动物营养学报    2020, Vol. 32 Issue (8): 3461-3468    PDF    
围产期奶牛的脂肪分解供能与脂肪组织重构
黄文明 , 殷丽 , 王立斌 , 左福元     
西南大学动物科学学院, 重庆市肉牛工程技术研究中心, 重庆 402460
摘要: 脂肪分解是围产期奶牛提供能量和缓解能量负平衡的一种重要方式。产后过度的脂肪分解可能伴随着急剧的脂肪组织重构,使奶牛的代谢压力增加,导致脂肪肝和酮病等营养代谢病。本文总结了围产期奶牛脂肪分解供能代谢过程及其主要调控因素,从脂肪细胞组成改变、细胞外基质变化、巨噬细胞浸润和血管新生4个方面阐述了围产期奶牛脂肪快速分解过程中脂肪组织重构的特点,并剖析了这些生物过程影响围产期奶牛健康和生产性能的机制。
关键词: 围产期奶牛    脂肪分解    脂肪组织重构    巨噬细胞浸润    
Lipolysis and Adipose Tissue Remodeling of Dairy Cows during Perinatal Period
HUANG Wenming , YIN Li , WANG Libin , ZUO Fuyuan     
Beef Cattle Engineering and Technology Research Center of Chongqing, College of Animal Science, Southwest University, Chongqing 402460, China
Abstract: Lipolysis is an important way for perinatal dairy cows to provide energy and alleviate the negative energy balance. Elevated rates of lipolysis during the perinatal period may be accompanied by an acute adipose tissue remodeling process, which increases the metabolic stress of dairy cows and therefore increase the risk for fatty liver and ketosis and other nutritional metabolic diseases. This review summarized the metabolic process and energy supply of lipolysis and its main regulatory factors of dairy cows during perinatal period, and expounded the characteristics of adipose tissue remodeling in the process of acute lipolysis in transition dairy cows from four aspects:changes in adipocytes proportion, changes in extracellular matrix composition, macrophage infiltration, and angiogenesis, and then investigated the mechanism of how these biological processes affect health and performance of dairy cows during perinatal period.
Key words: perinatal dairy cows    lipolysis    adipose tissue remodeling    macrophage infiltration    

围产期奶牛要经历妊娠、分娩和泌乳的巨大生理变化。妊娠后期奶牛的营养需求会增加30%~50%,一部分是由于胎儿营养需要的增加,另一部分是由于机体适应代谢的需要。奶牛在干奶前期的能量摄入量为需求量的100%~150%,而分娩前1周的干物质采食量(DMI)受腹腔容积等因素的影响比干奶初期下降约30%,一般从此时就开始处于能量负平衡状态[1-2]。泌乳初期由于产奶量的快速提高,奶牛的能量摄入量只能满足能量需要的72%~75%[2],且其泌乳高峰先于DMI高峰出现,使机体长期处于能量负平衡状态。

脂肪组织不仅是奶牛的能量储备场所,在泌乳初期分解大量的脂肪满足能量需要,也是重要且复杂的内分泌器官和免疫器官。适度的脂肪分解对奶牛顺利渡过围产期和提高泌乳初期的产奶量有重要作用。脂肪分解产生的非酯化脂肪酸(NEFA)不仅是机体组织器官的重要能量来源,还是合成乳脂的重要底物。围产期的脂肪分解导致奶牛脂肪储备减少,脂肪因子分泌模式改变,并有利于机体利用NEFA作为维持和泌乳的能量来源[3],但高强度和持久的脂肪分解导致血浆NEFA浓度升高,并诱发炎症和代谢疾病。动物机体能量过剩或缺乏会引起脂肪组织中细胞组成和功能的改变、血管新生、炎症细胞浸润以及细胞外基质重构,即脂肪组织重构[4-5]。目前关于人和鼠类肥胖的脂肪组织重构研究较多,但关于奶牛的研究较少。本文就围产期奶牛脂肪分解和脂肪组织重构方面进行综述,为围产期奶牛脂肪代谢调控研究和健康养殖提供理论依据和参考。

1 围产期奶牛的脂肪分解供能代谢

脂肪分解和合成是脂肪细胞内同时发生且连续的过程。脂肪组织将NEFA合成甘油三酯(TG)并储存在胞质脂滴中。合成TG的NEFA多数来源于乙酸盐的脂肪酸从头合成,少量源于血液循环中的NEFA,但泌乳早期奶牛血液循环中提供的NEFA可高达50%,因为此阶段奶牛脂肪分解产生的NEFA明显增加。脂肪分解是指TG水解释放NEFA和甘油的过程。当动物机体缺乏能量时,脂肪分解作用增强。

在泌乳后期和干奶期,奶牛脂肪组织以在脂肪细胞内储存TG为主;在泌乳初期,TG又从脂肪细胞释放出来以提供能量。从产前3周到产后4~5周,奶牛机体脂肪的降解速度超过合成速度,这主要是由于分娩和启动泌乳导致的机体激素浓度变化以及高泌乳量和低DMI导致的能量缺乏[6]。在泌乳初期,储存在奶牛脂肪细胞中的TG有30%~50%被分解供能[7-8]。黄文明等[2]的研究表明,饲喂泌乳净能为6.8 MJ/kg饲粮的奶牛在产前3周的活体重增加了33.6 kg,产后5周的活体重降低了57.8 kg;而饲喂泌乳净能为5.4 MJ/kg饲粮的奶牛在产前3周的活体重增加了22.7 kg,产后5周的活体重降低了47.4 kg。Tamminga等[9]的研究也表明,奶牛产后8周内的空腹体重损失达到了41.6 kg,其中包括30.9 kg的脂肪和4.6 kg的蛋白质。这表明奶牛在围产前期的体脂增加越多,在泌乳初期的体脂分解也越多,而且脂肪分解是补充能量缺口的主要途径,蛋白质的降解量较少。随着泌乳期的延长,脂肪分解速度降低,TG又以脂滴的形式储存在脂肪细胞中。

泌乳初期NEFA为奶牛组织器官供能可节约更多的葡萄糖用以合成乳糖。奶牛产后脂肪分解的增加导致大量的NEFA进入肝脏组织被利用。NEFA进入肝脏后的3条代谢途径分别为:彻底氧化供能、部分氧化生成酮体、再酯化形成TG。反刍动物的肝脏氧化NEFA的能力和运输能力有限,TG不能及时转运出肝脏,过量聚集则形成脂肪肝[10]。另外,NEFA经β-氧化后生成大量的乙酰辅酶A可转化成β-羟基丁酸(BHBA)、乙酰乙酸、丙酮等酮体,血酮浓度升高将增加奶牛患酮病的风险[11]。奶牛产后体重损失越大,血浆NEFA和BHBA的浓度越高[12]。高浓度的NEFA和BHBA可损害肝脏内生长激素介导的调控肝脏葡萄糖生成的JANUS激酶2(JAK2)-信号转导和转录激活因子5(STAT5)通路[13]。产后泌乳60 d内奶牛血浆NEFA和BHBA浓度的阈值分别为0.8和1.2 mmol/L,其中产后2周内血浆NEFA浓度超过0.8 mmol/L的经产母牛淘汰风险增加2~4倍[14]。泌乳初期的脂肪分解对高产奶牛来说是不可避免且有益的,但过度且持久的脂肪分解对奶牛健康和生产性能都有严重的影响。

2 围产期奶牛脂肪分解调控

控制干奶牛的体况评分(BCS)在3.25~3.50分(5分制)已是奶牛生产中的共识。脂肪分解的敏感性与奶牛遗传背景和BCS等有关。有研究表明,围产期奶牛皮下和网膜脂肪细胞的体积与BCS呈正相关,而且脂肪细胞的体积越大,脂解的敏感性越高[15]。这说明高BCS奶牛在围产期不仅有更多的脂肪储备可供降解,而且这些脂肪也更容易降解。除此之外,脂解还受一系列激素、脂肪水解酶、代谢产物等的调控。与其他泌乳阶段相比,围产期奶牛的脂解过程更易受到调控分娩和启动泌乳相关激素的影响[16]

2.1 激素对脂肪分解的调控作用

为启动泌乳,围产期奶牛血液中生长激素(GH)、催乳素(PRL)和胰岛素(INS)等的浓度会发生明显的变化。在泌乳初期,高浓度GH和胰高血糖素、低浓度INS促进奶牛脂肪分解;在泌乳末期,高浓度INS、低浓度GH和胰高血糖素又促进脂肪合成[17]。围产期奶牛脂肪细胞对INS敏感性的降低以及对儿茶酚胺反应敏感性的增强促进脂肪分解,GH、PRL和血管生成素样蛋白4浓度急速增加也加剧了脂肪分解[18]

INS和儿茶酚胺在奶牛脂肪分解中的调控作用比较明确。儿茶酚胺与脂肪细胞表面的β-肾上腺素能受体(βAR)结合,激活腺苷酸环化酶,将ATP转化为环磷酸腺苷(cAMP),再诱导活化蛋白激酶A,使围脂滴蛋白1磷酸化启动脂肪分解[19]。泌乳早期βAR刺激引发的脂解反应与产奶量成正比[20]。INS具有促进脂肪细胞的葡萄糖转运和摄取血液循环中的NEFA合成脂肪,并抑制脂肪分解的作用[21]。INS通过激活蛋白激酶B来抑制下游蛋白激酶A,再通过降低围脂滴蛋白1的磷酸化抑制脂肪分解[22]。有研究发现围产期奶牛脂肪组织和肝脏中INS和蛋白激酶B磷酸化的减少促进了脂肪分解[23]

围产期奶牛血液循环中升高的GH通过增加脂肪组织对肾上腺素能刺激的反应降低腺苷的抑制作用来增强脂解作用,且会降低脂肪组织的INS敏感性[24]。血管生成素样蛋白4是在能量负平衡期间分泌的脂肪因子,通过抑制脂蛋白脂肪酶活性抑制脂肪细胞摄取NEFA用于酯化,增强脂肪细胞脂解作用[25]。奶牛分娩后血液PRL浓度显著增加,促进乳汁合成[26]。目前,关于PRL在围产期奶牛体脂分解中的作用还鲜有报道。奶牛脂肪细胞培养试验表明,PRL通过存在于脂肪细胞中的PRL受体激活JAK2/STAT5通路,抑制脂肪细胞核转录因子固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达,促进脂肪细胞的分解[27]

2.2 脂肪酶对脂肪分解的调控作用

在脂肪分解过程中,NEFA从脂滴中释放受到甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感性脂肪酶(HSL)和单酰基甘油脂肪酶(MGL)的连续性调控[28]。ATGL和HSL在脂肪水解中起决定性作用,且在TG分解中有协同作用。ATGL主要作用是将TG分解为二酰基甘油酯(DG),对DG的分解作用非常弱。HSL可分解TG和DG,但主要作用是将DG(活性为TG的10倍)降解为单酰甘油和NEFA,还可水解单酰基甘油酯(MG)、胆固醇酯、视黄脂和短链碳酸酯键[29]。ATGL是动物机体基础脂解的调节因子,HSL是调控需求脂解的限速酶,因此HSL在能量负平衡状态下具有更高的活性[30]。MGL最终将MG降解为甘油和NEFA。这些酶的表达量受脂肪组织特性、机体代谢产物和激素等的综合调控。

有研究表明,奶牛皮下脂肪组织中HSL的mRNA表达量从产前1周到产后2周显著增加,而且在围产前期饲喂高能量饲粮奶牛皮下脂肪组织中HSL的mRNA表达量在产后第3天显著高于饲喂低能量饲粮的奶牛[12]。奶牛皮下和腹膜后脂肪组织中HSL的磷酸化水平在产后明显增加[31]。这表明奶牛产后脂肪分解增加,而且围产前期饲喂能量水平越高饲粮的奶牛(脂肪沉积更多),产后脂肪分解也越多。通过蛋白质组学分析发现,INS抵抗也提高了围产期奶牛脂肪组织中HSL和MGL的蛋白表达量[32]。腹膜后脂肪组织的HSL和AMP激活蛋白激酶的磷酸化水平比皮下脂肪组织都更高[31]。荷斯坦奶牛腹部脂肪组织(包括腹膜后、网膜和肠系膜脂肪组织)的脂肪储存量是皮下脂肪组织的3倍左右,腹部脂肪组织在能量缺乏的情况下不仅比皮下脂肪组织更易分解供能,也有更多的脂肪可供分解[33-34]。在围产期奶牛脂肪分解过程中,HSL以从脂肪组织中动员亚油酸为主,而过多的亚油酸氧化代谢产物将促进脂肪组织的炎症反应[35]。以上研究表明,HSL在围产期奶牛脂肪分解代谢过程中发挥着重要的调控作用,且受到奶牛体脂储备状况、体脂储备部位和INS敏感性等因素的影响。

3 围产期奶牛的脂肪组织重构

脂肪组织是由细胞外基质包裹和连接脂肪细胞、前脂肪细胞、内皮细胞、神经细胞、成纤维细胞、脂肪细胞祖细胞和免疫细胞等构成的具有可塑性的器官。脂肪沉积导致的脂肪组织重构分为健康型脂肪组织重构和病理性脂肪组织重构。健康型脂肪组织重构是指招募更多的前脂肪细胞并分化形成小的脂肪细胞,同时招募适当比例基质细胞来增加脂肪储备量,并伴随血管新生、最小化的细胞外基质(ECM)变化和炎症反应;病理性脂肪组织重构是通过扩充现有脂肪细胞的体积来快速增加脂肪储备量,伴随巨噬细胞高度浸润、血管新生受限和大量的ECM纤维化[5]。目前关于脂肪分解诱导脂肪组织重构的研究较少,其特征是体液和细胞介导的炎症反应增强,细胞种群分布和ECM组成改变[18, 36]。以下将从脂肪细胞组成、ECM变化、巨噬细胞浸润和血管新生4个方面阐述围产期奶牛的脂肪组织重构。

3.1 脂肪细胞组成与动员特性

动物脂肪组织可通过脂肪细胞体积和数量的扩张或收缩来适应代谢变化。前脂肪细胞占脂肪组织中总细胞数的15%~50%,具有分化为新的脂肪细胞来补充凋亡的细胞和抵抗脂肪酸聚集产生的脂毒性的作用[37]。在前脂肪细胞数量不足或者分化能力降低的情况下,能量摄入过量将促进脂肪细胞的肥大[38]。脂肪组织中前脂肪细胞的增殖比脂肪细胞的肥大更有利于动物的能量代谢和健康,但目前还未见泌乳后期和干奶期奶牛脂肪细胞是以增殖还是肥大为主的报道。有研究表明,奶牛产后第42天腹膜后脂肪组织中前脂肪细胞所占比例是产后第1天的2倍[39],这说明泌乳初期奶牛的脂肪降解也伴随着脂肪细胞组成的变化。

动物不同部位脂肪组织的脂肪合成和降解能力有差异。有研究表明,与皮下和肌间脂肪细胞相比,牛的网膜、腹膜后[40]和肠系膜[41]脂肪细胞的体积更大,脂肪合成酶的活性更高。另有研究也表明,奶牛腹膜后脂肪组织的脂肪细胞比其他内脏和皮下脂肪组织的脂肪细胞都要大,而且其脂肪合成和降解的活性也都更高[42]。真胃变位奶牛(脂肪分解量大)的血浆脂肪酸组成和内脏脂肪组织的脂肪酸组成非常相似,特别是饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸[43]。这说明奶牛不同部位脂肪的分解有顺序性或主次性,内脏脂肪组织特别是腹膜后脂肪组织的脂肪沉积和降解能力比皮下脂肪组织更强。HÄussler等[39]发现肠系膜和网膜脂肪组织中的脂肪细胞比腹膜后脂肪组织中的脂肪细胞更易凋亡,其原因可能与其脂肪细胞体积更小、脂肪沉积能力相对较低有关。这表明内脏脂肪的动员状况和组成比皮下脂肪更能反映围产期奶牛的脂肪代谢特点。

3.2 ECM变化

ECM是存在于细胞之间并由胶原蛋白、非胶原糖蛋白、氨基聚糖、蛋白聚糖和弹性蛋白等大分子物质组成的动态网状结构,对维持脂肪组织结构的完整性以及在脂肪沉积和分解过程中都具有重要作用。对奶牛脂肪组织的蛋白质组学分析表明,ECM浓度从产前17 d到产后4 d发生了急剧的变化,其中胶原蛋白3A1、胶原蛋白6A2和微管蛋白的浓度随脂解的增加而明显升高[32]。这说明奶牛产后体脂的大量降解导致了脂肪细胞ECM以胶原蛋白增加为特征的重构。关于诱导出现能量负平衡的泌乳后期奶牛的研究表明,皮下脂肪中的胶原蛋白-3和胶原蛋白-6的基因表达量比网膜脂肪组织中高[44]。这意味着在因能量缺乏导致的脂肪分解供能过程中,奶牛不同部位脂肪组织ECM的胶原蛋白表达量存在差异性,或不同部位脂肪组织对脂肪分解的承受能力不一样。

3.3 巨噬细胞浸润

脂肪组织中的免疫细胞主要包括单核-巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和多形性核细胞。巨噬细胞是牛脂肪组织中最主要的免疫细胞[45]。巨噬细胞分为促炎反应的M1型和抑制炎症的M2型。M1型巨噬细胞具有分泌白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子并诱发局部和全身炎症反应的作用;M2型巨噬细胞具有分泌白细胞介素-10(IL-10)、恢复组织损伤、解决持续炎症以及刺激脂肪生成的作用[46]。依据脂肪组织环境的不同,巨噬细胞可向这2个方向中的1个方向转化。脂肪组织中的巨噬细胞在脂肪分解过程中的功能包括去除可能会产生细胞毒性的脂肪分解产物、其他免疫细胞和前脂肪细胞的趋化作用以及通过分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子促进炎症反应[47-48]

与正常奶牛相比,围产期或病理情况下出现急剧脂肪分解奶牛脂肪组织中巨噬细胞的数量以及TNF-α、趋化因子2(CCL2)和IL-6等促炎因子的表达量都更高[44, 49-50]。与产后BCS损失小于0.25的奶牛相比,损失大于0.50的奶牛在泌乳第4和21天皮下脂肪组织中的巨噬细胞数量分别增加了52%和57%[51]。其他研究也发现产后BCS损失大于0.25的奶牛比损失小于0.25的奶牛皮下脂肪组织中巨噬细胞的数量显著增加[52]。在患真胃移位和酮病奶牛脂肪组织(脂肪急剧降解)中也发现巨噬细胞数量增加,而且向M1型分化,TNF-α和IL-6等促炎因子的表达量升高[36]。但在短期限制饲喂的奶牛皮下和内脏脂肪组织中虽然发现了巨噬细胞数量的增加,但促炎或抗炎因子的基因表达量并没有增加[44]。对分娩前后奶牛皮下脂肪组织的蛋白质组学分析也表明,脂肪组织中的炎症细胞因子的表达量没有显著差异[32]。不同研究结果之间的差异可能与脂肪分解的程度和持续性有关,或与不同脂肪取样部位有关。奶牛网膜脂肪组织[36]和肠系膜脂肪组织[41]的巨噬细胞浸润程度和促炎因子的表达量都比皮下脂肪组织更高。这也说明网膜和肠系膜的脂解敏感性更高、更易出现炎症反应。关于人的研究表明,脂肪组织巨噬细胞过度浸润又会加剧脂肪分解,从而形成连接脂肪分解、巨噬细胞浸润和炎症的恶性循环[53]。这种恶性循环是否是导致部分高产奶牛产后持续和高强度脂解的原因还未见报道。

3.4 血管新生

脂肪组织含有丰富的血管网络,毛细血管与每个脂肪细胞直接接触。脂肪组织高度的血管化能够维持足够的血流,并给脂肪组织提供氧、营养物质、生长因子等用于脂肪生成和脂肪组织扩充[54]。血管新生是指在已有毛细血管和/或微静脉基础上通过血管内皮细胞的增殖和迁移,形成新的毛细血管和血管网的过程。关于鼠和人的研究都发现,脂肪组织的快速扩充和脂肪细胞体积的增加扩大了脂肪组织内毛细血管间的距离,导致脂肪组织血流量和氧供应量降低[55-56]。在缺氧情况下,脂肪组织产生的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)能诱导生成血管内皮生长因子(调节血管新生最重要的调控因子)促进血管新生,但HIF-1α表达的上调又可引起脂肪组织炎症和脂肪细胞死亡。

对非妊娠非泌乳奶牛快速育肥的研究表明,虽然皮下脂肪组织HIF-1α的表达随脂肪细胞体积、奶牛体重和BCS的增加而上调,但血管新生不足,同时还发现脂肪细胞线粒体DNA拷贝数增加[57]。线粒体DNA拷贝数的增加可能是为快速扩充的脂肪组织在没有足够血管新生的情况下提供足够的能量,但增加的线粒体又会导致活性氧增加,进而导致线粒体DNA损伤和功能障碍。这可能是在泌乳后期和干奶期要控制奶牛脂肪过度沉积的一个原因,即血管新生满足不了脂肪快速沉积的能量需求时会导致局部缺氧和脂肪细胞的能量供应方式改变,最终产生氧化应激并可导致脂肪细胞的程序性死亡和凋亡。目前还未见围产期奶牛脂肪快速降解期间脂肪组织血管新生的研究报道。

4 小结

适度的体脂储备是产后奶牛填补能量缺口和提高生产性能的保障。奶牛不同部位脂肪组织的脂解敏感性不同,内脏脂肪特别是腹膜后脂肪比皮下脂肪更易分解。过度的脂肪分解可能会导致以ECM变化、巨噬细胞过度浸润为主要特征的急性脂肪组织重构,从而削弱脂肪组织处理高浓度NEFA的能力,增加奶牛出现代谢疾病的风险。脂肪组织过度的ECM重构和巨噬细胞浸润又会加剧脂肪分解,从而形成脂肪分解、ECM重构和巨噬细胞浸润及炎症、脂肪分解的恶性循环,导致产后奶牛出现持续、强烈的脂肪分解过程。目前,关于奶牛围产期过度脂解引起的脂肪组织动态变化和重构的研究还较少,还有待进一步研究。

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