2. 广西大学动物科学技术学院, 亚热带农业生物资源保护与利用国家重点实验室, 南宁 530004
2. State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-Bioresources, College of Animal Science and Technology, Guangxi University, Nanning 530004, China
精氨酸(arginine, Arg)是20种组成普通蛋白质的氨基酸之一，属于极性带正电荷的氨基酸(碱性氨基酸)，一种多功能的半必需或条件性必需的氨基酸。在健康成年动物中由于Arg能在很多种细胞中通过瓜氨酸内源合成，因而被认为是一种非必需氨基酸。肠道产生的瓜氨酸在肾脏中合成了大量的Arg[1]。然而在很多病理条件下(如败血症、外伤和癌症等)及幼龄动物体内，Arg则通常是一种多功能的半必需或条件性必需的氨基酸。Arg参与了很多动物机体的生理生化反应，是很多合成代谢的前体物质，如蛋白质、核苷酸、尿素、多胺、脯氨酸、谷氨酰胺、胍基丁胺和肌酸。Arg对提高动物机体的生理代谢功能有着重要作用，如改善生殖率、心血管功能、免疫功能等；同时也能促进伤口愈合、增强胰岛素敏感性和维护组织器官的完整。Arg代谢是复杂且高度调控的，其合成代谢和分解代谢对于Arg的生理生化功能有着重要的作用。
1 Arg转运绝大多数哺乳动物细胞中，满足Arg的需求主要是通过胞外特殊的转运载体摄入。Arg的转运载体包括y+系统(高亲和，非Na+依赖的转运载体)和Na+依赖转运载体(如b0，+、B0，+和y+L)，转运载体具有组织特异性。生理或环境应激，如细菌毒性和炎症因子，能动态调控相对应的转运载体的活性。溶质载体家族7(SCL7)的转运载体分为2个子家族——阳离子转运载体(CAT家族)和糖蛋白关联的氨基酸转运载体。Arg转运载体中最重要的是阳离子转运系统——y+系统，也就是CAT家族包括5个确认的载体——CAT1、CAT2A、CAT2B、CAT3和CAT4[2]，主要由溶质载体家族7成员1(SLC7A1)到溶质载体家族7成员4(SLC7A4)基因编码。而异质二聚体转运载体分为7个蛋白，主要由溶质载体家族7成员5(SLC7A5)到主要由溶质载体家族7成员11(SLC7A11)编码，其中只有y+L氨基酸转运蛋白2(y+LAT2)溶质载体家族7成员6 (SLC7A6)、L-型氨基酸转运蛋白1(y+LAT1)溶质载体家族7成员7 (SLC7A7)和b0，+ AT溶质载体家族7成员9(SLC7A9)转运阳离子氨基酸。另外，属于溶质载体家族6(SLC6)的B0，+ AT溶质载体家族6成员14 (SLC6A14)能在钠和氯化物依赖条件下转运Arg[3]。转运载体CAT和y+LAT广泛地分散在很多组织细胞中。CAT是Arg主要的转运载体，转运进细胞中的Arg被用于蛋白合成和参与Arg代谢。CAT1在除了肝脏以外的组织表达；CAT2A主要表达在肝脏中，CAT2B的表达靠细胞因子诱导。而CAT3在胚胎发育中则广泛表达，但在成年动物的中枢神经系统和胸腺中活性被抑制[4]。与CAT相比，y+LAT蛋白是胞外中性氨基酸和胞内阳性离子的转换载体[4]，负责与Arg的输出而不是输入。b0, + AT则在小肠和肾脏的上皮细胞中广泛表达，负责阳性氨基酸和半胱氨酸的吸收或重吸收[5]。SLC6家族的ATB0, +也都转运阳性及中性氨基酸，在多种组织的上皮细胞顶膜中表达[4]。y+系统的表达不仅存在组织特异性，并且在翻译水平上有着动态的调节变化。y+系统在很多细胞类型中存在，但是在肝细胞中缺失。然而y+系统载体能被炎症因子诱导。y+系统载体的表达在很多细胞中是和一氧化氮合酶(iNOS)共诱导表达的，意味着Arg摄取的升高也能促进一氧化氮(NO)的合成。研究发现在大鼠的星形胶质细胞中，被诱导的NO合成依赖于y+系统载体(CAT-2)的共同诱导[6]。
2 胞内Arg感应通路作为真核细胞生长的主要调节因子，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)对细胞内和胞外信号作出反应。mTOR是磷脂酰肌醇-3-羟激酶相关激酶(PIKK)家族中的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它形成2种不同蛋白复合物的催化亚基，即mTOR复合物1(mTORC1)和2(mTORC2)。2种复合体执行着不同的生理功能：mTORC1主要控制细胞生长，而mTORC2参与控制细胞存活和增殖[7]。氨基酸通过Rag GTPases调控mTORC1的活性，Rag GTPases通过与Raptor相互作用，引导mTORC1从胞质转移到溶酶体上。每个氨基酸传感器直接结合1个氨基酸或氨基酸衍生的分子，并通过Rag GTPases将信号传递给mTORC1。MTORC1亚基1的胞质精氨酸传感器(CASTOR1)直接结合胞质内精氨酸，通过与氨基酸信号复合物2(GATOR2)相互作用抑制mTORC1，进而抑制GATOR2的活性，CASTOR1的同源物CASTOR2可以与CASTOR1形成异质二聚体并结合GATOR2，但其与GATOR2的相互作用对Arg不敏感[8]。CASTOR1不是与mTORC1通信的唯一Arg传感器。溶质载体家族38成员9(SLC38A9)是一种重要的Arg门控溶酶体氨基酸转运体，允许mTORC1感知胞质和溶酶体的Arg水平，SLC38A9通过Arg调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)机制直接影响RagA或RagB核苷酸状态[9-11]。此外，SLC38A9直接结合Arg在其第1个跨膜螺旋(TM1)[12]。与Arg结合后，SLC38A9的N端促进GTP结合的RagA或RagB激活[13]。
一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)是细胞中一种保守的感知氨基酸缺乏的丝氨酸/苏氨酸激酶，是GCN2通路中的核心蛋白。激活该通路可降低机体蛋白质的合成，以满足机体对能量或其他需求。氨基酸缺乏时，空载tRNA增加会激活GCN2，引起真核翻译起始因子2α激酶(eIF2α)磷酸化，使蛋白质合成减少[14]。当氨基酸受限时，GCN2通路的关键靶点诱导氨基酸转运载体和氨基酸合成酶基因的表达上调，从而促进氨基酸的吸收和合成。星形细胞中，GCN2激活是通过限制可用Arg来实现的。GCN2通路是由与低GCN2表达有关的细胞内蛋白质水解提供的氨基酸引起的，说明氨基酸信号可独立调控GCN2通路相关基因的表达[15]。
3 Arg合成代谢血浆中Arg的主要来源包括外源饮食和内源蛋白质降解及瓜氨酸合成作用。试验发现，在动物的不同物种，不同营养阶段和发育阶段，Arg的内源合成各有不同。在成年动物和人体中从头合成Arg的比例只占5%~15%，Arg的主要内源来源是依赖蛋白质周转。而在新生儿中，从头合成的Arg比例为30%。新生儿的生长过程中内源Arg合成对调节Arg的平衡有着重要的作用[16]。成年动物中，Arg的内源合成主要发生在肠肾轴。由于在肝脏中存在着较高活性的精氨酸酶，可将Arg水解成尿素和鸟氨酸，因而肝脏的尿素循环中不能合成Arg[17]。
Arg的合成主要前体是瓜氨酸，瓜氨酸可在肠上皮细胞的线粒体中通过谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸转换合成，随后通过小肠释放进入肾脏中合成Arg。当加入鸟氨酸氨甲酰转移酶或鸟氨酸转氨酶的抑制剂或大面积切除小肠时，肠道瓜氨酸合成被抑制，从而导致Arg缺乏[18]。同样的，遗传性缺失鸟氨酸氨甲酰转移酶，鸟氨酸转氨酶或吡咯啉-5-羧酸盐合成酶(P5C)也会造成Arg缺乏。在新生儿中，大部分的瓜氨酸在肠上皮细胞中直接转换成Arg[19]。肝脏对瓜氨酸的吸收微乎其微，且从体循环中提取Arg的相关酶活性也不高。因此在猪机体内几乎所有内脏合成的瓜氨酸和90% Arg都不进入肝脏代谢。
作为肠道合成Arg或瓜氨酸的主要的前体，肠内的谷氨酰胺、谷氨酸和血浆中的谷氨酰胺大部分在小肠中分解。Windmueller等[20]首次发现，动脉和内腔中的谷氨酰胺被大鼠小肠细胞吸收代谢后释放瓜氨酸，且证实了成年大鼠的小肠是循环瓜氨酸的主要来源地，其中肠上皮细胞主要负责将谷氨酸/谷氨酰胺合成为瓜氨酸或Arg。除此之外，脯氨酸也是肠道合成瓜氨酸和Arg的重要前体。由于小肠对动脉中的脯氨酸没有显著的摄取[21]，但总摄入量呈现发育依赖性。因此，在肠细胞中合成瓜氨酸，肠内饮食一定是脯氨酸的主要来源，这与最近发现的瓜氨酸是猪肠内传递脯氨酸的主要产物这一结论[22]一致。
肠道瓜氨酸的合成主要有3种关键调节酶：P5C、脯氨酸氧化酶和N-乙酰谷氨酸合成酶(NAG)[23]。肠上皮细胞是唯一一种全部表达这3种酶的哺乳动物细胞类型，因而肠道在调节瓜氨酸和Arg的平衡中起着举足轻重的作用。在婴儿和成年动物中，瓜氨酸也是肠道功能衰竭的重要生物标记物。NAG是P5C合成酶和氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ变构激活物，在肠上皮细胞中调节瓜氨酸生成承担着重要的角色[24]。P5C合成酶有2种亚型，其中较短亚型主要在小肠中表达，而较长亚型则在大多数细胞中均表达。较短亚型的P5C合成酶活性被鸟氨酸抑制，而较长的酶活性不受其影响[25]。在哺乳动物中，当摄入较高Arg含量的食物时，肠道中谷氨酰胺和谷氨酸合成瓜氨酸途径被抑制。
在动物体内大约60%的Arg合成发生在肾脏。肾脏从血液获取的瓜氨酸通过精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶生成Arg。除了肾脏，几乎所有类型的细胞都能将瓜氨酸转换成Arg，其中包括脂肪细胞、内皮细胞、肠上皮细胞、巨噬细胞、神经元细胞和肌细胞。巨噬细胞和内皮细胞通过N系统将瓜氨酸转运到细胞中[26]。N系统是氨基酸N侧链的基团选择性转运载体系统(如谷氨酰胺和天冬酰胺)。而在鸡、猫和雪貂由于其肠上皮细胞中P5C合成酶的缺乏，而不能分解谷氨酸和谷氨酰胺生成瓜氨酸[23]。此外，在鱼中通过P5C合成酶的内源合成瓜氨酸也是被抑制的。在鸟类、家禽、食肉动物或水生动物中，脯氨酸转换为瓜氨酸途径转换率也不高[27]，由于其自身无法合成Arg，因此Arg在这些物种中是必需氨基酸。
4 Arg分解代谢在哺乳动物中Arg的周转速率非常快，成年、哺乳期及新生猪的Arg半衰期分别为1.06、0.75和0.65 h[28]。细胞中，Arg的转运主要依赖于y+系统(高亲和，非Na+依赖的转运载体)和Na+依赖转运载体(如b0，+、B0，+和y+L)。Arg转运入细胞后，通过很多通路分解成NO、鸟氨酸、尿素、多胺、脯氨酸、谷氨酸、胍基丁胺和肌酸。Arg分解代谢酶包括精氨酸琥珀酸合成酶、2种精氨酸酶同工酶、3种NOS同工酶、精氨酸: 甘氨酸脒基转移酶和精氨酸脱羧酶。这些代谢酶有组织特异性，在特定的炎症条件下，其中的一些代谢酶会被诱导激活。Arg是细胞中2条重要代谢途径的前体物质：被iNOS代谢为NO和瓜氨酸的Arg-NO通路；被精氨酸酶水解为鸟氨酸和尿素的Arg-鸟氨酸通路[29]。
4.1 精氨酸酶哺乳动物的精氨酸酶通路在Arg代谢中是极其重要的。1932年Krebs和Henseleit在肝尿素循环中发现了精氨酸酶。精氨酸酶有2种同工酶——精氨酸酶Ⅰ和精氨酸酶Ⅱ。它们具有相同的生化功能但其在细胞表达、调节机制和亚细胞结构定位均不相同。精氨酸酶Ⅰ是一种细胞质酶，而精氨酸酶Ⅱ是一种线粒体酶。肝细胞中的精氨酸酶Ⅰ有丰富的表达，而在断奶哺乳动物的上皮细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞和红细胞中少量表达[30]。精氨酸酶Ⅱ以相对低的浓度广泛表达在所有有线粒体存在的肝外细胞中(包括神经、肾脏、血管和肌肉细胞中)，在调节NO、脯氨酸和多胺的合成中起着重要作用[31]。精氨酸酶Ⅰ和Ⅱ由2种不同的基因编码，具有不同的生物化学和免疫学的功能。研究表明，在内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞中，精氨酸酶活性是多胺合成和细胞增殖的限制因素[32-33]。从细胞和组织中释放出精氨酸酶存在于细胞外的流质中(如血浆、伤口、肠腔和羊的尿囊中)，将Arg水解成鸟氨酸和尿素。当机体处于炎症和受伤状态下，血浆中就存在高活性的精氨酸酶，从而导致Arg严重缺失。鼠巨噬细胞中的精氨酸酶可以被前列腺素E2、淋巴细胞因子和环磷酸腺苷(cAMP)激活[34]。其分子机制是转录因子信号转导和转录激活因子-6(STAT-6)和增强子结合蛋白/β(CEBP/β)聚集在精氨酸酶Ⅰ的启动子3 kb处，从而激活精氨酸酶Ⅰ[35]。而Th2细胞因子激活精氨酸酶Ⅰ mRNA也是通过这个分子机制。同时，人巨噬细胞的精氨酸酶Ⅰ表达也与cAMP表达增加，及白细胞介素-4(IL-4)或转化生长因子-β(TGF-β)协同诱导有关[36]。STAT-6和CEBP/β与IL-4响应元件结合在精氨酸酶Ⅰ的启动子上激活精氨酸酶Ⅰ[37]。
4.2 NOSNO是在完整的内皮组织中分离出的，一种对血管舒张具有必要性的分泌因子，在血管生理功能中Arg是合成NO的前体。巨噬细胞中NO2-和NO3-是脂多糖(LPS)或干扰素-γ(IFN-γ)刺激的最终产物[38-39]。Arg因此被认为是活化的巨噬细胞中释放的亚硝酸盐/硝酸盐的生物学前体分子[40]。进一步研究表明，NO是Arg氧化到最后产物亚硝酸盐/硝酸盐的中间产物，而NO的持续产生使巨噬细胞对病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫和肿瘤细胞具有细胞抑制作用或细胞毒性活性[41]。Bredt等[42]研究纯化出了将Arg转化成NO的酶，被命名为NOS(也就是神经元NOS，nNOS)。后来又克隆出了另外2种NOS同工酶和iNOS[43-44]。
这2种NOS同工酶在结构、分布、调节和合成能力都各不相同，但是催化相同的反应：合并细胞内的氧，从Arg末端的胍基氮基团中释放出NO同时生成瓜氨酸[41]。所有的NOS酶都有2个有功能的大的同型二聚体蛋白：一是N末端加氧酶和催化区域，与一个铁-原卟啉IX(亚铁血红素)非朊基的基团和辅因子四氢生物蝶呤相结合；二是C-末端还原酶区域，其与黄素单核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸的位点结合。这个催化反应包括2个单加氧步骤：Arg被氧气(O2)和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)羟基化形成Nω-羟基-L-Arg；Nω-羟基-L-Arg氧化生成NO和瓜氨酸。在缺乏Arg和四氢生物喋呤(BH4)的情况下，所有的NOS亚型也能合成超氧化物[29]。由NOS生成的超氧化物能与NO反应生成过氧硝酸盐。神经型一氧化氮合酶(nNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)都是钙依赖的持续表达的酶，而iNOS则是通过可诱导转录调节的，且在细胞内钙离子含量很低的情况下，钙调蛋白能与iNOS结合，因而iNOS合成NO不依赖钙。促炎细胞因子(如IL-1β、IFN-γ、TNF-α)、微生物产品(如LPS)和缺氧等情况能引起巨噬细胞中的iNOS转录，而其他细胞因子[如IL-4、白细胞介素-10(IL-10)、TGF-β]则抑制iNOS转录[45]。细胞因子的叠加或协同作用能诱导或抑制iNOS基因的表达。NO合成也受到Arg浓度或iNOS蛋白表达水平限制。NOS还能被内生的不对称二甲基Arg或合成的Arg类似物抑制，如Nω-一甲基-L-Arg、Nω-硝基-L-Arg或Nω-硝基-L-精氨酸甲基酯。由iNOS合成的NO能刺激靶细胞中可溶性的鸟苷酸环化酶生成可循环的GMP。除此之外，NO也是1个半衰期为3~5 s的原子团，其在氧离子存在下与大量分子[如活性氮如三氧化二氮(N2O3)、过氧亚硝基或硝基离子]发生反应，亚硝酸化蛋白使得蛋白结构改变或功能受损[46]。
4.3 NOS与精氨酸酶相互作用在氧化和氮化应激下，NOS和精氨酸酶有拮抗也有协同反应。Arg或辅助因子四氢生物蝶呤摄取不足将导致超氧化物的产生，而不会产生NO，因此增加了氧化应激及过氧硝酸盐的含量[43]。一般来说，虽然iNOS和精氨酸酶的表达相互排斥，但是细胞内这2种Arg代谢通路有很多交叉抑制的相互作用。精氨酸酶抑制剂是NO合成的中间产物，同时也被认为是所有精氨酸酶亚型的潜在抑制剂[47]。Caco-2细胞和粗细胞裂解液制剂中也证实了NO是鸟氨酸脱羧酶(ODC)的有效抑制剂，通过将ODC亚硝基化来持续较低多胺的合成[48]。精氨酸酶也能抑制NO的合成。iNOS的表达受到Arg有效性的翻译控制。另外，多胺或多胺醛代谢物能抑制NO合成；精胺抑制了iNOS和CAT-2B Arg转运载体的诱导作用，同时ODC调节的多胺生成抑制作用提高了LPS诱导的iNOS的表达和NO合成[49]。精胺也能抑制幽门螺杆菌(H. pylori)诱导的iNOS的蛋白转录，siRNA调节的ODC抑制作用能提高NO调控的杀菌作用[50]。
5 Arg及其代谢物在畜牧生产中应用的研究进展 5.1 Arg提高畜禽生长性能Arg在改善畜禽消化吸收能力、增加增重率(WGR)、提高畜禽生长性能方面具有重要作用。Wu等[24]研究发现，在7~21日龄的哺乳仔猪的饲粮中添加0.2%和0.4% Arg，血浆中Arg的浓度分别增加30%和61%，体重分别提高28%和66%。Yao等[51]发现，饲粮中添加1% Arg增强了早期断奶仔猪肠道的生长发育能力，并提高了十二指肠、空肠和回肠黏膜血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平，从而提高小肠吸收养分的能力。
Arg对动物的生长性能的影响主要是通过刺激其下丘脑、胰腺和肾上腺等调节相关激素[如催乳素和生长激素(GH)、胰岛素(INS)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等]的分泌来实现的。Arg可通过提高断奶仔猪平均日增重、血浆中Arg的浓度、小肠长度以及十二指肠、空肠和回肠的绒毛高度等促进断奶仔猪的生长[52]。Morakot等[53]也发现，妊娠后期添加Arg能显著降低新生仔猪死亡率，增加初生体重，提高母猪初乳中免疫球蛋白G的浓度。另外，1.0% Arg的饲粮对生长肥育猪的脂肪代谢也起着重要的调节作用[54]。
本研究室研究发现，提高Arg浓度能有效缓解雷帕霉素(Rap)对细胞增殖的抑制作用，Rap通过调控PKCα-Erk/cFos-CAT2信号通路促进猪肠上皮细胞对Arg的摄取，且提高Arg浓度可促进肠道细胞对Arg的摄取。Tan等[55]将不同水平的Arg添加到1~3周龄肉仔鸡饲粮中，发现Arg水平显著影响鸡的体重和平均日增重，且添加量与平均日增重呈二次函数关系，说明添加适量的Arg有利于提高肉鸡的生长性能。
Arg在体内通过氧化脱亚胺酶途径代谢形成NO，后经过精氨酸酶途径生成鸟氨酸和多胺[56]。鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶等的作用下可转化成多胺，多胺能调节畜禽体内细胞生长增殖，其可和核酸分子相互结合，来提高核酸的稳定性，促进蛋白质的翻译，合成肌肉蛋白质，从而达到稳定细胞结构及促进细胞增殖的功能，改善和提高畜禽发育和生长性能。Wang等[57]发现，口服Arg和腐胺(5 mg/kg BW)可提高仔猪的最终体重和平均日增重，多胺或其前体可促进早期断奶仔猪的肠道黏膜增长，维持肠道形态以及紧密连接和钾通道蛋白的表达。
由此可见，在畜禽饲粮中添加适宜浓度Arg，可有效提高畜禽的初生重、平均日增重和平均日增重，有效调节激素代谢，促进畜禽生长发育。实际应用Arg添加剂时，应先折算其有效含量和效价。考虑到氨基酸平衡，防止出现拮抗作用，在饲粮中添加Arg时应综合、平衡考虑，避免因盲目添加而影响生产性能和造成浪费。
5.2 Arg提高畜禽繁殖性能NO和多胺是Arg的代谢产物，NO是血管舒张的信号分子，多胺是合成DNA和蛋白质的关键调控物。Arg作为合成NO和多胺的前体物，可促进哺乳动物妊娠早期胎盘的快速生长[58]。NO可调节子宫胎盘血流量，防止出现宫内生长受限[59]。有研究表明，NO通过扩张血管来增加胎盘-胎儿血流量[60]。研究发现，在母猪妊娠第70~110天饲粮中添加1.5% Arg，其总产仔数与仔猪存活率较对照组分别提高8.03%、8.59%[61]。Lende等[62]在母猪妊娠第14~30天、第105天分娩时添加l% Arg，发现母猪分娩率提高15%，窝产仔数和产活仔数均增加8%。Lassala等[63]发现Arg可提高营养不良母羊的单胎儿和多胎母羊胎儿出生体重。
Arg分解代谢产生的NO可以参与调控雄性动物睾丸的微循环，改善精子活力和提高受精能力。Hong等[64]发现，在公猪饲粮中添加1% Arg，精子活力及有效精子量分别提高7.57%、37.81%，异常精子量降低43.90%，提高了公猪精液品质。因此，Arg及其代谢产物可促进雌性动物胎盘血管生成和发育，也能有效提高雄性动物的精子活力，在生产中适量添加Arg可有效提高畜禽繁殖性能。
5.3 Arg改善畜禽的应激反应应激导致畜禽采食量降低、生长发育迟缓、免疫功能低下甚至死亡等情况，给畜禽生产业造成损失。间歇性热应激破坏仔猪肠道形态，饲粮1%的Arg可提高生长肥育猪的肠闭合蛋白(Occludin)和β-防御素的表达水平，缓解机体热应激[65]。Arg在预防早期断奶应激引起的肠道功能障碍和代谢紊乱方面起着重要作用。早期断奶应激会导致去势雄性仔猪体重增加率显著降低(15.6%)，并且补充Arg可将仔猪的生长速度提高5.6%[66]。
Arg可有效促进动物机体胰岛素、胰岛素样生长因子的正常分泌，然后通过进一步上调有关因子的基因结合表达，增强血浆蛋白中的谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性，降低动物体内IL-6和TNF的mRNA表达的水平，从而有助于缓解氧化应激反应[67]。患脓毒症的猪补充Arg可抑制其肺动脉血压升高，改善微循环、肌肉和肝脏蛋白质代谢，缓解应激并恢复肠道运动[68]。
Arg通过mTOR和Toll样受体4(TLR4)信号通路以及细胞内蛋白质周转的机制对LPS诱导的肠道细胞损伤具有修护作用[69]。适量添加Arg可有效改善畜禽胃肠黏膜的结构和免疫功能。机理是Arg浓度的升高通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)途径机制, 加快LPS处理的肠上皮细胞中的脱氧核糖核(DNA)合成、细胞周期进程及线粒体活性的增强[70]。本研究室研究发现，抑制mTOR信号通路能显著抑制细胞呼吸代谢，增加Arg浓度后除极显著提高ATP生成耗氧率以外, 对细胞线粒体呼吸代谢其他指标无显著影响，说明Arg通过mTOR信号通路来调控猪肠道上皮细胞能量代谢。
Arg是家禽的必需氨基酸，因家禽自身无法合成Arg，则必须从饲粮中摄取。Ruan等[71]研究发现，在黄羽雏鸡饲粮中分别添加不同含量的Arg，结果表明，12.1 g/kg Arg对增强黄羽雏鸡肠道谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性和总抗氧化能力(T-AOC)的效果明显，可上调谷胱甘肽过氧化物酶1(GPx1)、血红素加氧酶1(HMOX1)、核因子红系相关因子2(NRF2)的基因表达，增加淋巴细胞的数量，提高肠道的抗氧化能力，显著提高雏鸡的平均日增重。Tan等[55]在患球虫病的肉鸡饲粮中添加Arg，结果发现，Arg通过抑制TLR4通路减轻肠道炎症，并通过激活mTORC1通路促进修复患病肉鸡的肠道损伤。Corl等[72]发现，在猪病毒性肠炎期间，Arg可通过P70核糖体蛋白S6激酶(P70S6k)刺激增加肠黏膜蛋白质合成，同时通过mTOR/p70S6k非依赖性机制靶点改善肠上皮的通透性。
Laika等[73]的研究表明，饲粮中添加不同生长期标准建议量的105%和110%的Arg可以防止感染球虫的肉鸡在育肥期(28~42日龄)的平均日增重降低；球虫攻击增加了饲料转化率(FCR)，补充110% Arg提高了生长和育肥期的FCR，添加过量的Arg可缓解球虫感染应激，提高肉鸡生长性能。Salama等[74]发现，增加Arg改变了体外热应激牛乳腺上皮细胞中mTOR、mRNA和micro RNA丰度的机制靶标, 可以减轻热应激对细胞功能的负面影响，提高奶牛乳蛋白含量和产量。Zhang等[75]发现，添加100 μmol/L Arg可增加LPS诱导的绵羊上皮细胞(IOECs)的活力；Arg显著降低了LPS攻击的IOECs内脱氢酶(LDH)的释放和丙二醛(MDA)的产生；用Arg处理IOEC可显著减少LPS诱导的细胞凋亡。结果表明，Arg能促进Nrf2蛋白表达，上调Ⅱ期代谢酶[醌氧化还原酶1(NQO1)和血红素氧合酶-1(HO-1)]以及抗氧化酶[GPx1、CAT和超氧化物歧化酶2(SOD2)]的表达，以减轻氧化应激。另外，Arg的代谢产物NO及NOS在调节神经及内分泌系统应激反应中也发挥着重要作用[76]。
以上研究结果表明，Arg可直接激活mTOR通路，或通过调节肠道菌群组成间接激活mTOR通路，加快肠道蛋白质合成，促进肠道损伤结构修复，增强肠道屏障功能，缓解肠道炎症反应。Arg可激活核因子NF-E2相关因子/抗氧化反应元件(Nrf2/ARE)通路，上调机体GPX、SOD及CAT等抗氧化基因表达，提高机体内抗氧化蛋白含量，降低炎症因子表达及释放，缓解氧化应激，促进畜禽生长发育。
5.4 Arg调控肠道免疫反应肠道作为畜禽体内的消化、吸取营养物质的主要场所，也属于体内主要的免疫器官, 能有效地降低或防止病原体及其他代谢物逸出肠道对机体造成的损害。补充Arg可改善肠道损伤和肠道免疫力，增强免疫状态，从而降低动物和人类的发病率和死亡率[77]。
Bronte等[78]发现，在体外培养细胞时添加Arg的浓度超出100 mol/L时，其在一定程度上能刺激T细胞的增殖，将Arg加入培养液，能增加细胞毒性T细胞(CD8+)和记忆性T细胞亚群的数量，辅助性T细胞(CD4+)的数量不变。仔猪断奶使其肠道易遭受细菌或毒素的侵袭，大肠杆菌LPS导致肠绒毛萎缩，降低绒毛高度/隐窝深度比(VCR)；饲粮中添加0.5%和1.0%的Arg可减轻LPS对空肠形态的破坏；饲粮中添加0.5% Arg提高了肠道IgA分泌细胞、CD8+和CD4+ T细胞数量，降低了由LPS造成的淋巴细胞凋亡[79]。另外，饲粮中添加0.5% Arg也可增加猪淋巴细胞的数量，提升血清中白细胞介素-2(IL-2)和干扰素(IFN)的表达水平[80]。因此，在畜禽生产中，Arg添加量要遵循适度原则。适量添加Arg可改善畜禽机体的免疫功能，添加量不足则不能刺激免疫细胞增殖；添加过量则会对畜禽机体产生负面影响。
6 小结与展望随着营养学研究的深入及饲料工业的快速发展，对功能性氨基酸的利用越发广泛，作为动物机体重要的功能性氨基酸，Arg具有提高畜禽的生长性能、抗氧化和免疫能力等作用，可保护和改善其健康状态。Arg参与畜禽体内的氮素循环、增强胃肠道的发育，同时具有抵御肿瘤和免疫调控的作用[77]。科学添加Arg可预防畜禽疾病并降低生产成本、提高效益，促进养殖业健康可持续发展。但Arg如何参与其他通路调节肠道炎症反应，如何促进并稳定NOS各种亚型，抑制超氧化物产生，以及Arg在不同肠段中的昼夜节律是否有不同，尚不十分清楚。同时由于各试验研究过程中Arg的添加量、动物的健康情况、动物品种以及试验模型等的差异，研究结果也不尽相同。对于Arg适用的范围、添加的剂量和其作用机制仍然存在问题，尚需进一步深入研究，以期让Arg在畜禽生产中发挥出最优的营养生理作用，促进畜禽生产健康绿色发展。
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