外周和中枢神经系统依靠复杂的神经元网络和激素系统调节动物的采食，实现对能量平衡的调控。已经发现参与维持采食和能量平衡的激素有许多，包括瘦素(leptin)、饥饿激素(ghrelin)、食欲素、胰岛素、刺鼠相关肽、缔脂素和可卡因-苯丙胺调节转录肽等。2006年，nesfatin-1被鉴定为一种新型的参与调节摄食行为的下丘脑和脑干肽。脑室内(intracerebroventricular，icv)注射nesfatin-1可抑制动物采食，长期使用nesfatin-1则引起动物体脂肪和体重损失[1]。nesfatin-1的发现引起了学者们的广泛关注和研究。目前，对nesfatin-1的研究主要集中于其在体内的分布、影响其表达的因素、生物学功能及其作用机制等方面。因此，本文将针对以上4个方面的内容对nesfatin-1在近年来的研究进展作一详细综述。
1 nesfatin-1的结构、分布与表达 1.1 结构nesfatin-1是核连蛋白-2(nucleobindin 2，NUCB2)的3种产物之一，它是由82个氨基酸(AA)组成的神经肽，分子质量为9.8 ku，拥有NUCB2的厌食活性[2]。nesfatin-1中间片段从第24至第53个AA残基被称为M30。M30的AA序列在不同物种上高度保守，在大鼠和小鼠上完全一致，与人类相比有2个AA残基不同(图 1)；M30以剂量依赖的方式抑制动物采食，其半抑制浓度(IC50)与nesfatin-1(0.36 nmol/g体重)相同[3]。
 | 图1 nesfatin-1的分子结构以及人类、大鼠和小鼠nesfatin-1的AA序列对照图 Fig.1 Molecular structure of nesfatin-1 and comparison of amino acids sequence of human, rat and mouse nesfatin-1[3] |
nesfatin-1广泛存在于中枢神经系统，包括下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)、弓形核(arcuate nucleus，Arc)、视上核(supraoptic nucleus，SON)、外侧区(lateral hypothalamic area，LHA)、未定带[1]、背内侧核、腹内侧核[4]、脑干的Edinger-Westphal核、迷走神经运动背核(dorsal motor nucleus of the vagus，DMNV)、中缝核(raphe pallidus，Rpa)、孤束核(nucleus of solitary tract，NTS)[4]和蓝斑(locus coeruleus，LC)、垂体的前叶和中叶[5]、延髓腹外侧髓质(entrolateral medulla，VLM)、小脑浦肯野细胞[6]、脊髓交感和副交感节前神经元以及海马椎体细胞层[7]。nesfatin-1在中枢的免疫阳性以下丘脑的表达强度最高[6]。双标记免疫荧光染色发现中枢nesfatin-1与加压素、催产素(oxytocin，OXT)、促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)共同定位于PVN和SON[4, 5]，与酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)共同定位于Arc和NTS，与5-羟色胺(5-HT)共同定位于Rpa。神经肽-Y(NPY)神经元与nesfatin-1神经元紧密相邻地共同定位于Arc和LHA中[4]。nesfatin-1还与促性腺激素释放激素(GnRH)共同定位于金鱼下丘脑前结节核和后结节外侧核[8]。
NUCB2在外周广泛存在于金鱼的肝脏、脂肪、卵巢、睾丸、肌肉、直肠、前肠和腮中，其中肝脏的表达量远高于其他组织[2]。对小鼠而言，NUCB2/nesfatin-1广泛分布于外周组织，包括脾脏、胸腺、心脏、睾丸、卵巢和子宫。与金鱼不同的是，nesfatin-1在肝脏和肌肉中的表达量最低，提示nesfatin-1在啮齿动物和水生动物上可能存在某些功能的差异。双标记免疫荧光染色显示nesfatin-1和ghrelin共同定位于胃泌酸腺中部的X/A样内分泌细胞[9]，以及金鱼的前肠内分泌细胞[10]。NUCB2和胰岛素共同定位于胰腺β细胞[11]，与促胰泌素包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖的胰岛素营养多肽(glucose dependent insulinotropic polypeptide，GIP)共同定位于小鼠肠上皮细胞[12]。
1.3 不同因素对NUCB2/nesfatin-1表达的调节 1.3.1 营养状态禁食显著降低大鼠下丘脑PVN和SON中活化的nesfatin-1神经元和血浆nesfatin-1水平；禁食后再饲显著增加PVN和SON中活化的nesfatin-1神经元，提示nesfatin-1受到营养状态的负反馈调节[13]。有趣的是，在金鱼上短期和长期禁食降低下丘脑NUCB2表达的同时，显著提高了肝脏NUCB2的表达，提示在食物剥夺后NUCB2/nesfatin-1在水生动物肝脏中可能起到一个特殊的作用实现对能量代谢的调控[2]。nesfatin-1在中枢与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)共同定位于Arc神经元[14]，在外周与mTOR的下游靶标pS6K1共同定位于胃X/A样内分泌细胞[15]。mTOR作为细胞能量感受器[16]，可能通过感受营养状态的改变调节nesfatin-1的表达。
1.3.2 生理病理状态年长者禁食后血浆nesfatin-1水平显著高于年幼者[17]。限制型神经性厌食症患者血浆nesfatin-1水平显著低于正常人[18]。2型糖尿病患者血浆nesfatin-1水平显著低于正常个体和1型糖尿病病患[17]。呕吐毒素能激活猪VLM、迷走神经背核簇、PVN、Arc和SON的nesfatin-1神经元[19]。在高脂饲粮诱导的肥胖小鼠上，脂肪组织nesfatin-1蛋白表达和循环nesfatin-1水平显著提高[15]。
1.3.3 其他摄食相关激素的调节抑制食欲的胆囊收缩素剂量依赖地活化大鼠PVN和NTS中nesfatin-1神经元[13, 20]。胞内钙离子浓度([Ca2+]i)的提高是反映神经元活性的标记[21]。10 mmol/L高糖和10-13 mol/L胰岛素显著提高PVN nesfatin-1神经元的[Ca2+]i，活化nesfatin-1神经元[22]。icv注射50 pmol leptin显著提高PVN NUCB2 mRNA的表达[23]。抑制食欲5-HT的受体激动剂氯苯哌嗪显著提高下丘脑NUCB2 mRNA的表达[24]。icv注射1 ng/g促食欲的ghrelin抑制前脑NUCB2 mRNA的表达[10]。
2 nesfatin-1的生物学功能 2.1 厌食作用及其作用机理 2.1.1 中枢和外周nesfatin-1对采食的抑制作用短期icv注射nesfatin-1剂量依赖地降低大鼠和小鼠的采食量[1, 13, 25]。注射nesfatin-1的抗体Ab24免疫球蛋白G(IgG)显著提高了采食量[1]；长期将nesfatin-1灌注进第3脑室，采食量和体增重显著降低；长期持续icv注射NUCB2的反义吗啉代寡核苷酸抑制下丘脑内源NUCB2，采食量和体增重显著增加。在金鱼腹膜内(intraperitoneal，ip)注射nesfatin-1显著减少了采食量[2]。在小鼠上，皮下(subcutaneous，sc)注射nesfatin-1和M30也抑制了采食；连续6 d ip注射nesfatin-1持续降低了体增重[3]。
2.1.2 中枢和外周nesfatin-1抑制采食的作用机制 2.1.2.1 外周nesfatin-1信号的传递值得注意的是，小鼠上即使ip和sc注射nesfatin-1的剂量达到中枢注射剂量的23倍也不能抑制采食[25]，而在金鱼上抑制采食的ip注射剂量是icv剂量的100倍[2]，提示nesfatin-1的厌食作用主要位于中枢部位[25]。那么外周nesfatin-1发挥抑制采食的作用是如何实现的呢？一方面，血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)在nesfatin-1从大脑到血液和从血液到大脑的流动中作为限制渗透性屏障发挥作用。Pan等[26]和Price等[27]研究发现，nesfatin-1以不饱和的易化扩散方式穿越BBB，到达大脑实质[27]，且主要结合于下丘脑[26]。nesfatin-1从大脑回血的速率因脑脊液的重吸收而受到限制[27]。另一方面，外周nesfatin-1通过N-型钙通道引起传入迷走神经元Ca2+内流，兴奋传入迷走神经，由烟碱胆碱能受体神经元将信号传至NTS[3, 28, 29]，儿茶酚胺能的NTS神经元可能投影到PVN中激活nesfatin-1神经元[20]。
2.1.2.2 影响摄食神经元的兴奋性Price等[30]首次证明PVN中大部分神经元能响应nesfatin-1的刺激发生超极化或去极化。Price等[31]研究发现，Arc中高达82%的NPY神经元响应nesfatin-1的刺激发生超极化。那么，nesfatin-1是如何影响神经元的膜电位的呢？一方面，Price等[31]采用ATP敏感的钾通道(KATP)的拮抗剂格列本脲(glibenclamide)使nesfatin-1引起的NPY神经元的超极化膜电位回复至基础水平，提示nesfatin-1可能活化KATP引起Arc中NPY神经元的超极化，抑制促食欲的NPY神经元。另一方面，G蛋白受体抑制剂百日咳毒素、无Ca2+溶液、蛋白激酶A(PKA)抑制剂KT 5720或L-型和P/Q-型Ca2+门控通道阻断剂维拉帕米(verapamil)和ω-芋螺毒素(ω-conotoxin)MVIIC抑制了nesfatin-1引起的下丘脑神经元[Ca2+]i的增加，提示下丘脑nesfatin-1可能与G蛋白偶联受体相互作用，开放L-型和P/Q-型Ca2+门控通道或激活PKA信号途径引起Ca2+内流，兴奋神经元[4]。
2.1.2.3 leptin独立的其他激素的介导icv注射nesfatin-1显著降低了leptin受体缺乏的肥胖型Zucker大鼠的采食量，并且nesfatin-1的抗体Ab24 IgG并不影响注射leptin降低的采食量；然而，黑皮质素MC3/4受体拮抗剂SHU9119的预处理废除了nesfatin-1的厌食作用，表明nesfatin-1信号可能独立于leptin由黑皮质素信号系统进行介导[1]。 PVN中nesfatin-1可能经L-型Ca2+门控通道引起Ca2+内流活化PVN中OXT能神经元，同时投影到NTS由OXT受体介导发挥厌食作用[32]。CRH1/CRH2拮抗剂astressin-B或CRH2拮抗剂astressin2-B废除了icv注射nesfatin-1的厌食效应[13]。PVN中nesfatin-1也可直接作用于CRH和TRH神经元，释放出CRH和TRH与组胺神经元上相应受体结合促进组胺的分泌抑制采食[33]。
2.1.2.4 胃动力减弱中枢注射nesfatin-1会引起胃动力的减弱[13, 34]。icv注射nesfatin-1 CRH独立地抑制胃排空[13]。分析前脑中nesfatin-1抑制胃排空的可能原因发现，nesfatin-1神经元在PVN、Arc和前脑边缘系统的基底内侧杏仁核(basomedial amygdala，BMA)之间投影，内源nesfatin-1部分经由黑皮质素旁路影响胃扩张敏感性神经元的放电活动降低胃动力[35, 36]。此外，第4脑室或小脑延髓池注射nesfatin-1也CRH独立地抑制采食[13]。进一步研究发现，后脑注射nesfatin-1可能经T-型Ca2+通道引起DMNV神经元Ca2+内流兴奋体内传出迷走神经，抑制胃酸分泌[34]。
综上所述，nesfatin-1发挥其抑制采食的作用主要通过以下6条途径(图 2)：1)外周nesfatin-1经血液循环以易化扩散的方式穿越BBB进入下丘脑；2)外周nesfatin-1厌食信号经迷走传入神经由NTS传至下丘脑；3)下丘脑nesfatin-1直接作用于神经元通过KATP门控通道引起Arc中NPY神经元的超极化，抑制促食欲的NPY神经元；4)开放L-型、P/Q-型Ca2+门控通道引起Ca2+内流激活下丘脑神经元，由OXT、CRH、TRH、组胺和黑皮质素系统介导nesfatin-1的厌食作用；5)nesfatin-1在前脑中经黑皮质素旁路影响胃扩张敏感性神经元的兴奋性减弱胃动力；6)nesfatin-1在后脑经T-型钙门控通道引起Ca2+内流激活DMNW神经元，兴奋体内传出迷走神经抑制胃酸分泌。
 | 图2 推定的中枢和外周nesfatin-1发挥其采食抑制作用的主要路径 Fig.2 Potential pathways by which nesfatin-1 induces a reduction of food intake[37] |
在1型糖尿病小鼠上，静脉内注射nesfatin-1胰岛素依赖地降低血糖水平[38]。nesfatin-1可刺激肠促胰岛素GLP-1和GIP的分泌[12]；亦可直接作用于胰岛β内分泌细胞经L-型钙通道引起Ca2+内流促进胰岛素分泌[39]。在产生胰岛素抵抗的肥胖小鼠上，中枢nesfatin-1通过激活胰岛素受体(INSR)/胰岛素受体底物-1(IRS-1)/AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)以及mTOR/蛋白激酶B(Akt)，抑制肝脏中糖异生限速酶——葡萄糖-6-磷酸酯酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达，降低肝脏葡萄糖生成，促进肌肉吸收葡萄糖的能力，从而提高机体对胰岛素的敏感性[40,41]。
2.3 参与应激反应中枢nesfatin-1的表达能响应应激的发生。急性束缚应激和避水应激均显著增加PVN、SON、PVN、LC、NTS、RPa和VLM中活化的nesfatin-1神经元[7, 42, 43]。中枢nesfatin-1能诱导活化色氨酸羟化酶(TPH，5-HT合成限速酶)、酪氨酸羟化酶(TH，儿茶酚胺合成限速酶)和PVN中的CRH神经元，提高血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮的水平激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)参与应激反应[42, 43]。外周注射nesfatin-1可降低应激的损害。ip注射nesfatin-1能降低caspase-3介导的神经元细胞凋亡，抑制核转录因子kappa B(NF-κB)依赖的炎性反应，缓解蛛网膜下出血诱导的神经损伤和氧化脑损伤[44]。在缺血/再灌注损伤的急性期，外周nesfatin-1注射能降低血浆内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平和氧化应激指数[45]。
2.4 对繁殖的作用nesfatin-1对繁殖的影响主要表现在对发育期的启动上。在啮齿动物上nesfatin-1甚至能对抗不良代谢条件最大限度地恢复促黄体生成素(LH)的分泌[46]。然而，在金鱼上nesfatin-1却显著降低金鱼下丘脑cGnRH-Ⅱ和sGnRH及垂体促黄体激素(LH-β)和促卵泡激素(FSH-β)的表达，以及血清LH的水平，并显著降低体外培养的斑马鱼初级卵泡基础的和成熟诱导激素增加的卵母细胞生发泡破裂率，降低卵细胞的成熟率[8]。由此可知，与啮齿动物不同，nesfatin-1对鱼类的繁殖具有抑制作用，其中的原因有待进一步研究。
3 小结nesfatin-1在体内广泛分布，主要参与能量代谢调节，其生物学功能涉及采食抑制、降血糖、增加胰岛素敏感性、响应应激，对繁殖的作用主要是参与发育期的启动。其作用机理涉及到神经元的兴奋和抑制，然而目前对于nesfatin-1的研究还处在初级阶段，关于它如何作用于胞膜选择性引起离子通道开放兴奋或抑制神经元的机理尚不清楚；并且nesfatin-1的受体尚未被鉴定出来，这大大限制了对其作用机理的研究。nesfatin-1的发现进一步丰富了机体能量调节的神经激素网，弄清nesfatin-1的作用机理可以为临床上用于治疗肥胖症和糖尿病，为动物生产中用于调节摄食、应激及繁殖等生理过程提供理论依据。
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