2. 首都经济贸易大学城市经济与公共管理学院, 北京 100070
2. School of Urban Economics and Public Administration, Capital University of Economics and Business, Beijing 100070, China
霉菌在自然界中分布广泛且种类繁多，是具有发达菌丝体的小型真菌的统称，目前在食品工业及饲料酶制剂的生产过程中已经得到了良好的应用[1]。但是在谷物的生长、收获及仓储等环节中，霉菌生长繁殖过程中会产生有毒有害的次级代谢产物——霉菌毒素，易对谷物及饲料原料造成污染，如果不经过处理，带毒饲料被动物采食后会抑制免疫机能且降低生产性能[2]。若霉菌毒素在畜产品中大量蓄积，还会对人类健康产生威胁，提高癌症、白血病等各类疾病的发病几率[3]。尤其是在以玉米、谷物、花生为主要食物来源的非洲、亚洲部分贫困地区，由于农业种植水平低下且缺乏相关检测技术，造成霉菌毒素中毒情况多有发生。
目前，有超过300种霉菌毒素被分离和鉴定出来[4]，目前的研究主要集中在黄曲霉毒素(aflatoxin，AF)和单端孢霉烯族毒素如T-2毒素(T-2 toxin)、呕吐毒素(deoxynivalenol，DON)、玉米赤霉烯酮(zearalenone，ZEA)、赭曲霉毒素(ochratoxin，OTA)、烟曲霉毒素(fumitremorgin，FUM)等对人和动物机体的损伤和危害较大的霉菌毒素上。为控制和解决霉菌毒素对饲料的污染问题，应选择正确的方法及时对已受污染的饲料原料进行脱毒。近半个世纪以来，霉菌毒素的脱毒方法也得到了大跨步的发展，从最早的物理化学法[5]发展至有机与无机吸附剂法、微生物发酵处理法和毒素降解法等[6]。了解和研究不同种类毒素的致病机理，对从根本上解决霉菌毒素污染对畜牧业和人类健康的影响具有重要的意义，也可为进一步开展霉菌毒素脱毒剂的研究提供重要基础。
1 单端孢霉烯族毒素分类及产生因素对单端孢霉烯族毒素的研究在不断发展，目前该类毒素已经分离并鉴定出200种以上[7]。该类毒素化学性质相似，主要由镰刀菌(fusarium)、单端孢霉(trichothecium)、木霉(trichoderma)、轮枝孢霉(verticillium)等种类的真菌产生，属真菌毒素[8]。按照其化学结构中C3和C15上羟基、乙酸基数量及是否构成大环被分为4类，其中A、B型种类较多且常见：A型单端孢霉烯族毒素主要包括T-2毒素，HT-2毒素(HT-2 toxin)等；B型单端孢霉烯族毒素主要包括呕吐毒素、雪腐镰刀菌烯醇(NIV)等[9]。由于分子结构不同，不同种类单端孢霉烯族毒素的毒性程度和表现形式均有区别，且不同种类霉菌毒素之间具有协同效应，会加重毒素对于机体的损伤。霉菌毒素的产生具有“多菌产一毒，一菌产多毒”的特点，即多种不同的霉菌可以代谢出同一种霉菌毒素，某一种霉菌也具有产出多种霉菌毒素的能力[10]。为满足霉菌的正常生长繁殖，温度和湿度是2个非常重要的因素，根据不同的环境条件，易于生长的霉菌种类也不同。大多数种类的霉菌适宜在温度25 ℃左右、相对空气湿度80%且空气流通的天然谷物基质上生长，随着空气中相对湿度的增加，适宜生长的霉菌由干生性霉菌(灰绿曲霉、白曲霉)向湿生性霉菌(毛霉)发生改变[11]。
大麦、小麦、玉米等常见的谷物原料均会受到单端孢霉烯族毒素的污染，导致产品质量与安全性下降，同时单端孢霉烯族毒素在谷物生长过程中即会对其造成污染，但由于这一过程难以通过观察识别，故对于污染情况及毒素水平的判断也带来了一定的困难[12]。除作物收割前易受到单端孢霉烯族毒素污染外，不同作物品种、播种时期、天气环境、收割后不同的加工方式及仓储环境也会对单端孢霉烯族毒素的产生造成一定的影响[13]。此外，研究发现大麦植株相较于小麦植株对单端孢霉烯族毒素尤其是呕吐毒素的耐受性稍强，所以在小麦种植过程中更应该预防单端孢霉烯族毒素初期感染[12]。
2 不同种类单端孢霉烯族毒素的致病机理 2.1 T-2毒素和HT-2毒素T-2毒素属于单端孢霉烯族化合物，是单端孢霉烯族毒素中毒性最强的一种霉菌毒素，化学名为4，15-二乙酰氧基-8-(异戊酰氧基)-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-3-醇，表现毒性的活性部位为氧环和双键，打开氧环结构或还原双键均可显著降低其毒性[14]。产毒菌种类丰富且主要集中于镰刀菌属，如三线镰刀菌、拟镰刀菌、枝孢镰刀菌等[15]。这类霉菌的产毒能力强弱随环境湿度提高而不断增加。T-2毒素对田间种植谷物与收获后的饲料原料均有很强的污染性，动物采食含有T-2毒素的饲料后会出现呕吐、腹泻、内脏广泛性出血等症状[16]。T-2毒素对机体内消化系统、中枢神经系统、心脑血管系统等重要器官均具有很强的毒害作用。不同动物对于T-2毒素的敏感性排序为水产动物>猪>家禽>反刍动物[17]，反刍动物对T-2毒素的敏感性较低是由于瘤胃内微生物的降解作用降低了毒素对机体的危害[18]。
T-2毒素具有强烈的细胞毒性，进入机体后被消化系统快速吸收，3~4 h后进入肝脏等器官以及肌肉组织中。家禽T-2毒素中毒后临床表现为喙坏死和口腔内出血性病灶，并发生胃黏膜糜烂及肝组织膜下出血等症状[19]。妊娠大鼠口服T-2毒素(2 mg/kg)后，经检测发现大鼠肝脏及胎盘细胞凋亡数量增加[20]。通过基因分析发现T-2毒素诱导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路，激活c-Jun氨基端激酶(JNK)、p38蛋白激酶通路，进而上调氧化应激和凋亡相关基因的表达，并使有关药物代谢与脂质代谢酶基因的表达下降[20]。解毒酶活性降低会影响肝脏对于T-2毒素等有毒物质的代谢能力，导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)大量累积和脂质过氧化情况的出现，使得线粒体跨膜电位降低，细胞膜通透性改变并造成膜结构与功能损伤，最终影响肝脏功能并出现病变和组织坏死[21-22]。由于T-2毒素中毒造成机体内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性降低，且脑内ROS大量生成和累积，抗氧化通路核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2, Nrf2)通路下游醌氧化还原酶1[NAD(P)H:quinoneoxidoreductase，NQO1]、谷氨酸-半胱氨酸连接酶(glutamate-cysteine ligase catalytic，Gclc)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)基因表达下调，说明T-2毒素可以通过穿越血脑屏障引起大脑氧化损伤[23]。此外，T-2毒素还能诱发小鼠胸腺淋巴细胞、骨髓造血干细胞、肠上皮细胞等高增殖活性的细胞发生凋亡，且胚胎毒性会继发于母体毒性之后，导致胚胎死亡和流产[24]。
Guo等[25]通过饲喂雌性Wistar小鼠2 mg/kg BW的T-2毒素以探究T-2毒素对于中枢神经系统的影响，T-2毒素饲喂3 d后对脑内组织进行透射电镜观察即可发现明显病变，饲喂7 d时可观察到脑垂体病变；此外，在小鼠脑组织中检测到了低浓度的T-2毒素，再次证明了毒素可以通过血脑屏障对动物产生危害。除前文提到的MAPKs、Nrf2/HO-1通路外，T-2毒素也通过影响抑癌基因p53、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)/环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)等细胞通路引发细胞线粒体功能障碍，包括降低线粒体未折叠蛋白反应并抑制线粒体正常的能量代谢，从而导致神经细胞受到毒性诱导发生凋亡[26]。
HT-2毒素分子式为C22H32O8，化学名为15-乙酰基-3α，4β-二羟基-8α-(3-甲基丁酰氧基)-12，13-环氧单端孢霉-9-烯，其化学结构与T-2毒素十分相似，这2种毒素仅在C4位置的官能团结构存在差别，故理化性质与毒性也表现出明显的相似性[27]。与T-2毒素相同，HT-2毒素多由镰刀菌产生[28]。有研究表明, 人和动物肝微粒体对于T-2毒素具有亲和力和代谢能力，肝微粒体中的酯酶可将T-2毒素代谢为HT-2毒素，但代谢速率不同，肝清除能力表现为小鼠>猴>大鼠>犬>人[29-30]。
2.2 呕吐毒素呕吐毒素也是一种常见的单端孢霉烯族毒素，又称为正脱氧雪腐镰刀菌烯醇[31]，化学名为3α，7α，15-三羟基草镰孢菌-9-烯-8-酮，主要由禾谷镰刀菌、串珠镰刀菌、雪腐镰刀菌等镰刀菌种产生，木霉菌等其他菌种也具有产生此毒素的能力[32]。动物采食被呕吐毒素污染的饲料后易产生拒食、采食量降低并发生呕吐现象，呕吐毒素因此得名[33]。
肠道是动物机体最大的消化器官，同时是最大的微生态环境与免疫器官，保证肠道健康与结构完整对于动物正常生长发育有着非常重要的意义。猪对于呕吐毒素的敏感性很强，体内试验发现呕吐毒素进入机体后极易被吸收，15~30 min后血浆内蓄积达到峰值[34]，猪采食含低剂量(0.3 mg/kg)呕吐毒素的饲料即会由于改变肠道细胞形态和屏障功能影响肠上皮完整性，引起肠道绒毛萎缩断裂，造成胃肠炎症和食道穿孔；采食含高剂量(1.0 mg/kg)呕吐毒素的饲料导致白细胞凋亡，伴随有免疫抑制以及胃肠道黏膜淋巴细胞和上皮细胞的严重损伤，甚至会发生内出血或休克死亡[35]。Awad等[36]使用含5 mg/kg呕吐毒素的全价配合饲料饲喂1日龄肉鸡，35 d后对Na+依赖性葡萄糖转运体-1(SGLT-1)和葡萄糖转运蛋白2(GLUT-2)mRNA表达量进行检测后发现，呕吐毒素可以显著抑制SGLT-1、GLUT-2的表达并抑制肠道Na+协同转运系统，说明呕吐毒素中毒造成鸡肠道对葡萄糖的吸收能力下降。这个结果易造成未被消化吸收的营养物质在后肠道集中发酵，改变后肠段微生物组成，破坏肠道正常的生理功能，引发疾病[37]。同时，使用5 000 ng/mL呕吐毒素处理Caco-2细胞后发现细胞总蛋白含量降低，Western Blot试验结果表明，紧密连接蛋白闭合蛋白-4(claudin-4)表达量减少，影响肠道的屏障功能[38]。
呕吐毒素具有强烈的细胞毒性，其毒性主要由C12，13-环氧基基团表现出来。它可作用于骨髓造血细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等产生细胞免疫毒性，造成细胞程序性死亡。呕吐毒素可以破坏核糖体的结构以损伤其功能，并抑制位于核糖体60S亚基上的肽基转移酶活性中心以影响细胞中蛋白质的合成过程[39]。与T-2毒素类似，呕吐毒素也可激活MAPKs通路并上调与氧化应激及细胞凋亡相关基因的表达，影响免疫细胞的正常增殖和生长，造成免疫器官发育不良或病变[40]。与A类单端孢霉烯族毒素相同的是，以呕吐毒素为代表的B类单端孢霉烯族毒素也具有很强的遗传毒性。妊娠母猪采食被呕吐毒素污染的饲料会导致胚胎在生长发育的过程中被暴露在呕吐毒素及呕吐毒素代谢产物中，极易产生畸形、流产或死胎[41]。
3 霉菌毒素的防治措施谷物在生长过程中被昆虫啃食或在收割时受到机械性伤害，尤其是玉米胚芽和大豆豆荚的破坏均会加大谷物受到霉菌毒素污染的可能。在动物生产中，饲料原料及各类配合饲料经霉菌毒素污染后，会造成营养价值下降，即动物所需的多种必需氨基酸含量下降，且维生素C含量降低40%~50%，维生素A含量降低10%~30%，蛋白质发生变性，导致利用率显著下降。防控霉菌毒素污染应注意饲料各个环节的防霉和脱毒过程，主要可分为预防污染的发生、筛查去除已经受污染的部分饲料以及降低饲料中霉菌毒素含量等方面[42]。防霉的关键是控制饲料水分含量和环境湿度及缩短仓储时间，也可在饲料中添加如丙酸盐、苯甲酸等防霉剂。但是防霉剂的作用为防止霉菌的生长及霉菌毒素的产生，对于已经存在的霉菌毒素不具有解毒效应，故饲料霉菌毒素的脱毒对于提高饲料质量、保证动物机体健康更加重要。
3.1 预防田间霉菌毒素的产生为了控制霉菌毒素对饲料原料的污染，首先应防止霉菌毒素在田间的产生和累积，同时饲料原料在收割后应保持良好的运输及储存条件[43]；其次是可选植具有毒素抗性的作物品种，加强管理环节的重视程度，注意收割时的天气情况，尤其是对于湿度的控制。此外，作物秸秆是霉菌生长繁殖的良好基质，及时通过深耕的方式对秸秆进行处理可以减少残留于土地中的霉菌数量，为来年的再次耕种提供相对安全的土壤环境条件。
3.2 物理脱毒通过水洗、高温灭菌、脱壳加工、机械挑除、添加吸附剂等物理方式均可对霉菌毒素产生一定的清除效果。蒙脱石(硅铝酸盐)是一种常见的霉菌毒素吸附剂，由于其化学组成的不同，可分为钙质蒙脱石和钠质蒙脱石2种。蒙脱石具有四面体-八面体-四面体(T-O-T)层间多孔结构与表面所产生的离子极性，加之范德华力，对同样具有离子极性的霉菌毒素有良好的吸附效应，但除黄曲霉毒素B1(AFB1)和玉米赤霉烯酮外，其他种类霉菌毒素基本不具有离子极性，故蒙脱石的吸附效果具有局限性[44]。并且，硅铝酸盐类吸附剂在使用中除吸附局限性外还具有一些劣势，包括添加量过大且易吸附饲料中的维生素等营养成分，也会由于粗糙的生产加工方式导致重金属等其他有害物质污染，降低饲料营养价值[45]。酵母细胞壁也是一种常见的霉菌毒素吸附剂，主要由β-葡聚糖和甘露聚糖与各类霉菌毒素结合发挥作用，细胞壁上的蛋白质、脂类及多糖也可通过氢键、离子键和疏水作用力发挥辅助吸附作用[46]。相较于无机吸附剂，有机吸附剂在吸附霉菌毒素的同时不会影响饲料的营养成分，但有体外研究表明，利用酿酒酵母细胞壁提取的葡甘露聚糖对玉米赤霉烯酮的吸附效率超过70%，但对呕吐毒素的吸附效率不足20%，说明有机吸附剂对不同霉菌毒素的吸附能力也会根据毒素种类不同而发生很大的变化[47]。
3.3 化学脱毒对霉菌毒素的化学处理主要集中于强酸、强碱处理法，或使用某些氧化剂如氨水、碳酸钠溶液等。研究发现霉菌毒素对于弱酸具有抵抗性，但强酸可以将黄曲霉毒素B1和黄曲霉毒素G1(AFG1)结构改变为半缩醛形式的黄曲霉毒素B2a(AFB2a)和黄曲霉毒素G2a(AFG2a)，毒素基团被破坏使毒性丧失或大幅降低[42]。霉菌毒素在碱性环境中稳定性差，改变内酯环结构是使其毒性下降的主要方式。氨化反应是指向有机物分子中引入氨基的过程，黄曲霉毒素B1的氨化反应造成内酯环结构破坏并产生主要的分解产物黄曲霉毒素D1(AFD1)、黄曲霉毒素D2(AFD2)，氨化反应对于黄曲霉毒素B1的清除作用具有良好的安全性和有效性，但还未有国家对这一方法进行批准[48]。臭氧可破坏黄曲霉毒素B1呋喃环C8、C9双键并形成臭氧化物，进一步反应后转化为酮、醛、有机酸等衍生物，但黄曲霉毒素B2(AFB2)与黄曲霉毒素G2(AFG2)对臭氧具有耐受性，该类毒素的清除效果不佳[49]。
3.4 生物脱毒生物脱毒主要集中于2种不同的形式：第1种为微生物通过破坏霉菌毒素结构，降解毒性基团以达到脱毒的目的；第2种为菌体的生物吸附并结合其他微生物及代谢产物对霉菌毒素进行脱毒处理[50-51]。生物脱毒方法可以非特异性吸附、降解不同种类的霉菌毒素，脱毒效果较好，毒素结构的破坏也防止了由于不同动物消化器官及系统差异而导致的霉菌毒素在肠道内二次释放的问题，同时也避免了肠道内霉菌毒素随动物排泄物进入自然环境的可能，起到了环境保护的作用。Karlovsky[52]研究发现，从动物消化道内分离提取到可在厌氧条件下使呕吐毒素去环氧化的微生物菌株，以位于C3上的环氧基或者羟基为靶点对呕吐毒素进行脱毒；Yu等[53]从鸡肠道质中分离出了10株菌，它们可将呕吐毒素转化为毒性很低的脱环氧呕吐毒素(DOM-1)。Alberts等[54]使用红串红球菌对黄曲霉毒素B1进行处理后发现，红串红球菌液体培养基中细胞外萃取物(降解酶)可以有效降解黄曲霉毒素B1，使其结构发生突变。生物脱毒技术是一种安全高效解决谷物、饲料霉菌毒素污染问题的方法，其中芽孢杆菌对多种霉菌毒素解毒效果较好，其本身可在动物肠道内定植进而促进肠道健康，以其为基础研究新型饲料添加剂及酶制剂均有广泛前景[55]。伴随基因工程技术的发展，研究者针对不同霉菌毒素的主要功能集团，发现和培育了一系列专用的酶种类。以单端孢霉烯族毒素为例，氯酶通过破坏环氯基团、环氧基酶通过破坏C12、C13位点上的环氧化物，均可起到降低毒性的作用[56]。
目前，很多学术研究已经完成技术成果的转化，开发出适合我国畜牧业发展环境的饲料霉菌毒素生物脱毒产品，以达到提高养殖效益和避免饲料浪费等目的，并对生态环境具有重要的保护意义[57]。
4 小结霉菌毒素造成谷物、饲料污染且日趋严重，这已经是无可争议的事实。尤其是最近几年随着饲料原料价格的不断攀升，粮食副产物[干酒糟及其可溶物(DDGS)、麸皮等]被大量使用，造成以T-2毒素、HT-2毒素、呕吐毒素等具有高毒性、高诱变性、高致癌性的单端孢霉烯族毒素的污染范围、程度不断扩大，使饲料中霉菌毒素含量成倍增长。近半个世纪以来，世界范围内对霉菌毒素处理方法的研究得到了长足的发展，除常规的物理脱毒、化学脱毒外，生物脱毒也得到了广泛的研究，并得到了行业和社会的认可。今后，应进一步培育和筛选应用于处理不同种类毒素的菌种，并进一步研究和了解相关的脱毒机制，为霉菌毒素脱毒产品的研发提供理论和实践依据。
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