1)

Fig. 1

hormone：激素；nucleus：核；cytoplasm：细胞质。 图1 哺乳动物生物钟基因、肾上腺束状带钟基因的核心调控 Fig. 1 The core of the control about mammalian circadian clock genes and adrenal zona fasciculata clock gene[1, 9, 10]

GC的分泌有昼夜节律性，午夜时水平最低，清晨时水平最高。机体在应激状态下，内源性GC的分泌量会激增到平时的10倍左右。GC在分泌或到达各细胞发挥作用时,都依赖于有节奏性的释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，它们都是通过SCN来控制^[13]。在姜黄素对慢性应激大鼠肾上腺、血清ACTH和免疫功能的影响的研究中表明：慢性应激大鼠与正常对照组比较肾上腺皮质增厚，髓质萎缩，外周血白细胞数量明显减少(包括淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞百分比下降)^[14]。这一结果初步表明当机体在受到某种应激时，SCN就会调控HPA对ACTH分泌的控制，从而实现对GC的一系列分泌活动节律性调控。不仅如此，GC还能有效影响外周组织中生物钟基因以及钟控基因的表达^{[15, 16]}。有试验表明，在Per2/Cry1双突变体的小鼠实验中，HPA的调控是有缺陷的^[17]，最终导致小鼠产生一些代谢疾病。由此可见，当机体稳态被打破，SCN就会控制肾上腺GC节律性分泌，使机体重新达到一个新的平衡，最终使得机体的生命活动有序进行。

另外，GC分泌的节律性与生物钟基因的表达调控也密切相关。生物钟基因的表达调控在GC日节律的发生和维持中起到了关键性作用。在内分泌信号中，GC是外围振荡器最重要的定时信号，他们通过肾上腺时钟峰值的出现来实现有节律地分泌代谢激素^[13]，如皮质激素分泌的日节律性就是通过SCN有节律分泌ACTH来实现的^{[15, 18, 19]}。这样，在钟控基因的表达调控下进行有序的GC分泌调控。由此可见，GC的分泌是节律性的，这也依赖于主钟和肾上腺的外围生物钟的共同调控。

光和食物是生物节律重要的授时因子。其中，光是母钟主要的授时因子。在哺乳动物中，视网膜细胞接受光信号，并将之转化成神经信号传递到SCN，从而使生物钟与环境保持同步。Cry是一类在高等真核生物中广泛存在的、对蓝光和近紫外光敏感的黄素类蛋白，也称紫外光-A/蓝光受体(UV-A/blue-light receptor)^[20]，它们参与GC节律性分泌的调控。GC在发挥作用时必须与GR结合，有最新研究发现Cry可与GR相互作用，参与调控机体糖代谢。在通过对小鼠光照刺激后，小鼠血液中的GC水平在光照刺激后最先开始的30 min内几乎没有改变，但是60～120 min内显著上升，在180 min后GC又恢复到原来的基础水平^[21]。此研究表明：在光照刺激下，GC分泌会产生节律性的波动，生命活动也呈现不同层次的变化。生命体在太阳光的刺激下，GC的分泌就会产生昼夜节律性，以此来适应外环境(睡眠与觉醒)的变化。而遗传丢失Cry1和Cry2基因的动物，可导致葡萄糖的不耐受性和皮质醇的高水平^[22]。由此可以看出，在2种情况下,GC水平的上升是受不同机制调控,其中光照引起的GC分泌量增加可能是受生物钟系统调控的。反过来，GC的波动就会引起外围振荡器相位移动，又反馈到主钟。而基因缺失引起的GC分泌的改变，可能是由母钟和肾上腺外周振荡器共同来调控的。此外，在摄食或饥饿状态下，动物体内GC的分泌量也会受到不同程度的影响，GC分泌与哺乳动物的生物钟调控的主位一致，都是由SCN通过HPA和其他路径控制的^[23]。其中，食物也是重要的刺激因子，GC能够抑制由食物诱发的外围昼夜节律振荡器，研究人员通过在白天和晚上分别饲喂小鼠发现：在白天饲喂时，皮质酮的水平非常高，这对于白天进食时降低血糖有非常重要的意义^[23]。有科学家认为，机体在摄食时，外围昼夜振荡器占主导地位。GC也能够抑制由食物诱发的外围昼夜节律振荡器的移相^[24]。

GC节律性分泌时的主要作用是维持机体内能量平衡。许多葡萄糖的体内平衡通路试验中，发现葡萄糖会产生一定的副作用，比如一些代谢疾病^[25]，这些疾病与GC的分泌密切相关。同样，在对畜禽生产中，可以通过动态调节(不同生理阶段或不同的采食阶段)动物摄入能量的多少去适应体内激素的节律性分泌，以此来达到饲料的节约或合理使用。同样，生物钟控制GC分泌的日节律性，同时受主钟和存在于肾上腺的时钟——皮质激素生理节奏门控机制^[26]。肾上腺有自己的主钟和在外围时钟紧密联系在一起，并且外围振荡器通过控制GC的生理节奏，有节奏的产生类固醇。在一些试验中，敲除Bmal1基因的小鼠，肾上腺生物钟能够产生皮质酮；在几个外围生物钟中的敲除试验中，小鼠的行为却受到很大的影响，同时Per1的表达发生改变，但Per2没有受到影响。研究者认为，肾上腺的外围生物钟在哺乳动物生理协调中扮演着重要的角色，外围生物钟是通过有节奏的分泌GC来调控的^{[20, 27, 28, 29, 30, 31]}。由此可以看出，GC的节律性分泌在授时因子、主钟和外围振荡器的共同调控下产生的，它们之间的关系如图2。因此，在生产上，我们可以通过控制光与食物来对畜禽生产进行调控。

图2(Figure 2)

Fig. 2

图2 糖皮质激素、生物钟和SCN之间的关系 Fig. 2 The relationship of corticosteroids,clock and SCN

综合以上的研究可以发现，GC的节律性分泌，一方面受到肾上腺等外围振荡器的调控，另一方面受到光、食物等外界授时因子的影响。GC的分泌主要是受SCN和生物钟的同步控制，反过来GC峰值的出现又抑制生物钟的调控，最终使得GC节律性分泌。此外，GC在调控机体内代谢稳态等方面发挥着的重要生理功能。生物钟和GC的调控主位一致(都是由SCN控制)，它们共同调控着代谢的稳态。GC的分泌受主钟的调控，反过来外围生物钟在接受肾上腺的信号时又影响主钟的调控，这一规律可以用来指导我们对实际生产的应用，比如在动物GC节律性分泌的高峰期饲喂某种促生长剂，来提高动物生产效益；动物营养效应与GC节律性分泌的正、负关系，如某一营养素对动物的血液生化效应的GC节律性分泌是在什么通路下来调控的等。近期的研究表明，不同时间段饲喂不同的粗蛋白质饲粮，可以有效改善猪的生长性能、血液生化指标等^[32]。但是，在对营养物质代谢调控GC分泌节律性的规律以及GC分泌的节律性与动物营养需要的关系还有待进一步研究。